In modernen Fahrzeugen befindet sich eine Vielzahl von Steuergeräten, die verschiedenste Funktionen, wie z.B. das Antiblockiersystem (ABS) realisieren. Die Funktionalitäten von Steuergeräten werden heute mit unterschiedlichen Methoden beschrieben. Eine dieser Methoden sind Message Sequence Charts (MSCs). Aufgrund der Freiheitsgrade von MSCs gibt es verschiedene Möglichkeiten gleiche Funktionalität unterschiedlich zu beschreiben. In dieser Arbeit wird eine Methode definiert, wie verschiedene MSCs hinsichtlich Funktionskompatibilität auf Basis von endlichen Automaten untersucht werden können. Diese Diplomarbeit ist in zwei Schwerpunkte gegliedert. Zum einen soll ein Konzept für die Transformation des MSCs in der entsprechenden Automaten-Darstellung und einen Vergleich-Algorithmus zur Rückwärtskompatibilitätsanalyse der endlichen Automaten entwickelt werden. Zum anderen ist es Aufgabe, die Methode auf Basis von Java zu implementieren und in die Software-Plattform CAMP zu integrieren.

In modernen Fahrzeugen befindet sich eine Vielzahl von Steuergeräten, die verschiedenste Funktionen, wie z.B. das Antiblockiersystem (ABS) realisieren. Die Funktionalitäten von Steuergeräten werden heute mit unterschiedlichen Methoden beschrieben. Eine dieser Methoden sind Message Sequence Charts (MSCs). Aufgrund der Freiheitsgrade von MSCs gibt es verschiedene Möglichkeiten gleiche Funktionalität unterschiedlich zu beschreiben. In dieser Arbeit wird eine Methode definiert, wie verschiedene MSCs hinsichtlich Funktionskompatibilität auf Basis von endlichen Automaten untersucht werden können. Diese Diplomarbeit ist in zwei Schwerpunkte gegliedert. Zum einen soll ein Konzept für die Transformation des MSCs in der entsprechenden Automaten-Darstellung und einen Vergleich-Algorithmus zur Rückwärtskompatibilitätsanalyse der endlichen Automaten entwickelt werden. Zum anderen ist es Aufgabe, die Methode auf Basis von Java zu implementieren und in die Software-Plattform CAMP zu integrieren.

Massenanpassung, kleine Losgrößen, hohe Variabilität der Produkttypen und ein sich während des Lebenszyklus einer industriellen Anlage änderndes Produktportfolio sind aktuelle Trends der Industrie. Durch eine zunehmende Entkopplung der Entwicklung von Software- und Hardwarekomponenten im industriellen Kontext, entstehen immer häufiger Kompatibilitätsprobleme innerhalb von industriellen Steuerungen. In dieser Arbeit wird mittels Literaturrecherche und angewandter Forschung ein Strategiekonzept zur Kompatibilitätsprüfung hergeleitet und diskutiert. Dieses vierphasige Konzept ermittelt Inkompatibilitäten zwischen Software- und Hardwarekomponenten im Umfeld von industriellen Steuerungen und ermöglicht Testingenieuren das frühzeitige Erkennen von Problemen. Durch eine automatische Durchführung der Kompatibilitätsprüfung auf einem externen Industrie PC kann die Kompatibilitätsprüfung sowohl beim Aufspielen neuer Software auf die industrielle Steuerung als auch beim Neustart der Steuerung ablaufen. Somit werden Änderungen an den Komponenten stetig erkannt und Inkompatibilitäten vermieden. Weiterhin kann durch die frühzeitige Erkennung sichergestellt werden, dass eine Anlage dauerhaft lauffähig bleibt. Anhand einer Diskussion werden Mittel festgestellt, um die Robustheit und Anwendbarkeit des vorgestellten Konzeptes zusätzlich zu festigen.:1 Motivation 1 1.1 Aufgabenanalyse 3 1.1.1 Forschungsfragen und Teilaufgaben 3 1.1.2 Aufgabenkomplexe 4 1.1.3 Eingrenzung der Aufgabenstellung 5 1.1.4 Ziel der Arbeit 6 1.1.5 Festsetzung von Formulierungen 6 2 Einführung und Stand der Technik 7 2.1 VIBN von industriellen Anlagen 7 2.1.1 Teststrategien aus der VIBN 9 2.1.1.1 Model-in-the-Loop 9 2.1.1.2 Software-in-the-Loop 9 2.1.1.3 Hardware-in-the-Loop 10 2.1.1.4 Konklusion und Forschungsbestrebungen 11 2.2 CS in industriellen Anlagen 12 2.2.1 Sicherheitsziel 13 2.2.2 Teststrategien aus der CS 13 2.2.2.1 Signaturbasierte Erkennung 14 2.2.2.2 Anomaliebasierte Erkennung 14 2.2.2.3 Konklusion und Forschungsbestrebungen 16 2.3 Interoperabilität als Kompatibilitätsmaß 16 2.4 Testautomatisierung und Test Case Generierung 17 2.5 Allgemeine Softwareteststrategien 17 2.5.1 Modellbasiertes Testen 17 2.5.2 Funktionale Tests 18 2.6 Allgemeine Hardware Teststrategien 19 2.6.1 Modellbasiertes Testen 19 2.6.2 Manuelles Testen 19 2.7 Interoperabilität in industriellen Anlagen 20 2.7.1 Definitionen der Interoperabilität 20 2.7.2 Herausforderungen der Interoperabilität 22 2.7.3 Implementierung von Interoperabilität 22 2.7.3.1 Syntaktische Interoperabilität 23 2.7.3.2 Semantische Interoperabilität 23 2.7.4 Vertikale Integration 24 2.7.5 Horizontale Integration 25 3 Anforderungsanalyse 27 3.1 Adaption von Strategien der VIBN und CS 27 3.2 Anforderungen 28 3.2.1 Anforderungen an die Kompatibilitätsprüfung 28 3.2.2 Anforderungen an die Hardwarekomponenten 29 3.2.3 Anforderungen an die Softwarekomponenten 29 4 Konzept 30 4.1 Komponenten des Teststrategiekonzeptes 30 4.1.1 SPS Selbsttest 32 4.1.2 Export & Import des Soll-Zustandes 32 4.1.3 Ermittlung des Ist-Zustandes 35 4.1.4 Vergleich des Soll- & Ist-Zustandes 35 4.2 Fehlerdetektionstabellen 36 4.3 Reaktionen auf Inkompatibilitäten 38 5 Evaluation 39 5.1 Methodik und Evaluationskriterien 39 5.2 Anwendungsbeispiel 39 5.3 Referenzsystem für Evaluation 41 5.4 Durchführung Evaluation 41 5.5 Erfüllung der Anforderungen an die Kompatibilitätsprüfung 46 6 Diskussion 48 6.1 Beantwortung der Forschungsfragen 48 6.2 Diskussion zur Forschungsmethodik 48 6.3 Bewertung des Konzeptes 49 7 Zusammenfassung und Ausblick 50 7.1 Zusammenfassung 50 7.2 Ausblick und weitere Forschungsarbeit 51 Literaturverzeichnis 52 / Mass customization, small batch sizes, high variability of product types and a changing product portfolio during the life cycle of an industrial plant are current trends in the industry. Due to an increasing decoupling of the development of software and hardware components in an industrial context, compatibility problems within industrial control systems arise more and more frequently. In this thesis, a strategy concept for compatibility testing is derived and discussed by means of literature review and applied research. This 4-phased strategy concept identifies incompatibilities between software and hardware components in the industrial control environment and enables test engineers to detect problems at an early stage. By automating the compatibility test on an external I-PC, the test can be run both when new software is installed on the industrial controller and when the controller is restarted. Thus, changes to the components are constantly detected and incompatibilities are avoided. Furthermore, early incompatibility detection can ensure that a system remains permanently operational. Based on a discussion, additionally strategies are identified to consolidate the robustness and applicability of the presented concept.:1 Motivation 1 1.1 Aufgabenanalyse 3 1.1.1 Forschungsfragen und Teilaufgaben 3 1.1.2 Aufgabenkomplexe 4 1.1.3 Eingrenzung der Aufgabenstellung 5 1.1.4 Ziel der Arbeit 6 1.1.5 Festsetzung von Formulierungen 6 2 Einführung und Stand der Technik 7 2.1 VIBN von industriellen Anlagen 7 2.1.1 Teststrategien aus der VIBN 9 2.1.1.1 Model-in-the-Loop 9 2.1.1.2 Software-in-the-Loop 9 2.1.1.3 Hardware-in-the-Loop 10 2.1.1.4 Konklusion und Forschungsbestrebungen 11 2.2 CS in industriellen Anlagen 12 2.2.1 Sicherheitsziel 13 2.2.2 Teststrategien aus der CS 13 2.2.2.1 Signaturbasierte Erkennung 14 2.2.2.2 Anomaliebasierte Erkennung 14 2.2.2.3 Konklusion und Forschungsbestrebungen 16 2.3 Interoperabilität als Kompatibilitätsmaß 16 2.4 Testautomatisierung und Test Case Generierung 17 2.5 Allgemeine Softwareteststrategien 17 2.5.1 Modellbasiertes Testen 17 2.5.2 Funktionale Tests 18 2.6 Allgemeine Hardware Teststrategien 19 2.6.1 Modellbasiertes Testen 19 2.6.2 Manuelles Testen 19 2.7 Interoperabilität in industriellen Anlagen 20 2.7.1 Definitionen der Interoperabilität 20 2.7.2 Herausforderungen der Interoperabilität 22 2.7.3 Implementierung von Interoperabilität 22 2.7.3.1 Syntaktische Interoperabilität 23 2.7.3.2 Semantische Interoperabilität 23 2.7.4 Vertikale Integration 24 2.7.5 Horizontale Integration 25 3 Anforderungsanalyse 27 3.1 Adaption von Strategien der VIBN und CS 27 3.2 Anforderungen 28 3.2.1 Anforderungen an die Kompatibilitätsprüfung 28 3.2.2 Anforderungen an die Hardwarekomponenten 29 3.2.3 Anforderungen an die Softwarekomponenten 29 4 Konzept 30 4.1 Komponenten des Teststrategiekonzeptes 30 4.1.1 SPS Selbsttest 32 4.1.2 Export & Import des Soll-Zustandes 32 4.1.3 Ermittlung des Ist-Zustandes 35 4.1.4 Vergleich des Soll- & Ist-Zustandes 35 4.2 Fehlerdetektionstabellen 36 4.3 Reaktionen auf Inkompatibilitäten 38 5 Evaluation 39 5.1 Methodik und Evaluationskriterien 39 5.2 Anwendungsbeispiel 39 5.3 Referenzsystem für Evaluation 41 5.4 Durchführung Evaluation 41 5.5 Erfüllung der Anforderungen an die Kompatibilitätsprüfung 46 6 Diskussion 48 6.1 Beantwortung der Forschungsfragen 48 6.2 Diskussion zur Forschungsmethodik 48 6.3 Bewertung des Konzeptes 49 7 Zusammenfassung und Ausblick 50 7.1 Zusammenfassung 50 7.2 Ausblick und weitere Forschungsarbeit 51 Literaturverzeichnis 52

Purpose: We investigated motor-respiratory coordination (MRC) in visually guided forearm tracking movements focusing on two main questions: (1) Does attentional demand, training or complexity of the tracking task have an effect on the degree of MRC? (2) Does MRC impair the precision of those movements? We hypothesized that (1) enhanced attention to the tracking task and training increase the degree of MRC while higher task complexity would reduce it, and (2) MRC impairs tracking precision. Methods: Thirty-five volunteers performed eight tracking trials with several conditions: positive (direct) signal–response relation (SRR), negative (inverse) SRR to increase task complexity, specific instruction for enhanced attention to maximize tracking precision (“strict” instruction), and specific instruction that tracking precision would not be evaluated (“relaxed” instruction). The trials with positive and negative SRR were performed three times each to study training effects. Results: While the degree of MRC remained in the same range throughout all experimental conditions, a switch in phase-coupling pattern was observed. In conditions with positive SRR or with relaxed instruction, we found one preferred phase-relationship per period. With higher task complexity (negative SRR) or increased attentional demand (strict instruction), a tighter coupling pattern with two preferred phase-relationships per period was adopted. Our main result was that MRC improved tracking precision in all conditions except for that with relaxed instruction. Reduction of amplitude errors mainly contributed to this precision improvement. Conclusion: These results suggest that attention devoted to a precision movement intensifies its phase-coupling with breathing and enhances MRC-related improvement of tracking precision.

Eines der ungelösten Probleme menschlicher Kognition ist S. Monsell (1996) zufolge, wie genau sprachliche Aufgabeninstruktionen in Aufgabenrepräsentationen übersetzt werden, die instruiertes Verhalten steuern. Die vorliegende Arbeit versucht, Licht auf einen Aspekt dieser Frage zu werfen. Die spezifische Frage ist, ob und wie die Details der Instruktionen von Antworten in einfachen manuellen Zweifachwahlaufgaben die Kodierung und die Prozesse beeinflussen, die üblicherweise mit "Antwortselektion" assoziiert werden, einem Verarbeitungsstadium, das als zentral für die willkürliche Steuerung von Handlungen angesehen wird. Thematisch liefert die Dissertation somit einen Beitrag zu der Frage nach den kognitiven Grundlagen der Steuerung von Willkürhandlungen. Unter der Annahme, dass die spezifischen Inhalte sprachlicher Antwortinstruktionen die Antwortkodierung determinieren, ist zu erwarten, dass identische Aufgaben bei unterschiedlicher Antwortinstruktion unterschiedlich bearbeitet werden. Diese Vorhersage wurde mittels zweier experimenteller Ansätze in fünf Experimenten überprüft, in denen linke und rechte Tastendruck-Reaktionen entweder räumlich (als "linke" vs. "rechte" Taste) oder farblich (als "blaue" vs. "grüne" Taste) instruiert wurden. Es wurde untersucht, welchen Einfluss Antwortinstruktionen auf zwei Arten von Kompatibilitätseffekten haben. In den ersten 3 Experimenten wurde ein Doppelaufgabenparadigma gewählt, das überlappende vs. nicht-überlappende Antworten auf einer manuellen und einer zeitgleich ausgeführten verbalen Aufgabe erforderte. Die verbale Aufgabe erforderte ebenfalls entweder "links"- und "rechts"- oder "blau"- und "grün"-Antworten. Wenn die Antworten beider Aufgaben räumlich (Experiment 1) oder farblich (Experiment 2) instruiert wurden, waren kompatible Antworten (z. B. verbale "blau"-Reaktionen gefolgt von blauen Tastenreaktionen) in beiden Aufgaben schneller als inkompatible. Wenn jedoch die verbale Aufgabe "links"- und "rechts"-Reaktionen verlangte, während die Tasten der manuellen Aufgabe farblich instruiert wurden, zeigten sich keine Kompatibilitätseffekte. Das 4. und 5. Experiment dieser Arbeit erweitern die Doppelaufgabenexperimente dahingehend, dass der Einfluss der gleichen Antwortinstruktionsmanipulation auf den "Simon-Effekt" (schnellere Antworten bei Korrespondenz als bei Inkorrespondenz zwischen Antwortposition und irrelevanter Stimulus-Position) mit Hilfe einer Aufgabe untersucht wurde, in der linke und rechte Tastenreaktionen willkürlich zentral dargebotenen Stimuli (Buchstabenidentität) zugeordnet wurden. Go/no-go Signale, die zufällig an unterschiedlichen Positionen erschienen, gaben an, ob reagiert werden sollte oder nicht. Während ein Simon-Effekt bei räumlicher Antwortinstruktion in Experiment 4 beobachtet werden konnte, führten Farbinstruktionen der Antworttasten in Experiment 5 zu einer signifikanten Reduktion des Effekts. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass die in der Antwortinstruktion genutzten Antwort-"Label" direkt bestimmen, welche Codes zur Reaktionssteuerung genutzt werden, und dass nicht-räumliche Antwortkodierung bei nicht-räumlicher Antwortinstruktion dominiert. Die Implikationen der Befunde für aktuelle Kodierungstheorien zur Erklärung von Kompatibilitätseffekten werden diskutiert und in Bezug gesetzt zu allgemeineren Theorien und Fragen zur willkürlichen Steuerung von Verhalten und zu den Bedingungen von Automatizität. / According to Monsell (1996), one of the 'unsolved mysteries of mind' is how exactly verbal task instructions are translated into, and are used to control behavior. The present dissertation attempts to shed some light on one aspect of this mystery, namely on how the wording of task instructions affects the codes and processes commonly associated with response selection, a processing 'stage' assumed to be central in action control. The main question is whether or not the response labels used in the instructions of manual two-choice responses affect how responses are coded and accessed. If instruction determines response coding, then it should be possible to demonstrate that identical tasks are performed differently if response instructions differ. In five experiments, I manipulated response instructions for spatially organized keypress responses. Specifically, I instructed left and right keypresses on a manual task either as left vs. right or as blue vs. green keypresses and tested whether such variations in response instructions affect two different types of compatibility effects. The first set of experiments (Experiments 1-3) used a dual task procedure that, in addition to the manual task, required either "left" vs. "right" or "blue" vs. "green" verbalizations on a concurrently performed verbal task. When responses on both the manual and the verbal task were instructed in terms of location (Experiment 1) or color (Experiment 2), then compatible responses on the two tasks (e.g., "blue" verbalizations followed by a blue keypress) were faster than incompatible responses. However, when the verbal task required "left" vs. "right" responses whereas manual keypresses were instructed as blue vs. green (Experiment 3), then no compatibility effects were observed. The second set of experiments (Experiments 4 and 5) extended these findings by employing the same response-instruction logic to a Simon-like task, in which left and right keypress responses were arbitrarily mapped to centrally presented stimuli (letter identity). Go/No-go signals that varied in location indicated whether the prepared response was to be executed or not. Color instructions of the response keys (Experiment 5) significantly reduced the Simon effect (i.e., faster responses when response location and irrelevant Go/No-go location correspond) observed under spatial response instructions (Experiment 4). Taken together, these results suggest that response labels used in the instruction directly determine the codes that are used to control responding, and that non-spatial coding can override spatial coding under non-spatial response instructions. The findings are discussed with respect to their relevance for contemporary coding accounts of compatibility and more general theories of intentional control and automaticity.

Trying to do two things at once decreases performance of one or both tasks in many cases compared to the situation when one performs each task by itself. The present thesis deals with the question why and in which cases these dual-task costs emerge and moreover, whether there are cases in which people are able to process two cognitive tasks at the same time without costs. In four experiments the influence of stimulus-response (S-R) compatibility, S-R modality pairings, interindividual differences, and practice on parallel processing ability of two tasks are examined. Results show that parallel processing is possible. Nevertheless, dual-task costs emerge when: the personal processing strategy is serial, the two tasks have not been practiced together, S-R compatibility of both tasks is low (e.g. when a left target has to be responded with a right key press and in the other task an auditorily presented “A” has to be responded by saying “B”), and modality pairings of both tasks are Non Standard (i.e., visual-spatial stimuli are responded vocally whereas auditory-verbal stimuli are responded manually). Results are explained with respect to executive-based (S-R compatibility) and content-based crosstalk (S-R modality pairings) between tasks. Finally, an alternative information processing account with respect to the central stage of response selection (i.e., the translation of the stimulus to the response) is presented. / Versucht man zwei Aufgaben zur gleichen Zeit zu erledigen, so verschlechtert sich die Leistung einer oder beider Aufgabe(n) im Vergleich zur Situation, in der man beide Aufgaben einzeln erledigt. Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Frage, warum und unter welchen Umständen diese Doppelaufgabenkosten entstehen. Darüber hinaus geht sie der Frage nach, ob es Aufgabenkombinationen gibt, für die parallele Verarbeitung ohne Kosten gezeigt werden kann. In vier Experimenten wurde der Einfluss von Stimulus-Reaktion (S-R) Kompatibilität, S-R Modalitätspaarungen, interindividueller Unterschiede und Training auf das Parallelverarbeitungspotential zweier Aufgaben untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass parallele Verarbeitung generell möglich ist. Dennoch entstehen Doppelaufgabenkosten, wenn die persönliche Verarbeitungsstrategie seriell ist, die beiden Aufgaben nicht genügend zusammen trainiert wurden, die S-R Kompatibilität beider Aufgaben gering ist (z.B. wenn ein linker Zielreiz mit einem Druck auf die rechten Taste beantwortet und in der anderen Aufgabe ein auditiv präsentiertes „A“ mit der Aussprache eines „Bs“ beantwortet werden muss) und die Modalitätspaarungen beider Aufgaben Nicht-Standard sind (d.h. visuell-räumliche Stimuli mit vokalen und auditiv-verbale Stimuli mit manuellen Reaktionen beantwortet werden müssen). Die gewonnenen Ergebnisse werden durch „Crosstalk“ der exekutiven Signale (S-R Kompatibilität) und durch inhaltsbasierten „Crosstalk“ (S-R Modalitätspaarungen) erklärt. Weiterhin wird ein alternatives Modell der Informationsverarbeitung mit Hinblick auf die zentrale Phase der Antwortauswahl (d.h. die Phase in der die Stimulusinformation in eine Antwort übersetzt wird) vorgestellt.

Einleitung: Der Kontext für eine effektive intravenöse Pharmakotherapie in der Neonatologie ist komplex: Neben off-lable Verordnungen, der intraindividuellen physiologischen Unterschiede innerhalb dieser vulnerablen Patientengruppe kommen die durch die physikochemische Eigenschaften bedingten Inkompatibilitäten zwischen Wirkstoffen und Medizinprodukten hinzu. Aufgrund der sehr geringen Wirkstoffkonzentrationen der Infusionslösungen und der sehr langen Kontaktzeit des Pharmakons zum Polymer können Daten aus der Standardliteratur zu Inkompatibilitäten nicht ohne Weiteres im Rahmen der neonatologischen Versorgung angewandt werden. Eine Durchsicht der Literatur zeigt einen Mangel an auf das neonatologische Setting (im Speziellen die Frühgeborenen) übertragbarer Primärliteratur. Die Dissertationsschrift beschäftigt sich mit zwei im Zusammenhang mit den in der Pädiatrie eingesetzten Infusionsfiltern stehenden Themen: 1. Die Analyse von in Infusionsfiltern befindlichen Verunreinigungen, die potentiell währen einer Infusionstherapie in den kindlichen Organismus gelangen können. 2. Die Analyse der Retention von stellvertretend für das Wirkstoffportfolio der Neonatologie stehenden Modellsubstanzen durch PES0- und PES+- Membranfilter bis hin zum potentiellen Therapieversagen. Materialien und Methoden: Zehn in ihrer Bau- und Membranart unterschiedliche Infusionsfilter (Intrapur® Neonat, Sterifix® Neonat, Intrapur® Paed, Sterifix® Paed, I.V. Star® plus, I.V. Star®, Alphaphil 25/0.2, Infil-Paed, Infil-Air und PALL Posidyne® NEO FILTER) werden qualitativ und quantitativ auf eluierbare Extractables und Leachables mit Hilfe von HPLC/MS, MS (diskontinuierlicher Analyseprozess) und UV-Vis Spektralphotometrie (kontinuierlicher Analyseprozess) untersucht. Der Versuchsaufbau beinhaltet eine Infusionspumpe, ein Infusionsschlauch und ein Infusionsfilter, wenn HPLC/MS oder MS allein als analytische Methode eingesetzt wird. Für die UV-Vis spektralphotometrische Analytik wird zusätzlich eine Venenverweilkanüle als Verbindungsstück zwischen Filter und der Zuleitung zu der sich im Spektralphotometer befindlichen Durchflussküvette eingesetzt. Für die diskontinuierliche Analyse findet eine gepoolte Probengewinnung statt. In der kontinuierlichen Analyse werden Messdaten unter einer laufenden Elution aufgenommen. Für die Identifizierung (Vergleich: gemessenes MS-Spektrum / Spektrum aus einer Datenbank) und Quantifizierung wird N,N-Dimethylacrylamid als Referenzsubstanz eingesetzt. Die Quantifizierung findet anhand der AUC-Bestimmung der HPLC Chromatogramme und der AUC-Bestimmung der Absorption versus Zeit Kurven mit Hilfe einer Konzentrationskorrelationsfunktion statt. Die qualitative und quantitative Bestimmung der Retention wird an zwei baugleichen Infusionsfiltern [Intrapur® Paed (PES+), Sterifix® Paed (PES0)], mit sieben in ihren physikochemischen Eigenschaften unterschiedlichen Modellsubstanzen (Butylscopolaminhydrobromid, Metoprololtartrat, Adenosin, Digitoxin, Digoxin, Kaliumcanrenoat und Furosemid Natrium) und elf verschiedenen Trägerlösungen (H2O, NaCl 0, 01 %, NaCl 0, 1 %, NaCl 1 %, NaCl 0, 9 %, NaNO3 0,01 %, NaNO3 0,1 %, NaNO3 1 %, C2H3NaO2 0,01 %, C2H3NaO2 0,1 %, C2H3NaO2 1 %) durchgeführt. Die UV-Vis Spektralphotometrie dient als Analysemethode mit dem bereits beschriebenen Versuchsaufbau. AUC- und ABC-Werte der aufgenommenen Absorption versus Zeit Kurven werden zur Evaluation ebenso bestimmt wie der Zeitpunkt des Beginns einer messbaren Konzentration im Filtrat der jeweiligen Modellsubstanz in Kombination mit dem jeweiligen Infusionsfilter. Für die Charakterisierung beider Membranen werden die folgenden Methoden eingesetzt: rasterelektronenmikroskopische und röntgenspektroskopische Aufnahmen, Strömungspotentialmessungen während einer laufenden Furosemid Natrium Filtration und die Beilsteinprobe. Die Ergebnisse ermöglichen eine bessere Interpretation der AUC- und ABC-Werte. Ergebnisse: Qualitative und quantitative Analyse der in Infusionsfiltern befindlichen Verunreinigung: Ein Infusionsfilter (Intrapur® Neonat) zeigt eine deutliche Verunreinigung mit N,N-Dimethyacrylamid. In einer der Kurzinfusion entsprechenden Testreihe werden pro Filter 4,97 µg bis 7,74 µg N,N-Dimethylacrylamid eluiert. In einer der Dauerinfusion entsprechenden Testreihe werden 36,31 µg bis 98,34 µg (M: 67,90 µg und SD: 20,8) Substanz eluiert. Die größte Menge an N,N-Dimethylacrylamid wird innerhalb der ersten zwei Stunden eluiert. Die Ergebnisse mehrerer aufeinander folgender simulierter Kurzinfusionen mit Pausen zeigen, dass nach einer jeden Pause (Dauer: 1 bis 60 Minuten) in einer jeden Elution (Dauer: 15 bis 47 Minuten) N,N-Dimethylacrylamid in einer Menge zwischen 1,91 µg und 41,56 µg ausgeschieden wird. Quantitative und qualitative Analyse der durch PES0- und PES+-Membran retenierten Modellsubstanzen: Die Ergebnisse zeigen deutliche Verzögerungen bis zum Zeitpunkt des Beginns einer messbaren Konzentration im Filtrat bis hin zur absoluten Retention der jeweiligen Modellsubstanzen. Diese Interaktionen können am Kind zu Komplikationen in der intravenösen Pharmakotherapie bis hin zum Therapieversagen führen. Die folgenden Zusammenhänge können zwischen den Wirkstoffeigenschaften, der Trägerlösung- und Membranart und dem Ausmaß der Verzögerung während einer Filtration festgehalten werden: 1. Nichtionische Wirkstoffmoleküle: • Die Ausprägung einer Verzögerung an der PES+-Membran verhält sich proportional zum Molekulargewicht und der Lipophilie eines Wirkstoffes. Dieser Zusammenhang konnte an der PES0-Membran nicht eindeutig gezeigt werden. • Für ein- und denselben Wirkstoff ist die Verzögerung an der PES+-Membran stärker ausgeprägt als an der PES0-Membran. • Die Trägerlösungsart hat keinen Einfluss auf die Verzögerung während der Filtration an beiden Membranen. 2. Kationische Wirkstoffmoleküle: • Eine Verzögerung findet weder an der PES+- noch an der PES0-Membran statt. 3. Anionische Wirkstoffmoleküle: • Die Ausprägung einer Verzögerung an der PES+-Membran verhält sich proportional zum Molekulargewicht des Wirkstoffes und umgekehrt proportional zur Elektrolytkonzentration der Trägerlösung. Dieser Zusammenhang konnte an der PES0-Membran nicht gezeigt werden. • Für ein und denselben Wirkstoff ist die Ausprägung einer Verzögerung während einer Filtration an der PES+-Membran in einer Trägerlösung derselben Qualität umgekehrt proportional zu seiner Elektrolytkonzentration. • Für ein und denselben Wirkstoff ist die Verzögerung an der PES+-Membran stärker ausgeprägt als an der PES0-Membran. Schlussfolgerungen: N,N-Dimethylacrylamid konnte als Leachable in Intrapur® Neonat nachgewiesen werden. Für seinen Metaboliten N-Methylacrylamid ist in der Literatur u.a. Neurotoxizität beschrieben. Es ist nicht möglich die Verunreinigung in einem für den Stationsalltag akzeptablen Spülverfahren zu entfernen. Folglich sollte dieser Infusionsfilter keinen Einsatz in der Neonatologie finden. Aufgrund der Problematik der Extractables und Leachables, sollte jede Art von pädiatrischen Infusionsfiltern chargenweise vor seiner Anwendung auf Verunreinigungen hin untersucht werden. Hierfür ist eine einmalig erstellte Methode mit Hilfe der UV-Vis Spektralphotometrie und/oder der HPLC/MS ausreichend. Eine Rückmeldung über die Qualität des Medizinproduktes an den Einkauf des Krankenhauses ist ebenso wichtig wie eine offene Kommunikation zum Hersteller/Lieferanten. Die komplexe Frage, ob im Kontext der intravenösen Pharmakotherapie von Frühgeborenen eine Wirkstofflösung mit einem Infusionsfilter kompatibel ist, kann nicht aufgrund einer reinen Literaturrecherche mit der notwendigen Sicherheit beantwortet werden. Aufgrund der Abhängigkeit von der Molekülmasse des Wirkstoffes, seines pKa-Wertes, seiner Konzentration, der Art und Konzentration der Trägerlösung, der Flussrate und der physikochemischen Eigenschaften der Filtermembran sollten die Kombination von Wirkstoff/Trägerlösung/Infusionsfilter analytisch bewertet werden. Hierfür ist eine einfache, aber systematische Vorgehensweise mit Hilfe der UV-Vis Spektralphotometrie ausreichend. Das langfristige Ziel sollten zu z.B. PÄD i.v. ergänzende Daten sein, die Aussagen zur analytisch getesteten Kombination von Wirkstoff/Trägerlösung/Infusionsfilter des neonatologischen Kontexts bieten.:Contents I List of Abbreviations, Symbols and Units IX 1. Introduction and Background 1 1.1. Objectiv of the Thesis 1 1.2. Background 4 1.2.1. Technical Background 4 1.2.1.1. Filtration 4 1.2.1.1.1. Filtration Mechanisms 5 1.2.1.1.2. Sterile Filtration 5 1.2.1.1.3. Types of Membranes 6 1.2.1.1.4. Polymers used in Membranes 6 1.2.1.1.4.1. Cellulose and Cellulose Derivatives 7 1.2.1.1.4.2. Polyamide 7 1.2.1.1.4.3. Polyethersulfones 8 1.2.1.2. Infusion Devices 8 1.2.1.2.1. Interaction of Drugs with Infusion Devices 9 1.2.1.2.2. Leachables and Extractables 10 1.2.2. The Clinical Background 12 1.2.2.1. The Premature Infant 12 1.2.2.2. Pharmacotherapy in the Neonatal Intensive Care 14 1.2.2.3. Complications in the Infusion Therapy 15 1.2.2.3.1. Particulate Contamination 17 1.2.2.3.2. Microbial Contamination 18 1.2.2.3.3. Endotoxin Contamination 20 1.3. The Necessity of Infusion Filters 21 2. Materials and Methods 22 2.1. Materials 22 2.1.1. Model Substances 22 2.1.2. Types of Water for Qualitative and Quantitative Analysis 25 2.1.3. Other Chemicals used 25 2.1.4. Medical Devices 26 2.1.4.1. Infusion Filters 26 2.1.4.2. Liquid Handling Systems 28 2.1.4.3. Other Medical Devices used 29 2.2. Methods 30 2.2.1. Methods of the General Test Program 30 2.2.1.1. General Experimental Set-up of the Elution and Perfusion Tests 31 2.2.1.2. Preparation of the Fluid System 33 2.2.2. Applied Analysis Methods and Data Evaluation 36 2.2.2.1. High Performance Liquid Chromatography 38 2.2.2.1.1. Method and Objective 38 2.2.2.1.2. Measured Data and Data Evaluation 38 2.2.2.2. Mass Spectrometer 39 2.2.2.2.1. Method and Objective 39 2.2.2.2.2. Measured Data and Data Evaluation 39 2.2.2.3. UV-Vis Spectrophotometry 40 2.2.2.3.1. Method and Objective 40 2.2.2.3.2. Measured Data and Data Evaluation 41 2.2.2.4. Scanning Electron Microscopy 48 2.2.2.4.1. Method, Objective, Measured Data and Evaluation 48 2.2.2.5. Streaming Potential Measurements 48 2.2.2.5.1. Method and Objective 48 2.2.2.5.2. Measured Data and Data Evaluation 49 2.2.2.6. X-Ray Photoelectron Spectroscopy 49 2.2.2.6.1. Method and Objective 49 2.2.2.6.2. Measured Data and Data Evaluation 49 2.2.2.7. Beilstein Test for Chloride Counter-Ion Presence 50 2.2.2.7.1. Method, Objective, Measured Data and Evaluation 50 2.2.3. General Experimental Procedures 50 2.2.3.1. Topic-1: Detection of the Contaminants Released by the Filter 51 2.2.3.1.1. Tasks Performed 51 2.2.3.1.2. Elution Experiments and Measured Data 53 2.2.3.2. Topic-2: Retention of Perfused Drugs by the PES0 and PES+ Membrane 54 2.2.3.2.1. Tasks Performed 54 2.2.3.2.2. Perfusion Experiments and Measured Data 55 3. Detailed Experiment Configurations and Results 58 3.1. Topic-1: Detection, identification and quantification of the contaminants released by the filter 58 3.1.1. Baseline Measurement 58 3.1.2. Elution Experiments 60 3.1.3. Results 65 3.1.3.1. Pre-Elution Experiment: A First Hint on an Eluted Impurity 65 3.1.3.1.1. Chromatographic Separation by HPLC and Identification of the Impurity in the Digoxin Filtrate by MS 68 3.1.3.2. Main Test Series 70 3.1.3.2.1. First Test Series: Quantification of the Impurity by HPLC during a Short-Term Infusion 72 3.1.3.2.2. Second Test Series: Quantification of the Impurity by UV-Vis Spectrophotometry during a 24 h Infusion 73 3.1.3.2.3. Third Test Series: Quantification of the Impurity by UV-Vis Spectrophotometry during a Series of Recurring Short-Term Infusions 76 3.2. Topic-2: Retention of Perfused Drugs by the PES0 and PES+ Membrane 78 3.2.1. Baseline Measurement 78 3.2.2. Drug Retention Tests 78 3.2.3. Concentration Calibration Curves 82 3.2.4. Results 82 3.2.4.1. Filtration of Cationic Model Drug Molecules 82 3.2.4.2. Filtration of Non-Ionic Model Drug Molecules 86 3.2.4.2.1. Examination of Adenosine 86 3.2.4.2.2. Examination of Digoxin and Digitoxin 89 3.2.4.3. Filtration of Anionic Model Drug Molecules 95 3.2.4.3.1. Examination of Canrenoate Potassium 96 3.2.4.3.2. Examination of Sodium Furosemide 100 3.2.4.4. Aims of the Physico-chemical Characterisation of the Filter Membranes 104 3.2.4.4.1. Structural Identification of Separation Membranes by Scanning Electron Microscopy 105 3.2.4.4.2. The Influence of Sodium Furosemide on the surface zeta-Potential of the PES+-Membrane During Filtration by Streaming Potential Measurement 107 3.2.4.4.3. Surface Analysis by X-Ray Photoelectron Spectroscopy 110 3.2.4.4.4. Beilstein Test with PES+ 112 4. Discussion 113 4.1. Topic-1: Qualitative and Quantitative Examination of the Contaminant Released by the Infusion Filter by HPLC/MS, MS and UV-Vis Spectrophotometry 113 4.1.1. Short Introduction – N,N-dimethylacrylamide 113 4.1.2. Main Discussion: Topic-1 114 4.1.3. Lesson Learned: Topic-1 116 4.2. Main Discussion of Topic-2: Qualitative and Quantitative Examination of Drug Retention by Infusion Filters by UV-Vis Spectrophotometry 117 4.2.1. Retention of Cationic Drug Molecules: Butylscopolamine Bromide and Metoprolol Tartrate 117 4.2.2. Retention of Non-Ionic Drug Molecules: Adenosine, Digitoxin and Digoxin 119 4.2.2.1. Retention of Adenosine 119 4.2.2.2. Retention of Digitoxin and Digoxin 120 4.2.3. Retention of Anionc Drug Molecules: Canrenoate Potassium and Sodium Furosemide 121 4.3. Outcome: Recommendations for the Daily Routine in the Ward 124 4.3.1. Model Substances and Drugs of Interest 124 4.3.2. Filtration of Non-Ionic and Higher Molecular Weight Drug Molecules 126 4.3.3. Filtration of Non-Ionic and Lower Molecular Weight Drug Molecules 127 4.3.4. Filtration of Anionic Drug Molecules With a Different Molecular Weight 128 4.3.5. Filtration of Cationic Drug Molecules With a Different Molecular Weight 129 4.4. Lesson Learned: Topic-2 130 5. Zusammenfassung 131 6. Summary 136 7. List of Figures 140 8. List of Tables 148 9. References 152 10. Appendix 182 / Introduction: Successful and safe intravenous pharmacotherapy in a neonatal setting is a demanding and complex process. Off-lable prescription, intraindividual variability in the physiology of this most vulnerable patient group have to be considered as well as the incompatibilities between the pharmacons, the carrier solutions and the medical devices due to their physicochemical properties. Low volumes and slow flow rates allow a more extended period for interactions between all substances and surfaces of the different polymers used in medical devices. A literature research documents a lack of applicable valid data on incompatibilities to infusion filters to the NICU. Therefore, in the present work, the following aims were set: • Detection, identification and quantification of leachables and extractables released by the inline filter during infusion therapy, which may burden the neonatal organism. • Quantitative and qualitative analysis of retention of model substances from the pool of drugs used in the NICU by the PES0- and PES+- membranes. Materials and Methods: A qualitative and quantitative analysis of possible leachables and extractables of ten different infusion filters (Intrapur® Neonat, Sterifix® Neonat, Intrapur® Paed, Sterifix® Paed, I.V. Strar® plus, I.V. Star®, Alphaphil 25/0.2, Infil-Paed, Infil-Air and PALL Posidyne® NEO FILTER) was done by HPLC/MS or MS only (discontinuous analysis, pooled sample collection) and UV-Vis spectrophotometry (continuous analysis of the eluent). To mimic the clinical setting of a neonat, a piston or a roller pump and usual medical devices for infusion were used. N,N-dimethylacrylamide was used as a reference substance as the MS software suggested it with the highest matching probability. For evaluation, a concentration calibration curve and AUC values were used to calculate the amount of the eluded impurity. For Intrapur® Paed (PES+) and Sterifix® Paed (PES0) a quantitative and qualitative analysis of retention was done with seven different model drugs (Butylscopolamine bromide, Metoprolol tartrate, Adenosine, Digitoxin, Digoxin, Canrenoat potassium and Sodium furosemide) in combination of eleven different carrier solutions (H2O, NaCl 0, 01 %, NaCl 0, 1 %, NaCl 1 %, NaCl 0, 9 %, NaNO3 0,01 %, NaNO3 0,1 %, NaNO3 1 %, C2H3NaO2 0,01 %, C2H3NaO2 0,1 %, C2H3NaO2 1 %). For evaluation, AUC and ABC values were calculated and compared as well as the onset time in the elution profile. Structural identification by scanning electron microscopy and streaming potential measurements were made for both filter membranes to understand the measured data better. Results: N,N-dimethyacrylamide could be proven as a released leachable by Intrapur® Neonat. During tests mimicking short infusions, 4.97 µg to 7.74 µg of N,N-dimethylacrylamide were eluded. Mimicking long term infusions, 36.31 µg to 98.34 µg (M: 67.90 µg and SD: 20.8) of N,N-dimethyacrylamide were eluded. The highest amount of impurity is released in the first two hours of infusion. Mimicking a combination of short infusions (15-47 minutes) and bolus shots, 1.91 µg to 41.56 µg of N,N-dimethylacrylamide was eluded. The retention experiments show a potential delay in drug delivery to the child up to total substance retention. These interactions between the drug and the filter membrane might lead to complications in infusion therapy or even therapy failure. The following correlations could be observed between the characteristics of the drug molecule, the carrier solution, the membrane and the extent of the drug retention during filtration: 1. Non-ionic substances: • The extent of the delay in drug delivery during an i.v. therapy while using PES+-membrane is proportional to the molecular weight and the lipophilicity of the filtered substance. This correlation could not be proven for the PES0-membrane. • Applying the same substance, the delay is more pronounced with the PES+-membrane than with the PES0-membrane. • The characteristics of the carrier solutions influence the delay, neither during filtration with the PES+-membrane nor with the PES0-membrane. 2. Cationic substances: • A delayed drug delivery could be observed with neither of the membranes. 3. Anionic substances: • The extent of delayed drug delivery during an i.v. therapy while using PES+-membrane is proportional to the molecular weight of the substance and inversely proportional to the electrolyte concentration in the carrier solution. This correlation could not be observed while using PES0-membrane. • Applying the same substance in combination with a carrier solution of the same quality with a PES+-membrane, the delay is inversely proportional to the electrolyte concentration in the carrier solution. • Applying the same substance, the delay is more pronounced with PES+-membrane than with the PES0-membrane. Conclusions: N,N-Dimethylacrylamide was detected, identified and quantified as a leachable in Intrapur® Neonat. Its 'metabolite N-methylacrylamide is known to be neurotoxic. It was not possible to wash it out of the infusion filter during the studies. Therefore, this inline filter should not be used during intravenous pharmacotherapy in the neonatal setting. Due to the presence of a leachable during filtration, infusion filters used in a paediatric setting should be a test object to quality control in the hospital pharmacy. Each batch should be routinely tested before application to the child. For this purpose, established methods like UV-Vis spectrophotometry and HPLC/MS are sufficient. Feedback to the hospital's central purchasing unit on the quality of the medical device should be given as well as to the producer and/or provider. The complex question of compatibility between a drug molecule, the carrier solution and the applied infusion filter during intravenous pharmacotherapy in neonatology can't be answered only by literature research with the required safety. Due to the dependency on the molecular weight, the radius, the pKa-value, the concentration, the characteristics of the carrier solution, the flow rate and the physicochemical characteristics of the filter membrane used, at best, common combinations of drug, carrier solution and medical devices should be analysed. For this purpose, an established method like UV-Vis spectrophotometry is sufficient. In the long term, databases like PÄD iv should be developed further by adding new data. They should also be accessible to the interdisciplinary NICU staff during the daily routine.:Contents I List of Abbreviations, Symbols and Units IX 1. Introduction and Background 1 1.1. Objectiv of the Thesis 1 1.2. Background 4 1.2.1. Technical Background 4 1.2.1.1. Filtration 4 1.2.1.1.1. Filtration Mechanisms 5 1.2.1.1.2. Sterile Filtration 5 1.2.1.1.3. Types of Membranes 6 1.2.1.1.4. Polymers used in Membranes 6 1.2.1.1.4.1. Cellulose and Cellulose Derivatives 7 1.2.1.1.4.2. Polyamide 7 1.2.1.1.4.3. Polyethersulfones 8 1.2.1.2. Infusion Devices 8 1.2.1.2.1. Interaction of Drugs with Infusion Devices 9 1.2.1.2.2. Leachables and Extractables 10 1.2.2. The Clinical Background 12 1.2.2.1. The Premature Infant 12 1.2.2.2. Pharmacotherapy in the Neonatal Intensive Care 14 1.2.2.3. Complications in the Infusion Therapy 15 1.2.2.3.1. Particulate Contamination 17 1.2.2.3.2. Microbial Contamination 18 1.2.2.3.3. Endotoxin Contamination 20 1.3. The Necessity of Infusion Filters 21 2. Materials and Methods 22 2.1. Materials 22 2.1.1. Model Substances 22 2.1.2. Types of Water for Qualitative and Quantitative Analysis 25 2.1.3. Other Chemicals used 25 2.1.4. Medical Devices 26 2.1.4.1. Infusion Filters 26 2.1.4.2. Liquid Handling Systems 28 2.1.4.3. Other Medical Devices used 29 2.2. Methods 30 2.2.1. Methods of the General Test Program 30 2.2.1.1. General Experimental Set-up of the Elution and Perfusion Tests 31 2.2.1.2. Preparation of the Fluid System 33 2.2.2. Applied Analysis Methods and Data Evaluation 36 2.2.2.1. High Performance Liquid Chromatography 38 2.2.2.1.1. Method and Objective 38 2.2.2.1.2. Measured Data and Data Evaluation 38 2.2.2.2. Mass Spectrometer 39 2.2.2.2.1. Method and Objective 39 2.2.2.2.2. Measured Data and Data Evaluation 39 2.2.2.3. UV-Vis Spectrophotometry 40 2.2.2.3.1. Method and Objective 40 2.2.2.3.2. Measured Data and Data Evaluation 41 2.2.2.4. Scanning Electron Microscopy 48 2.2.2.4.1. Method, Objective, Measured Data and Evaluation 48 2.2.2.5. Streaming Potential Measurements 48 2.2.2.5.1. Method and Objective 48 2.2.2.5.2. Measured Data and Data Evaluation 49 2.2.2.6. X-Ray Photoelectron Spectroscopy 49 2.2.2.6.1. Method and Objective 49 2.2.2.6.2. Measured Data and Data Evaluation 49 2.2.2.7. Beilstein Test for Chloride Counter-Ion Presence 50 2.2.2.7.1. Method, Objective, Measured Data and Evaluation 50 2.2.3. General Experimental Procedures 50 2.2.3.1. Topic-1: Detection of the Contaminants Released by the Filter 51 2.2.3.1.1. Tasks Performed 51 2.2.3.1.2. Elution Experiments and Measured Data 53 2.2.3.2. Topic-2: Retention of Perfused Drugs by the PES0 and PES+ Membrane 54 2.2.3.2.1. Tasks Performed 54 2.2.3.2.2. Perfusion Experiments and Measured Data 55 3. Detailed Experiment Configurations and Results 58 3.1. Topic-1: Detection, identification and quantification of the contaminants released by the filter 58 3.1.1. Baseline Measurement 58 3.1.2. Elution Experiments 60 3.1.3. Results 65 3.1.3.1. Pre-Elution Experiment: A First Hint on an Eluted Impurity 65 3.1.3.1.1. Chromatographic Separation by HPLC and Identification of the Impurity in the Digoxin Filtrate by MS 68 3.1.3.2. Main Test Series 70 3.1.3.2.1. First Test Series: Quantification of the Impurity by HPLC during a Short-Term Infusion 72 3.1.3.2.2. Second Test Series: Quantification of the Impurity by UV-Vis Spectrophotometry during a 24 h Infusion 73 3.1.3.2.3. Third Test Series: Quantification of the Impurity by UV-Vis Spectrophotometry during a Series of Recurring Short-Term Infusions 76 3.2. Topic-2: Retention of Perfused Drugs by the PES0 and PES+ Membrane 78 3.2.1. Baseline Measurement 78 3.2.2. Drug Retention Tests 78 3.2.3. Concentration Calibration Curves 82 3.2.4. Results 82 3.2.4.1. Filtration of Cationic Model Drug Molecules 82 3.2.4.2. Filtration of Non-Ionic Model Drug Molecules 86 3.2.4.2.1. Examination of Adenosine 86 3.2.4.2.2. Examination of Digoxin and Digitoxin 89 3.2.4.3. Filtration of Anionic Model Drug Molecules 95 3.2.4.3.1. Examination of Canrenoate Potassium 96 3.2.4.3.2. Examination of Sodium Furosemide 100 3.2.4.4. Aims of the Physico-chemical Characterisation of the Filter Membranes 104 3.2.4.4.1. Structural Identification of Separation Membranes by Scanning Electron Microscopy 105 3.2.4.4.2. The Influence of Sodium Furosemide on the surface zeta-Potential of the PES+-Membrane During Filtration by Streaming Potential Measurement 107 3.2.4.4.3. Surface Analysis by X-Ray Photoelectron Spectroscopy 110 3.2.4.4.4. Beilstein Test with PES+ 112 4. Discussion 113 4.1. Topic-1: Qualitative and Quantitative Examination of the Contaminant Released by the Infusion Filter by HPLC/MS, MS and UV-Vis Spectrophotometry 113 4.1.1. Short Introduction – N,N-dimethylacrylamide 113 4.1.2. Main Discussion: Topic-1 114 4.1.3. Lesson Learned: Topic-1 116 4.2. Main Discussion of Topic-2: Qualitative and Quantitative Examination of Drug Retention by Infusion Filters by UV-Vis Spectrophotometry 117 4.2.1. Retention of Cationic Drug Molecules: Butylscopolamine Bromide and Metoprolol Tartrate 117 4.2.2. Retention of Non-Ionic Drug Molecules: Adenosine, Digitoxin and Digoxin 119 4.2.2.1. Retention of Adenosine 119 4.2.2.2. Retention of Digitoxin and Digoxin 120 4.2.3. Retention of Anionc Drug Molecules: Canrenoate Potassium and Sodium Furosemide 121 4.3. Outcome: Recommendations for the Daily Routine in the Ward 124 4.3.1. Model Substances and Drugs of Interest 124 4.3.2. Filtration of Non-Ionic and Higher Molecular Weight Drug Molecules 126 4.3.3. Filtration of Non-Ionic and Lower Molecular Weight Drug Molecules 127 4.3.4. Filtration of Anionic Drug Molecules With a Different Molecular Weight 128 4.3.5. Filtration of Cationic Drug Molecules With a Different Molecular Weight 129 4.4. Lesson Learned: Topic-2 130 5. Zusammenfassung 131 6. Summary 136 7. List of Figures 140 8. List of Tables 148 9. References 152 10. Appendix 182

Der Elektrik/Elektronik- und der IT-Anteil steigt derzeit in den aktuellen Premium -Fahrzeugen stetig an. Durch den Verbau von immer mehr (hochvernetzten) Steuergeräten im Fahrzeug wird versucht, dem Wunsch der Kunden nach mehr Funktionalität, Sicherheit, etc. gerecht zu werden. Aufgrund der Komplexität und der großen Entwicklungssprünge sind jedoch die neuen Steuergeräte meistens nicht mehr kompatibel mit den Vorgänger-Steuergeräten. Hier ist ein großes Einsparpotenzial vorhanden und dies ist auch der Ansatzpunkt des Forschungsthemas ”CompA“ (Compatibility Analysis of Electronic Control Units), das in diesem Dokument beschrieben wird. Im Rahmen dieses Forschungsthemas wird eine Methode definiert, mit der zwei Steuergeräte auf Rückwärtskompatibilität untersucht werden können. Der Ansatz baut auf drei Schwerpunkten auf: • Definition eines Spezifikationsansatzes zur hinreichenden Beschreibung von Steuergeräten auf Basis eines XML-Schemas. Es werden hierbei sowohl die statischen als auch die dynamischen Eigenschaften abgebildet. Dieser neuartige Spezifikationsansatz bildet die Basis für den nächsten Schwerpunkt. • Definition einer Methode zur Analyse von Rückwärtskompatibilität von Steuergeräten auf Basis eines XML-Schemas. Die Rückwärtskompatibilität zweier Steuergeräte bzw. Systeme wird auf Basis der zugehörigen XML-Dokumente analysiert. Kern der Vergleichsmethode ist hierbei ein effizientes Mapping der XML-Dokumente und ein Experten-Regelwerk. • Definition einer Methode zur Kompatibilitätsanalyse von Message Sequence Charts (MSC). MSCs werden eingesetzt, um dynamisches Verhalten an der Schnittstelle von Steuergeräten zu beschreiben. In diesem Dokument wird ein Ansatz definiert, mit dem MSCs zueinander auf Rückwärtskompatibilität geprüft werden können. Der Vergleich erfolgt auf Basis deterministischer Automaten. Des Weiteren wird im vorliegenden Dokument ein Konzept für eine graphische Benutzeroberfläche (GUI) vorgestellt, die zur Spezifikation von Steuergeräten geeignet ist und sich adaptiv unterschiedlichen Schemata anpasst. Alle vorgestellten Konzepte wurden in einem Software-Tool implementiert und die Gültigkeit an mehreren Beispielen validiert.

In present study, high energy electrons were used to modify blends based on RP and PP under two conditions: stationary and in-stationary conditions. Modification of blend under stationary condition is a process which is established in industrial application and where required absorbed dose is applied to form parts (after molding) at room temperature and in solid state. On the contrary, the modification of blend with high energy electrons under in-stationary condition is a new process (electron induced reactive processing) where required absorbed dose is applied to a molten state during melt mixing process. The modification of blend based on RP and PP under stationary condition resulted in slightly enhancement of tensile properties while the modification of this blend under in-stationary condition resulted in deterioration of tensile properties due to degradation of the PP matrix. Thus, special grafting agent (GA) is required for improving the tensile properties. The effect of different GAs on tensile, thermal, dynamic mechanical as well as morphological properties and melt flow properties of blends based on RP and PP were determined. The optimum absorbed dose for modification of blend based on RP and PP under both conditions was evaluated. In addition, the effect of treatment parameters of electron induced reactive processing was investigated.

Purpose: We investigated motor-respiratory coordination (MRC) in visually guided forearm tracking movements focusing on two main questions: (1) Does attentional demand, training or complexity of the tracking task have an effect on the degree of MRC? (2) Does MRC impair the precision of those movements? We hypothesized that (1) enhanced attention to the tracking task and training increase the degree of MRC while higher task complexity would reduce it, and (2) MRC impairs tracking precision. Methods: Thirty-five volunteers performed eight tracking trials with several conditions: positive (direct) signal–response relation (SRR), negative (inverse) SRR to increase task complexity, specific instruction for enhanced attention to maximize tracking precision (“strict” instruction), and specific instruction that tracking precision would not be evaluated (“relaxed” instruction). The trials with positive and negative SRR were performed three times each to study training effects. Results: While the degree of MRC remained in the same range throughout all experimental conditions, a switch in phase-coupling pattern was observed. In conditions with positive SRR or with relaxed instruction, we found one preferred phase-relationship per period. With higher task complexity (negative SRR) or increased attentional demand (strict instruction), a tighter coupling pattern with two preferred phase-relationships per period was adopted. Our main result was that MRC improved tracking precision in all conditions except for that with relaxed instruction. Reduction of amplitude errors mainly contributed to this precision improvement. Conclusion: These results suggest that attention devoted to a precision movement intensifies its phase-coupling with breathing and enhances MRC-related improvement of tracking precision.