• Refine Query
  • Source
  • Publication year
  • to
  • Language
  • 99
  • 37
  • 14
  • 1
  • Tagged with
  • 152
  • 46
  • 36
  • 22
  • 19
  • 16
  • 13
  • 13
  • 12
  • 12
  • 11
  • 10
  • 10
  • 10
  • 10
  • About
  • The Global ETD Search service is a free service for researchers to find electronic theses and dissertations. This service is provided by the Networked Digital Library of Theses and Dissertations.
    Our metadata is collected from universities around the world. If you manage a university/consortium/country archive and want to be added, details can be found on the NDLTD website.
41

Des approches formelles pour le cachement d'information: Une analyse des systèmes interactifs, contrôle de divulgation statistique, et le raffinement des spécifications

Alvim, Mário 12 October 2011 (has links) (PDF)
Cette thèse traite des mesures des flux d'information dans les systèmes informatiques. Nous exploitons les similarités entre des différents scénarios où la sécurité est une préoccupation, et nous appliquons les concepts de la théorie de l'information pour évaluer le niveau de protection offerte. Dans le premier scénario, nous considérons le problème de la définition des fuites d'information dans les systèmes interactifs où les éléments secrets et les éléments observables peuvent s'alterner au cours du calcul. Nous montrons que l'approche classique de la théorie de l'information qui interprète des systèmes tels que des canaux bruités (simples) n'est plus valide. Toutefois, le principe peut être récupéré si l'on considère les canaux d'un type plus compliqué, que, dans Théorie de l'information sont connus en tant que canaux avec mémoire et rétroaction. Nous montrons qu'il existe une correspondance parfaite entre les systèmes interactifs et ce type de canaux. Dans le deuxième scénario, nous considérons le problème de la vie privée dans les bases de données statistiques. Dans la communauté des bases de données, le concept de Differential Privacy est une notion qui est devenue très populaire. En gros, l'idée est qu'un mécanisme d'interrogation aléatoire assure la protection suffisante si le rapport entre les probabilités que deux ensembles de données adjacentes donnent la même réponse est lié par une constante. On observe la similarité de cet objectif avec la principale préoccupation dans le domaine des flux de l'information: limiter la possibilité de déduire les éléments secrets à partir des éléments observables. Nous montrons comment modéliser le système d'interrogation en termes d'un canal d'information-théorique, et l'on compare la notion de Differential Privacy avec le concept information mutuelle basé sur le travail de Smith. Nous montrons que Differential Privacy implique une borne sur l'information mutuelle, mais pas vice-versa. Nous avons également réfléchir à l'utilité du mécanisme de randomisation, ce qui représente la proximité entre les réponses aléatoires et les vraies, en moyenne. Nous montrons que la notion de Differential Privacy implique une borne serrée sur l'utilité, et nous proposons une méthode qui, sous certaines conditions, construit un mécanisme de randomisation optimale. Déménagent de l'accent mis sur des approches quantitatives, nous abordons le problème de l'utilisation des équivalences des processus pour caractériser des propriétés de protection d'information. Dans la littérature, certains travaux ont utilisé cette approche, fondée sur le principe selon lequel un protocole P avec une variable x satisfait de ces biens si et seulement si, pour chaque paire de secrets s1 et s2, P [s1 / x] est équivalent à P [s2 / x]. Nous montrons que, en présence de non-déterminisme, le principe ci-dessus repose sur l'hypothèse que le scheduler "travaille pour le bénéfice du protocole", et ce n'est généralement pas une hypothèse valable. Parmi des équivalences non-secoures, en ce sens, il y a l'équivalence des traces complètes et la bisimulation. Nous présentons un formalisme dans lequel on peut spécifier schedulers valides et, en conséquence, des versions sécurité des équivalences sur dessus. Nous montrons que notre version de bisimulation est toujours une congruence. Enfin, nous montrons que nos équivalences de sécurité peuvent être utilisées pour établir les propriétés de protection d'information.
42

Approche générique des modes d'émissions de HFC-134a des systèmes de climatisation automobile

Yu, Yingzhong 23 October 2008 (has links) (PDF)
Les paramètres physiques à la base des fuites du fluide frigorigène HFC-134a dans les systèmes de climatisation automobile ne sont pas encore pleinement compris. Le but de ce travail de recherche est d'établir une méthode de mesures des débits de fuite de fluide frigorigène des systèmes de climatisation automobile ainsi que des composants de ces systèmes, et aussi de développer une approche générique de prévision de ces émissions. Dans la thèse, les fuites chroniques des différents composants des systèmes de climatisation automobile sont évaluées et hiérarchisées. Une méthode d'essais de laboratoire, basée sur la mesure de concentration dans un volume d'accumulation, est présentée pour déterminer les débits de fuite de systèmes et de composants. La précision de la mesure est aussi justifiée. Des mesures en régime permanent et pour plusieurs températures contrôlées sont effectuées afin de comparer le débit de fuite de l'ensemble du système et la somme des débits de fuite de tous les composants. Les simulations de la variation de température permettent de prédire les impacts des conditions climatiques annuelles quel que soit le climat. Les essais en régime dynamique sont également traités pour analyser la contribution du temps de fonctionnement du système aux émissions annuelles du système. Afin de vérifier la méthode d'essai en laboratoire, des opérations de récupération du fluide frigorigène ont été effectuées sur une quarantaine de véhicules avec une précision de +0 / -1 g. Sur la base des résultats des essais en laboratoire et de ceux obtenus sur la flotte de véhicules, un facteur de corrélation a été établi pour corréler les tests en laboratoire aux émissions mesurées sur le terrain. Les prévisions des émissions de tuyauteries flexibles utilisées dans les systèmes de climatisation automobile ont été développées en prenant en compte les effets de la température et de la pression. Les joints toriques typiques sont étudiés et deux modes de fuite: la perméation à travers des matériaux polymères et l'écoulement du gaz dans les micro-canaux sont distingués. Les performances d'étanchéité d'un joint torique radial sont étudiées en utilisant la méthode des éléments finis. Le comportement non-linéaire des déformations des polymères est pris en compte. L'analyse des facteurs principaux tels que la contrainte, la pression de contact maximale et le contact est basée sur les résultats de simulations numériques. Les deux modes de fuites permettent de comprendre les phénomènes clés des émissions et donc d'améliorer les performances d'étanchéité. En résumé, le débit de fuite d'un système de climatisation automobile est la somme des débits de fuite de toutes les sources de fuites. Ces sources sont de deux types: la perméabilité du gaz dans les polymères et l'écoulement du gaz dans les micro-canaux existant entre les joints et les parties métalliques des raccords. Pour chaque mode d'émission, une loi de comportement a été développée et les modèles prédictifs permettent de prévoir les débits de fuite avec un nombre limité de mesures.
43

Fuite liquide au travers d'un contact rugueux : application à l'étanchéité interne d'appareils de robinetterie

Vallet, Christophe 21 November 2008 (has links) (PDF)
Dans les appareils de robinetterie équipant les centrales nucléaires, l'étanchéité interne est réalisée par le contact direct entre surfaces métalliques. Dans ce contexte, ce travail porte sur l'étude de fuites liquides au travers d'un contact entre deux surfaces rugueuses serrées l'une contre l'autre. Deux approches sont menées en parallèle : l'une théorique/numérique, l'autre expérimentale. Les modèles mis en place permettent de prédire les fuites à partir des textures non déformées des surfaces en contact et en fonction du serrage appliqué. Les déformations des surfaces sont tout d'abord calculées à l'aide d'un modèle semi-analytique élasto-plastique parfait. L'écoulement liquide est ensuite résolu au travers du champ d'ouverture résultant. Des modèles pour caractériser et simuler les textures rugueuses ont également été développés à partir d'une approche fractale, permettant ainsi de prédire les fuites à partir d'outils purement numériques, sans avoir recours à la mesure d'états de surfaces. Grâce à ces modèles, une corrélation a pu être établie entre les textures des surfaces et les performances du contact vis-à-vis de l'étanchéité. Pour tester les modèles mis en place, des mesures de débits de fuite au travers de contact rugueux ont de plus été effectuées. La confrontation directe entre essais et simulation a montré que les modèles surestiment les débits de fuite, en particulier à fort serrage. Une étude détaillée de la chaîne de prédiction a permis de montrer que les écarts proviennent principalement du modèle de déformation. Une modélisation prenant en compte le caractère hétérogène du matériau semble une piste intéressante pour améliorer les prédictions.
44

Contribution à l'étude des courants de palier dans les moteurs de traction

Postariu, Dragos Mihai 23 October 2009 (has links) (PDF)
La fiabilité est l'un des principaux objectifs de tout fabricant de moteurs électriques. Au cours des 20 dernières années, l'apparition de l'électronique de puissance dans la partie alimentation es moteurs électriques de traction a donné la possibilité de contrôle de couple à toute vitesse de rotation. En utilisant ce type d'alimentation pour les moteurs asynchrones, ceux-ci sont devenus une alternative à coût réduit et très fiable aux moteurs synchrones utilisés auparavant dans la traction. L'inconvénient de l'électronique de puissance, c'est que des fronts dV/dt sont appliqués aux moteurs. Ces fronts excitent les couplages parasites dans les moteurs, de sorte que les courants vagabonds peuvent circuler dans le moteur, et passer par les roulements. Cela amène à une augmentation du taux de défaillance. L'objectif de ce travail est de développer un modèle analytique, utilisable à partir de la phase de conception du moteur, qui permet de prévoir le type et la quantité des courants qui sont susceptibles de se produire.
45

Analyse électrique de diélectriques SiOCH poreux pour évaluer la fiabilité des interconnexions avancées

Verriere, Virginie 18 February 2011 (has links) (PDF)
Avec la miniaturisation des circuits intégrés, le délai de transmission dû aux interconnexions a fortement augmenté. Pour limiter cet effet parasite, le SiO2 intégré en tant qu'isolant entre les lignes métalliques a été remplacé par des matériaux diélectriques à plus faible permittivité diélectrique dits Low-κ. La principale approche pour élaborer ces matériaux est de diminuer la densité en incorporant de la porosité dans des matériaux à base de SiOCH. L'introduction de ces matériaux peu denses a cependant diminué la fiabilité : sous tension, le diélectrique SiOCH poreux est traversé par des courants de fuite et peut claquer, générant des défaillances dans le circuit. La problématique pour l'industriel est de comprendre les mécanismes de dégradation du diélectrique Low-κ afin de déterminer sa durée de vie aux conditions de température et de tension de fonctionnement. Dans ce contexte, les travaux de cette thèse ont consisté à étudier les mécanismes de conduction liés aux courant de fuite afin d'extraire des paramètres quantitatifs représentatifs de l'intégrité électrique du matériau. Nous avons utilisé ces paramètres afin de suivre le vieillissement du matériau soumis à une contrainte électrique. Nous avons également introduit la spectroscopie d'impédance à basse fréquence comme moyen de caractérisation du diélectrique Low-κ. Cet outil nous a permis de caractériser le diélectrique intermétallique de façon non agressive et d'identifier des phénomènes de transport de charges et de diffusion métallique à très basses tensions qui offrent des perspectives pour l'étude de la fiabilité diélectrique des interconnexions.
46

Contributions à la localisation de personnes par vision monoculaire embarquée

Elloumi, Wael 06 December 2012 (has links) (PDF)
Une des techniques alternatives au GPS pour le développement d'un système d'assistance à la navigationpédestre en milieux urbains est la vision embarquée. La localisation du porteur de la caméra s'appuie alorssur l'estimation de la pose à partir des images acquises au cours du cheminement. En s'inspirant destravaux antérieurs sur la navigation autonome de robots, cette thèse explore deux approches dans le cadrespécifique de la localisation pédestre. La première méthode de localisation s'appuie sur des appariementsde primitives images avec une cartographie 3D pré-estimée de l'environnement. Elle permet une estimationprécise de la pose complète de la caméra (6 ddl), mais les expérimentations montrent des limitationscritiques de robustesse et temps de calcul liées à l'étape de mise en correspondance. Une solutionalternative est proposée en utilisant les points de fuite. L'orientation de la caméra (3ddl) est estimée defaçon robuste et rapide par le suivi de 3 points de fuites orthogonaux dans une séquence vidéo. L'algorithmedéveloppé permet une localisation pédestre indoor en deux étapes : une phase d'apprentissage hors lignedéfinit un itinéraire de référence en sélectionnant des images clef au long du parcours, puis, en phase delocalisation, une position approximative mais réaliste du porteur est estimée en temps réel en comparant lesorientations de la caméra dans l'image courante et celle de référence.
47

Introduction des Ondes de Surface dans un Modèle Adapté de Faisceaux Gaussiens pour le Traitement du Couplage Antenne-Structure.

Balosso, Olivier 18 June 2014 (has links) (PDF)
Depuis plusieurs années, des travaux en collaboration avec le Département Electromagnétisme et Radar de l'ONERA et le Groupe de Recherche en Electromagnétisme du LAPLACE ont permis l'élaboration d'un modèle basé sur les faisceaux gaussiens traitant l'interaction de champs électromagnétiques avec des structures complexes de grande taille. Dans ce formalisme asymptotique le champ incident est représenté comme une somme de faisceaux élémentaires. Il permet ainsi de ramener le calcul de l'interaction globale du champ avec la structure à une somme d'interactions plus simples. En outre, la distribution gaussienne des faisceaux et la forme canonique des portions d'objets interceptées permettent l'obtention de formulations analytiques des champs rayonnés. Toutefois, ce modèle nécessite la décomposition du champ incident sur une surface courbe présentant une amplitude nulle du champ sur ses bords. Cette contrainte n'est pas limitante dans de nombreux cas sauf celui, par exemple, d'une antenne posée sur un support. En effet, le champ rasant de part et d'autre de l'antenne peut alors être non nul et même interagir fortement avec le support en excitant des ondes de surface. Cette configuration fait apparaître au niveau du modèle un problème de fermeture du domaine de décomposition et de prise en compte des ondes de surface. Ces dernières revêtent un intérêt croissant lié d'une part à l'objectif de miniaturisation des systèmes micro-ondes et d'autre part, au développement récent des métamatériaux. Dans les deux cas les ondes de surface sont soit subies soit utilisées. Cependant, la définition même des ondes de surface et de leurs variantes telles que les ondes de fuite est peu connue et apparaît de manière confuse dans la littérature. Ainsi, l'objectif de cette thèse est double. Il s'agit d'une part, de faire une synthèse la plus claire possible sur les différents types d'ondes de surface et, d'autre part, de proposer une adaptation du modèle faisceaux gaussiens permettant leur prise en compte pour le calcul du couplage antenne-structure. Dans un premier temps, nous étudions les propriétés modales et l'excitation des ondes de surface et de fuite. Puis, nous adaptons des travaux de la littérature afin de modéliser, en deux dimensions, l'excitation de ces ondes par des courants de surface équivalents. A cette occasion nous proposons une formulation analytique, valable à grande distance, de l'interaction d'un faisceau gaussien avec une lame de métamatériau sur métal. Dans la deuxième partie du travail, nous proposons, en deux dimensions, une méthode d'hybridation entre la décomposition en faisceaux gaussiens et la décomposition en courant équivalents de surface. Cette méthode est appliquée au cas d'une antenne placée sur une lame de diélectrique sur métal Nous définissons alors les paramètres pertinents pour décrire l'hybridation des deux méthodes. Après une étude de leur influence sur la qualité des résultats, nous proposons un réglage par défaut donnant de bons résultats dans le cas général.
48

Contributions à la localisation de personnes par vision monoculaire embarquée / Contributions to the localization of persons by embedded monocular vision

Elloumi, Wael 06 December 2012 (has links)
Une des techniques alternatives au GPS pour le développement d’un système d’assistance à la navigationpédestre en milieux urbains est la vision embarquée. La localisation du porteur de la caméra s’appuie alorssur l’estimation de la pose à partir des images acquises au cours du cheminement. En s’inspirant destravaux antérieurs sur la navigation autonome de robots, cette thèse explore deux approches dans le cadrespécifique de la localisation pédestre. La première méthode de localisation s’appuie sur des appariementsde primitives images avec une cartographie 3D pré-estimée de l’environnement. Elle permet une estimationprécise de la pose complète de la caméra (6 ddl), mais les expérimentations montrent des limitationscritiques de robustesse et temps de calcul liées à l’étape de mise en correspondance. Une solutionalternative est proposée en utilisant les points de fuite. L’orientation de la caméra (3ddl) est estimée defaçon robuste et rapide par le suivi de 3 points de fuites orthogonaux dans une séquence vidéo. L’algorithmedéveloppé permet une localisation pédestre indoor en deux étapes : une phase d’apprentissage hors lignedéfinit un itinéraire de référence en sélectionnant des images clef au long du parcours, puis, en phase delocalisation, une position approximative mais réaliste du porteur est estimée en temps réel en comparant lesorientations de la caméra dans l’image courante et celle de référence. / One of the alternative techniques to GPS for the development of pedestrian navigation assistive systems inurban environments is embedded vision. The walker localization is, then, based on the camera poseestimation from images acquired during the path. Inspired by previous work on autonomous navigation ofmobile robots, this thesis explores two approaches in the specific context of pedestrian localization. The firstlocalization method is based on image primitive matching with a pre-estimated 3D map of the environment. Itallows an accurate estimate of the complete pose of the camera (6 dof), but experiments show criticallimitations of robustness and computation time related to the matching step. An alternative solution isproposed using vanishing points. Robust and fast camera orientation (3 dof) is estimated by tracking threeorthogonal vanishing points in a video sequence. The developed algorithm allows indoor pedestrianlocalization in two steps: an off-line learning step defines a reference path by selecting key frames along theway, then, in localization step, an approximate but realistic position of the walker is estimated in real time bycomparing the orientation of the camera in the current image and that of reference.
49

La mesure et la modélisation des faisceaux de photons de petite taille pour l'IMRT et la radiochirurgie / Measurement and modeling of small fields photons beams for IMRT and radiosurgery

Abdul Hadi, Talal 24 May 2017 (has links)
Les nouvelles techniques de la radiothérapie (Stéréotaxie, IMRT, VMAT, IGRT...etc) utilisent des faisceaux de photons de très petite taille (mini-faisceaux) dans le cas de petite tumeur, au cerveau par exemple, afin d'irradier précisément la lésion. En effet, leur taille de champ est inférieure à 3cm×3cm à 100 cm de la source de rayonnement, cependant la mesure de la dose dans les mini-faisceaux est caractérisée par de forts gradients de dose et un manque d'équilibre électronique latéral, nécessitant l'utilisation de détecteurs ayant un volume sensible et une résolution spatiale adaptés, avec une équivalence-eau aussi bonne que possible afin d'améliorer la précision de la dose mesurée. Les détecteurs commercialisés ne remplissent parfaitement ces conditions. Actuellement, il n'existe pas de consensus méthodologique international, ni de référence métrologique pour mesurer la dose dans les mini-faisceaux. Le protocole IAEA 398 utilisé pour calculer la dose absorbée dans un faisceau de 10×10 cm², n'est plus approprié pour les mini-faisceaux. Ce travail compare la mesure des données dosimétriques par différents détecteurs conçus pour ce type de faisceau et optimise celui le plus proche de la réalité. En absconse de référence métrologique, la vérification de l'ensemble de la mesure des données dosimétriques est assurée par l'utilisation des films gafchromiques du fait de son excellente résolution spatiale. Cette étude propose une méthode expérimentale pour estimer la dose délivrée en stéréotaxie intracrânienne. Cette méthode est basée sur la mesure de la dose de fuite en un point situé en dehors du champ d'irradiation. / The advanced techniques of radiotherapy use very small fields in case small tumors such as in the brain to irradiate precisely the lesion. This work concerns the measurement absorbed dose in small field of 0.5×0.5cm² to 3×3cm². However, the measurement dose in small fields is characterized by high gradient dose and a leak of lateral electronic equilibrium. That requires use a detector having an adapted sensitive volume and adapted spatial resolution. The detectors marketed are not perfectly compatible with these conditions. Actually, there is no international methodological consensus, nor a metrological reference for measurement dose in small fields. The IAEA (International Atomic Energy Agency) protocol 398 used to calculate the absorbed dose at 10cm×10cm isn't suitable for small fields. In absence a referenced detector, the dosimetric data measurement is verified using a Gafcromic films due to its excellent spatial resolution. We measure using conventional detectors (ionization chambers and/or Gafcromic film) the leakage dose at a point outside of irradiated field. The dosimetric data such as output factor OF, depth PDD percentage depth dose and dose profile OAR were also carried out by the diode. The correlation between the on-axis dose and off-axis dose is the subject of our study. This study proposes an experimental method to calculate the on-axis dose in small field for stereotactic radiotherapy. The method is based on the out of field leakage measurement. This model can be used to validate dose and output factor measurement. The experimental validation of the present method was performed for square and rectangular fields with sizes ranging from 0.5cm×0.5cm to 10cm×10cm.
50

Matrix metalloproteinases as potential target in the treatment of vascular dysfunctions / Métalloprotéinases matricielles comme cibles thérapeutiques potentielles dans le traitement des dysfonctionnements vasculaires

Shamseddin, Aly 16 December 2016 (has links)
L’endothélium préserve l'homéostasie vasculaire et tissulaire qui contrôle plusieurs processus physiologiques dans les corps humain. Lors de certaines pathologies, l'intégrité vasculaire peut être perturbée par une diversité de médiateurs de perméabilité qui interrompent la fonction barrière de cet épithélium, et provoquer des lésions tissulaires au cours de la progression de la maladie. Par conséquent, l'intégrité de la barrière endothéliale est essentielle pour l'homéostasie vasculaire. Dans le cas de la fièvre hémorragique due à la dengue, de nombreuses voies de signalisation induisent une perméabilité vasculaire qui résulte d'une rupture de la barrière hémato-encéphalique qui, dans certains cas, peuvent permettre la pénétration virale dans le système nerveux central (SNC). La plupart de ces voies de signalisation (y compris le TNF-alpha) sur-activent les enzymes appelées métalloprotéinases matricielles (MMP), qui induisent la dégradation de la matrice extracellulaire (MEC) et des protéines intercellulaires régissant la perméabilité vasculaire. Parmi ces enzymes, les MMP gélatinolytiques (MMP-9 et MMP-2) sont considérées comme la classe la plus importante de MMP puisqu'elles sont capables de dégrader le collagène de type IV, constituant principal de la MEC, et les jonctions cellulaires PECAM- 1 et VE-cadhérine. Ainsi, dans cette étude, nous avons développé deux approches pour inhiber l'activité de MMP-9 et protéger la perméabilité vasculaire in vitro. Ces approches incluent (i) des antagonistes de MMP-9 conçus in silico, tels que le composée HA048 (ii) des composés lipophénoliques synthétiques dérivés du resvératrol. Ce dernier existe naturellement dans les tiges de raisin, les arachides et plusieurs autres plantes et qui est capable d'inhiber l'expression et l'activité de la MMP-9. Bien que le resvératrol ait plusieurs activités biologiques testées in vitro, son utilisation dans des modèles animaux est limitée en raison de sa faible biodisponibilité, de son métabolisme rapide et de son élimination. Par conséquent, cette étude a trois objectifs principaux. Premièrement, de trouver un nouveau composé capable d'inhiber l'activité de MMP-9 in vitro. Deuxièmement, de vérifier s’il peut protéger l'intégrité de la couche endothéliale dans les HUVEC. Enfin, de passer à des études précliniques sur le modèle de souris dengue afin de vérifier son activité, sa toxicité et sa biodisponibilité. Outre le resvératrol et le SB-3CT (inhibiteur commercial de la MMP-9), nous avons constaté que le resvératrol-acide linoléique oméga 6 (RES-LA), le resvératrol-docosanoïque (RES-C22) et le HA048 ont montré la plus forte activité anti-MMP-9 parmi d'autres composés. Cependant, RES-LA a été préférentiellement choisi par rapport à RES-C22 en raison de sa meilleure solubilité. Par conséquent, nous avons utilisé un nouveau concept de formulation de ces composés en les solubilisant dans un solvant compatible et moins toxique pour des expériences in vivo, un solvant eutectique profond naturel (NADES), composé de 1,2-propanediol:ChCl: eau (1:1:1) (NADES/PCW). Les résultats de la perméabilité vasculaire in vitro ont révélé que les inhibiteurs de la MMP-9 ont diminué la perméabilité endothéliale exacerbée induite par le TNF-α dans les HUVEC, mesurée à la fois en temps réel et en fluorescence. En outre, l'examen microscopique des jonctions cellulaires adhérentes a montré qu’il y avait plus de CD31/PECAM-1 entre les HUVEC traitées à la fois par le TNF-α et les inhibiteurs de la gélatinase par rapport au témoin positif (TNF-alpha).Le mécanisme d'action des lipophénols dérivés du resvératrol a été évalué. Nos résultats ont révélé que les lipophénols dérivés du resvératrol ont inhibé l'expression de la MMP-9 en atténuant la phosphorylation des kinases MAPK ERK1/2 et JNK1/2. / The endothelial barrier preserves the vascular and tissue homeostasis that controls several physiological processes inside the body. In pathologies, vascular integrity could be disrupted by a diverse of permeability mediators that interrupt the barrier function and cause tissue damage during disease progression. Therefore, endothelial barrier integrity is critical for vascular homeostasis. Although the mechanisms leading to vascular leakage have been studied over several past decades, recent approaches have pointed new therapeutic targets in pre-clinical studies. In the pathogenesis of dengue hemorrhagic fever (DHF), many signaling pathways induce vascular permeability that result of disruption of blood brain barrier, that in some cases could allow viral penetration into the central nervous system (CNS). Most of these signaling pathways (including TNF-alpha) activate the overproduction active enzymes called matrix metalloproteinases (MMPs) that induce degradation of the extracellular matrix (ECM) and intercellular proteins governing vascular permeability. Among these enzymes, gelatinolytic MMPs, (MMP-9 and MMP-2), which are considered the most important class of MMPs since they are capable of degrading collagen type-IV, the main constituent of ECM, and cell junctions (PECAM-1 and VE-cadherin). Thus, in this study, we have developed two approaches to inhibit MMP-9 activity and protect the vascular permeability in vitro. Those approaches include, (i) in silico designed MMP-9 antagonists, where we had determined a lead MMP-9 blocker (HA048). The second approach is to synthesize derived lipophenolic compounds from resveratrol, that naturally exists in grape stalks, peanuts, and several other plants, which is capable of inhibiting the expression and activity of active MMP-9 inside the cells. Despite that resveratrol has several biological activities tested in vitro, its use in animal models is limited due to its poor bioavailability, rapid metabolism, and elimination. Therefore, this study has three main goals. First, is to find a novel compound capable of inhibiting MMP-9 activity in vitro. Second, is to verify whether it can preserve the endothelial monolayer integrity. Finally, is to move to the preclinical studies in dengue mouse model to verify its activity in vivo, toxicity, and bioavailability.Besides resveratrol and SB-3CT (commercial MMP-9 inhibitor), we found that resveratrol-linoleic acid, omega-6 (RES-LA), resveratrol-Docosanoic acid (RES-C22) and HA048 (in silico designed inhibitor) have demonstrated the highest MMP-9 inhibitory activity among dozens of synthesized compounds. However, RES-LA was preferably selected over RES-C22 due to for solubility reasons. Moreover, we formulated these compounds in novel solvents that could be compatible and less toxic for in vivo experiments, which is known as natural deep eutectic solvent (NADES) based on 1,2-propanediol:ChCl:water (1:1:1) (NADES/PCW).Results of in vitro vascular permeability revealed that MMP-9 inhibitors have decreased TNF-α induced-exacerbated endothelial permeability in HUVEC, measured in both real-time impedance sensing and fluorescence count. In addition, microscopic examination of cell junction proteins showed that CD31/PECAM-1 were more adherent and attached between HUVEC treated with both TNF-α and gelatinase inhibitors comparing to the positive control (TNF-alpha).The mechanisms of action of resveratrol derived lipophenols were assessed. Our findings revealed that resveratrol derived lipophenols have inhibited MMP-9 expression by attenuating the phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2) and c-Jun N-terminal kinases (JNK) mitogen-activated protein kinases (MAPK).

Page generated in 0.0415 seconds