Hyperleukocytosis is a complication of various leukemias and can result in life-threatening leukostasis. Critical white blood cell (WBC) counts are conventionally defined as higher than 100 × 109/l in acute myeloid leukemia and > 300 × 109/l in acute lymphatic leukemia and other leukemic disorders (e. g. chronic myeloid leukemia). Leukocytapheresis is a therapeutic tool to reduce leukocyte counts in patients with symptomatic or threatening leukostasis until induction chemotherapy works. In patients with temporary contraindications against cytotoxic drugs, e.g. during pregnancy, leukocytapheresis can be used as a bridging therapy until conventional chemotherapy can be started. Therapeutic leukocytapheresis should be performed in specialized centers by experienced, well-trained staff. Thorough monitoring of the patients is extremely relevant. During a single procedure, WBC count can be reduced by 10–70%. Treatment should be repeated daily and can be discontinued when the symptoms of leukostasis have been resolved and/or leukocyte counts have fallen below the critical thresholds. There are no prospective studies evaluating the clinical efficacy of therapeutic leukocytapheresis in patients with hyperleukocytosis. It can be concluded from retrospective studies that leukocytapheresis might have some beneficial effect in early morbidity and mortality of patients with newly diagnosed AML but has no influence on overall long-term survival. Induction chemotherapy is the most important treatment in these patients and must never be postponed. / Leukozytose ist eine Komplikation verschiedener Leukämien und kann zur lebensbedrohlichen Leukostase führen. Als kritische Leukozytenzahlen gelten im Allgemeinen Werte über 100 × 109/l bei akuten myeloischen Leukämien und über 300 × 109/l bei akuter lymphatischer Leukämie und anderen Leukämieformen (z. B. chronisch-myeloische Leukämie). Mittels therapeutischer Leuko zytapherese können pathologisch erhöhte Leukozytenwerte bei Patienten mit symptomatischer oder drohender Leukostase reduziert werden, bis die Wirkung der Induktions-Chemotherapie einsetzt. Bei Patienten mit vorübergehenden Kontraindikationen gegen Zytostatika, wie z.B. in der Schwangerschaft, dient die Leukozytapherese zur Überbrückung des Zeitraums, bis die konventionelle Chemotherapie begonnen werden kann. Leukozytapheresen sollten nur in spezialisierten Zentren von erfahrenem, geschultem Personal durchgeführt werden. Eine sorgfältige Überwachung der Patienten ist von besonderer Bedeutung. Während einer Behandlung kann die Leukozytenzahl um 10–70% reduziert werden. Die Behandlung sollte täglich wiederholt werden, bis die Leukostasesymptomatik abgeklungen bzw. die Leukozytenzahl unter die kritische Interventionsschwelle abgefallen ist. Es mangelt an prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien, die den klinischen Effekt der therapeutischen Leukozytapherese bei Patienten mit Leukostase evaluieren. Retrospektive Studien lassen auf eine therapeutische Wirksamkeit der Leukozytapherese hinsichtlich Frühmorbidität und –mortalität bei Patienten mit neu diagnostizierter AML schließen. Ein Einfluss dieser Therapie auf das Gesamtüberleben von AML-Patienten konnte nicht nachgewiesen werden. Die entscheidende Therapie für diese Patienten ist die Induktions-Chemotherapie, die deshalb auch keinesfalls verzögert werden sollte. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Ethyl pyruvate, a known ROS scavenger and anti-inflammatory drug was found to combat leukemia cells. Tumor cell killing was achieved by concerted action of necrosis/apoptosis induction, ATP depletion, and inhibition of glycolytic and para-glycolytic enzymes. Ethyl lactate was less harmful to leukemia cells but was found to arrest cell cycle in the G0/G1 phase. Both, ethyl pyruvate and ethyl lactate were identified as new inhibitors of GSK-3β. Despite the strong effect of ethyl pyruvate on leukemia cells, human cognate blood cells were only marginally affected. The data were compiled by immune blotting, flow cytometry, enzyme activity assay and gene array analysis. Our results inform new mechanisms of ethyl pyruvate-induced cell death, offering thereby a new treatment regime with a high therapeutic window for leukemic tumors.

Das Ziel der Arbeit war, die Einflüsse verschiedener Zytokine bzw. Wachstumsfaktoren (unter anderem Stammzellfaktor (SCF), Thrombopoetin (TPO), Flt3-Ligand (FL-3), Interleukin-3 (IL-3), Tumornekrosefaktor-a (TNF-a) und Granulozyten-Makrophagen-Stimulierender-Faktor (GM-CSF)) auf humane hämatopoetische, CD34-positive Stammzellen (HSZ) zu evaluieren. Eine relativ hohe Zellamplifikation bei gleichzeitig geringer Differenzierungsinduktion ermöglichte eine Kombination der Zytokine TSF, SCF und FL-3. Eine gezielte Differenzierung von CD14-positiven, monozytären Zellen gelang am besten mit einer Kombination der Zytokine TSF, SCF, FL-3 und IL-3. Für die Generierung von dendritischen Zellen eignete sich eine Zytokinkombination aus IL-4, TNF-a und GM-CSF. Im zweiten Teil der Arbeit wurde das Verhalten von Philadelphiachromosom-positiven CML-Stammzellen (CML = chronisch myeloische Leukämie) im Vergleich zu benignen HSZ, analog zu den obigen Gesichtspunkten, evaluiert. Die CML-Stammzellen zeigten bei Inkubation mit Zwei- und Mehrfachzytokinkombinationen eine z.T. deutlich höhere Amplifikation als die Vergleichsansätze mit benignen Zellen. In den Mehrfachzytokinansätzen fand sich im zeitlichen Verlauf darüberhinaus eine größere, verbleibende CD34-positive Zell-Population als in den benignen Vergleichsansätzen. Bei der zielgerichteten dendritischen Zelldifferenzierung verhielten sich die CML-Stammzellen ähnlich wie die benigen Zellen, wobei die Differenzierung in den Kulturen zu einem späteren Zeitpunkt auftrat. Ein Unterschied gegenüber den benignen Ansätzen zeigte sich bei den CML-Stammzellen in einer nahezu fehlenden Differenzierungsfähigkeit in CD14-positive, monozytäre Zellen. Dieser Differenzierungsblock ließ sich jedoch durch eine Kombination der verwendeten Zytokine mit Vitamin D3 überwinden. / the intention of our studies was, to explore the cytokine-influence on humane hematopoetic stem cells (amongst others there were used stem-cell-factor (SCF), thrombopoetine (TPO), Flt3-Ligand (FL-3), Interleukine-3 (IL-3), Tumornecrosisfactor-a (TNF-a) und Granulocyte-Makrophage-stimulating-Factor (GM-CSF). A relatively high cell-amplification combined with a low induction of cell-differentiation was found in a cytokine cocktail made up of SCF, TPO and FL-3. A selective differentiation of CD14-positive, monocytic cells was found in presence of TSF, SCF, FL-3 und IL-3. The generation of dendritic cells succeeded with a combination of IL-4, TNF-a and GM-CSF. The intention of the second part of the studies was, to analyze the characteristics of Philadelphia-chromosome-positive CML-Stem (cml = chronic myeloic leukemia) cells compared to benign stem cells. The CML-stem cells were featured by a very high cell-amplification. Furthermore we found a very high persistent CD34-positive Population in the Cytokine Cultures containing two or more cytokines (compared to benign stem cells). Looking at the selective differentiation of dendritic cells, the findings are assimilable with the results found with benign stem cells, though the cml-stem cells differentiated at a later date. A main difference between benign and cml-stem cells was found in the differentiation in CD14-positive, monocytic cells. We found a lack of monocytic differentiation in the cml stem cells. However, this effect could be overcome by a incubation of the CML cells with a combination of cytokines and vitamine D3.

Das elementare Kennzeichen der eukaryontischen Zelle ist der Zellkern, in welchem die Erbinformation in Form der DNA vorliegt. Dieser ist von einer äußeren Kernhülle umgeben, welche kontinuierlich in das endoplasmatische Retikulum übergeht. An der inneren Kernhülle setzt die Kernlamina an. Unterbrochen wird die Kernhülle durch die Kernporen. Diese bestehen aus Untereinheiten, welche als Nukleoporine bezeichnet werden. Eine wesentliche Aufgabe der Kernporen ist der Transport von Makromolekülen, welche durch spezifische Transportsignalsequenzen gekennzeichnet sind. Es mehren sich die Hinweise, dass die Nukleoporine nicht allein für den Kerntransport verantwortlich sind, sondern auch regulatorische Eigenschaften bei Mitose, der Expression von Proteinen und der Stabilisierung des Genoms übernehmen. Nach der Entdeckung der Philadelphia Translokation bei der chronisch myeloischen Leukämie wurden eine Reihe weiterer chromosomaler Translokationen im Rahmen von hämatologischen Neoplasien beschrieben. Hierbei sind auch Nukleoporine involviert. Es entstehen Fusionsproteine, welche ein neues Verteilungsmuster der Proteine erzeugen und möglicherweise auch neue Funktionen innehaben. Nup214/CAN ist ein Onkogen, welches in akuten myeloischen Leukämien mit einer chromosomalen Translokation einhergeht t(6;9). Diese Translokation t(6;9) ist mit einer schlechteren Prognose für den Patienten verbunden. Der genaue onkogene Mechanismus ist noch nicht ausreichend verstanden. Ziel dieser Doktorarbeit war die Frage, welches Verteilungsmuster Nup214 als Fusionsprotein mit einer veränderten NLS in Leukämiezellen der chromosomalen Translokation t(6;9) aufweist, zu beantworten. Zu diesem Zweck wurden die Fusionsproteinfragmente DEK, CAN Mitte und CAN 80/81 in E. coli exprimiert, aufgereinigt und der Herstellung eines spezifischen Antikörpers zugeführt. Hierzu wurden die mit den Proteinfragmenten transfizierten E. coli amplifiziert. Nach Lyse der Zellen wurden die Proteinfragmente elektrophoretisch getrennt und den ermittelten Molekulargewichten zugeordnet. Mit Hilfe einer Affinitätschromatographie und einem Proteintransfer auf Nitrozellulosemembran wurde mit polyvalentem Serum eine Affinitätsreinigung des Antikörpers durchgeführt. Dadurch konnten spezifische Antikörper generiert werden, welche in der Immunfloureszenz die physiologischen Verteilungsmuster zeigten. In einem nachfolgenden Schritt konnte in Kooperation mit dem Biologischen Institut Basel mittels Immuno-Gold-Lokalisation von Nup214/CAN in Leukämiezellen mit einer chromosomalen Translokation t(6;9) erstmalig die Lokalisation des Proteins auf zytoplasmatischer und nukleoplasmatischer Seite einer Kernpore gezeigt werden. Dies legt die Vermutung nahe, dass es durch diese Mislokalisation zu einer Störung des nukleären Transports kommen kann, der wiederum zu einem Wachstumsvorteil oder einer Inhibition der Apoptose der Leukämiezellen führt. / The cell nucleus is the fundamental hallmark in eukaryotic cells. It is surrounded by the outer nuclear membrane, which pass into the endoplasmic reticulum. The inner nuclear membrane is lined with the lamina. Nuclear pore complexes interrupt the nuclear membrane. Subunits are called nucleoporines. One major task is the transport of macromolecules with a determined transport sequence. There is evidence, that nucleoporines are not only responsible for the nucleocytoplasmatic transport. They are also involved in mitosis, stabilisation of the genome or protein expression. After discovery of the Philadelphia translocation in chronic myeloid leukaemia a number of other chromosomal translocation in haematological neoplasm were depicted. New types of fusion proteins Nucleoporines are described, which have a new distribution pattern and also might have new functions. The nuclear pore protein Nup214/CAN is an oncogene in acute myeloid leukaemia characterized by a (6;9)(p23;q34) chromosomal translocation. The detailed oncogenic mechanism is still not well known. The objective of this thesis was the distribution pattern of Nup214 in leukaemoid blasts. For this purpose fragments of the fusion protein DEK, CAN Mitte, and CAN 80/81 were expressed in E.coli in order to generate a specific purified antibody. For this transfected E.coli were multiplied. After lysis protein fragments of the fusion protein were electrophoretically separated and then matched to the calculated molecular weight. After affinity chromatographic purification and protein transfer via Western Blot affinity purification was performed. With this procedure affinity purified antibodies were assembled. In cooperation with the Biological Institute Basel, Switzerland in leukaemia cells with a (6;9)-translocation, but not in controll cells, antibodies labelled both sides of the nuclear pore complex, indicating a localization of the oncogenic DEK-CAN fusion protein on the nucleoplasmic side of the NPC. This can be seen to imply, that mislocalization of Nup214/CAN in the fusion protein to the nucleoplasmic surface of the pore might disturb transport equilibrium and therefore benefit cell growth or lead to inhibition of apoptosis.

The value of the combination of gemtuzumab ozogamicin (GO) and chemotherapy for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) is currently analyzed within clinical trials. GO (6 mg/m2) and standard-dose cytarabine (100 mg/m2) is evaluated for the treatment of newly diagnosed AML in elderly patients in the SAL phase II trial. Preliminary results of the MRC AML15 trial support the application of GO 3 mg/m2 with standard- and high-dose cytarabine and anthracyclines for the treatment of de novo AML. Within this trial the addition of GO seems especially of value for favorable and intermediate cytogenetic risk groups. The combination of GO (3 mg/m2) and high-dose cytarabine (3 g/m2) is safe and more effective for the treatment of refractory AML than previous combinations from the AMLSG study group. First results prove the possibility of allogeneic stem cell transplantation after GO therapy. Initial data of a phase II trial document the safety and efficacy profile of GO within a reduced-intensity conditioning protocol applying fludarabine and total body irradiation. / Der Stellenwert von Gemtuzumab Ozogamicin (GO) in der Kombination mit Chemotherapie für die Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) wird derzeit auch in Europa untersucht. Der Einsatz von GO (6 mg/m2) in Kombination mit Cytarabin (100 mg/m2) bei der Primärbehandlung älterer Patienten mit AML wird in der SAL-Phase-II-Studie geprüft. Das in der MRC-AML15-Studie nachgewiesene verbesserte krankheitsfreie Überleben belegt den Stellenwert von GO (3 mg/m2) in Kombination mit Standard- und hoch dosiertem Cytarabin und einem Anthrazyklin für die Induktion und Konsolidierung bei neu diagnostizierter AML. Insbesondere Patienten mit einem günstigen und intermediären zytogenetischen Risikoprofil scheinen von der Gabe von GO zu profitieren. In der Behandlung von AML-Rezidiven oder refraktärer Erkrankung erwies sich GO (3 mg/m2) als sicher mit hoch dosiertem Cytarabin (3 g/m2) kombinierbar und war in der Wirksamkeit historischen Vergleichskollektiven der AMLSG-Studiengruppe überlegen. Erste Ergebnisse dokumentieren die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation nach GO-Therapie. Erste Daten einer laufenden Studie belegen auch die Einsatzmöglichkeit und das Sicherheitsprofil von GO als Bestandteil einer Konditionierungstherapie von reduzierter Intensität mit Fludarabin und Ganzkörperbestrahlung. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

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Ethyl pyruvate, a known ROS scavenger and anti-inflammatory drug was found to combat leukemia cells. Tumor cell killing was achieved by concerted action of necrosis/apoptosis induction, ATP depletion, and inhibition of glycolytic and para-glycolytic enzymes. Ethyl lactate was less harmful to leukemia cells but was found to arrest cell cycle in the G0/G1 phase. Both, ethyl pyruvate and ethyl lactate were identified as new inhibitors of GSK-3β. Despite the strong effect of ethyl pyruvate on leukemia cells, human cognate blood cells were only marginally affected. The data were compiled by immune blotting, flow cytometry, enzyme activity assay and gene array analysis. Our results inform new mechanisms of ethyl pyruvate-induced cell death, offering thereby a new treatment regime with a high therapeutic window for leukemic tumors.

Das Verständnis der molekularen Mechanismen, die einer malignen Erkrankung zugrunde liegen, ist der Schlüssel zur Entwicklung zielgerichteter und effektiver therapeutischer Möglichkeiten. Für das LIM und SH3 Domänen Protein 1, LASP1, konnte im Kontext zahl-reicher Tumorerkrankungen wie dem Mamma-Karzinom, dem Prostata-Karzinom oder dem Ovarial-Karzinom eine Überexpression ebenso wie eine Korrelation mit Aggressivität und Prognose der Tumorerkrankung gezeigt werden. Bisher war eine Relevanz von LASP1 jedoch nur für solide Tumorerkrankungen nachgewiesen worden. Kürzlich allerdings wurde lasp1 als eines von 6 Genen identifiziert, die eine exaktere Vorhersage von Krankheitsprogress und -rezidiv bei Patienten mit einer chronischen myeloischen Leukämie (CML) zulassen sollen. Zudem konnte, wie bereits bei zahlreichen anderen, soliden Tumorerkrankungen, eine signifikante Überexpression des lasp1-Gens in CML-Zellen nachgewiesen werden.Basierend auf diesen neuen Erkenntnissen beschäftigte ich mich im Rahmen dieser Arbeit mit der Frage, welche Funktion LASP1 im Netz der einer CML zugrunde liegenden, molekularen Mechanismen übernimmt. Mittels verschiedener Interaktionsassays konnte LASP1 als ein neuer, phosphorylierungs-abhängiger Bindungspartner von CrkL, dem wohl prominentesten Substrat der BCR-ABL-Kinase, identifiziert werden. Dabei impliziert das Attribut „phosphorylierungs-abhängig“ sowohl den Phosphorylierungsstatus von LASP1 als auch des Interaktionspartners CrkL. Wie in Vorarbeiten gezeigt, stellt das Tyrosin 171 in der Aminosäurensequenz von LASP1 eine Phosphorylierungsstelle für die BCR-ABL-Kinase dar; mit LASP1 wurde somit auch ein neues Substrat dieser konstitutiv aktiven Tyrosinkinase entdeckt. Phosphoryliert an Tyrosin 171 kann LASP1 an die SH2-Domäne von CrkL, genauer an das FLVR-Motif innerhalb dieser, binden. Jedoch selbst an Tyrosin 207 durch die BCR-ABL-Kinase phosphoryliert, blockiert CrkL die eigene SH2-Domäne durch intramolekulare Wechselwirkungen für andere Protein-Protein-Interaktionen in gewissem Umfang. Diese neu gewonnenen Erkenntnisse liefern ein weiteres Puzzlestück zum Verständnis des molekularen Netzwerks, das einer CML-Erkrankung zugrunde liegt und tragen so dazu bei, die Therapieoptionen dieser stetig zu verbessern. / Understanding the molecular mechanisms underlying a malignant disease makes it possible to develop targeted and effective therapeutic options. For numerous malignant disease such as breast cancer, prostata cancer or ovarial cancer it has been shown that the LIM and SH3 domain protein 1, LASP1, is overexpresssed and that there is a correlation with regard to aggressive growth and outcome of the tumour. So far relevance of LASP1 has only been proven for solid tumours. However recently lasp1 was identified as a component of six genes that may allow to predict more reliably disease´s progress and relapse in CML patients. In addition to that a significant overexpression of lasp1 in CML cells has been discov-ered, a phenomenon already known from a lot of solid malignant tumours. Based on these new findings, i dealt with the issue of the function of LASP1 in the network of molecular mechanisms underlying CML. Using different kinds of interaction assays, LASP1 was identified as a new, phosphorylation-dependent ligand of CrkL, the most prominent substrate of the BCR-ABL-kinase. In this case the attribute "phosphorylation-dependent“ refers to the phosphorylation status of LASP1 as well as of its binding-partner CrkL. As shown in preliminary studies, tyrosine 171 is a phosphorylation site for BCR-ABL-kinase within the AS sequence of LASP1; therefore, with LASP1, a new substrate of this constitutive active tyrosine kinase has been discovered. When phosphorylated on tyrosine 171, LASP1 is able to bind to the SH2-domain of CrkL, more exactly to the FLVR-motive within this domain. But when CrkL is phos-phorylated on tyrosine 207 by BCR-ABL-kinase, there are intramolecular interactions that block the SH2-domain of CrkL for other protein-protein-interactions. These new findings help to understand the molecular network under-lying a CML disease and may contribute to continuous improvement of therapeutic options.

Background: Acute myeloid leukaemia (AML) is a severe form of blood cancer, which in many cases can not be cured. Although chemotherapeutic treatment is effective in most cases, often the disease relapses. To monitor the course of disease, as well as to early identify a relapse, the leukaemic cell burden in the bone marrow is measured. In the genome of these cells certain mutations can be found, which lead to the occurrence of leukaemia. One of those mutations is in the neucleophosmin 1 (NPM1) gene. This mutation is found in about one third of all AML patients. The burden of leukaemic cells can be derived from the proportion of NPM1 transcripts carrying this mutation in a bone marrow sample. These values are measured routinely at specific time points during treatment and are then used to categorise the patients into defined risk groups. In the studies, the data for this work originates from, the NPM1 burden was measured beyond the treatment period. That leads to a more comprehensive picture of the molecular course of disease of the patients. Hypothesis: My hypothesis is that the risk group categorisation can be improved by taking into account the dynamic time course information of the patients. Another hypothesis of this work is that with the help of statistical methods and computer models the time course data can be used to describe the course of disease of AML patients and assess whether they will experience a relapse or not. Materials and Methods: For these investigations I was provided with a dataset consisting of quantitative NPM1 time course measurements of 340 AML patients (with a median of 6 mea- surements per patient). To analyse this data I used statistical methods, such as correlation, logistic regression and survival time analysis. For a better understanding of the course of disease I developed a mechanistic model describing the dynamics of the cell numbers in the bone marrow of an AML patient. This model can be fitted to the measurements of a patient by adjusting two parameters, which represent the individual severity of disease. To predict a possible relapse within 2 years after beginning of treatment, I used data that was generated using the mechanistic model (synthetic data). For the prediction three different methods were compared: the mechanistic model, a recurrent neural network (RNN) and a generalised linear model (GLM). Both, the RNN and the GLM were trained and tuned on part of the synthetic data. Afterwards all three methods were tested using the so far unseen part of the data set (test data). Results: Following the analysis of the data I found that the decreasing slope of NPM1 burden during primary treatment as well as the absolute burden after the treatment harbour information about the further course of disease. Specifically, I found that a faster decrease of NPM1 burden and a lower final burden lead to a better prognosis. Further, I could show that the developed simple mechanistic model is able to describe the course of disease of most patients. When I divided the patients into two different risk groups using the fitted parameters from the model I could show that the patients in those groups show distinct relapse-free survival times. The categorisation using the parameters lead to a better distinction of groups than using current categorisation by the WHO. Further, I tried to predict a 2-year relapse using synthetic data and three different prediction methods. I could show that it had nearly no impact at all which method I used. Much more important, however, was the quality of data. Especially the sparseness of data, which we find in the time courses of AML patients, has a considerable negative effect on the predictability of relapse. Using a synthetic data set with measurement times oriented on the times of chemotherapy I could show that a sophisticated measurement scheme could improve the relapse predictability. Conclusions: In conclusion, I suggest to include the dynamic molecular course of the NPM1 burden of AML patients in clinical routine, as this harbours additional information about the course of disease. The involvement of a mechanistic model to asses the risk of AML patients can help to make more accurate predictions about their general prognosis. An accurate prediction of the time of relapse is not possible. All three used methods (mechanistic model, statistical model and neural network) are in general suitable to predict relapse of AML patients. For reliable predictions, however, the quality of the data needs to be drastically improved.

We performed a retrospective study in 185 patients with myelogenous leukemias who had received hematopoietic cells from unrelated donors. The aim of this study was to answer the question wether the benefit of KIR ligand incompatibility seen in haploidentical tranplantations can also be seen using unrelated donors. We could not detect a significant difference in survival between patients with a KIR ligand incompatibility and those with either fully matched or partially mismatched unrelated donors in this patient cohort. / In der Therapie von Leukämien ist die Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation eine tragende Säule. Für den Transplantationserfolg ist eine Übereinstimmung der Haupthistokompatibilitätsantige (HLA-Antigene der Klassen I und II) zwischen Spender und Empfänger von zentraler Bedeutung. Diese Notwendigkeit ergibt sich aus der sogenannten MHC-Restriktion in der T-Zellrezeptorerkennung. Ob auch NK-Zellrezeptoren und deren Liganden in der Spenderauswahl berücksichtigt werden sollten, ist bisher unzureichend untersucht. Insbesondere trifft das für die KIR-Rezeptoren zu, die wie die T-Zellrezeptoren ebenfalls HLA-Antigene als Liganden besitzen. Velardi et al. haben 2002 erstmalig gezeigt, daß in der Therapie myeloischer Leukämien die Transplantation von Blutstammzellen verwandter Spender mit KIR-Liganden-Inkompatibilität von klinischem Vorteil ist. Ob KIR-Liganden-Inkompatibilität auch bei Knochenmark-/ Stammzelltransplantationen Unverwandter Bedeutung erlangen könnte, war zu Studienbeginn offen und blieb auch infolge diskrepanter Untersuchungsergebnisse von verschiedenen Arbeitsgruppen im Verlauf der Studie widersprüchlich. Im Rahmen dieser Arbeit wurde diese Fragestellung, die auch Teil einer internationalen Studie war, an 185 Spender-Empfänger-Paaren retrospektiv untersucht. Dabei wurde bei den Paaren einerseits die KIR-Liganden-Kompatibilität auf der Grundlage der HLA-C-Supertypen erschlossen (nach Velardi et al.). Andererseits konnte sie im internationalen Studienprogramm direkt aus dem KIR-Genotyp des Spenders und dem HLA-C-Supertyp des Empfängers ermittelt werden. Die Untersuchungen ergaben folgende Resultate: bei Vorliegen von KIR-Liganden-Inkompatibilität hat die Verwendung von ATG als Bestandteil der GvHD-Prophylaxe keinen Einfluß auf das klinische Ergebnis. Die Vermutungen von Giebel et al. wurden damit nicht gestützt. Die Bestimmung des KIR-Liganden-Status mit Hilfe der Rückschlußmethode allein aus dem HLA-Typ ist unzuverlässig. Für eine exakte Differenzierung ist die gleichzeitige KIR-Genotypisierung erforderlich. KIR-Liganden-Inkompatibilität ist bei unverwandten Knochenmark-/ Stammzelltransplantationen nicht von klinischem Vorteil. Auch ein gezieltes Aussuchen HLA-C-inkompatibler Spender auf der Grundlage einer KIR-Genotypisierung stellt derzeit keine therapeutische Option dar.