Die MRD Diagnostik ist von erheblicher Bedeutung für die Risikostratifizierung kindlicher Leukämien. Um aber gesunde, sich regenerierende Vorstufen von blastären Zellen unterscheiden zu können ist die genaue Kenntnis des Antigenverlaufs sowohl der Vorstufen der B-Zellreihe als auch der Blasten notwendig. In dieser Arbeit wird eine Vergleichende Analyse von B-Zellvorstufen und Blasten mittels Durchflusszytometrie durchgeführt. Von besonders diskriminativem Wert waren die Vorläufermarker CD10, CD34, sowie die lymphatischen Marker CD19, CD20, CD22, CD45, cyCD79a und cyTdT. Zur Beschreibung des individuellen LAIP eigneten sich vor allem die Marker CD11b, CD38, CD58, CD123 und CD133, sowie die myeloischen Marker CD13 und CD33. Die Bessere Unterscheidung zwischen gesunden und kranken Zellen zusammen mit neuen Entwicklungen in Diagnostik und Therapie muss in Zukunft zur weiteren Verbesserung der Überlebensraten, auch im Rezidiv führen. / MRD diagnostic is important for the ongoing therapy of cALL in children. For better discrimination between blasts and b-cell progenitors we used flow cytometry to analyse the antigen expression on b cell progenitors with those on cALL blasts.

Patienten mit einer akuten Leukämie haben ein erhöhtes Risiko, systemische Infektionen zu erleiden. In diesem Zusammenhang spielt die Bakteriämie unterschiedlicher Herkunft eine entscheidende Rolle. Orale Erkrankungen, insbesondere parodontale Entzündungen, stehen im Zusammenhang mit potenziell pathogenen Bakterien und einer gesteigerten Permeabilität der entzündeten Epitheloberfläche. Grundsätzlich wird vor der Induktionstherapie bei Patienten mit diagnostizierter (akuter) Leukämie empfohlen, dentale Rehabilitationen durchzuführen. Das Ziel dieser retrospektiven Pilotstudie war es, festzustellen, ob ein zahnärztlicher Behandlungsbedarf und die parodontal entzündete Oberfläche (PISA), nach einer zuvor durchgeführten „Fokussanierung“, einen Einfluss auf das Ergebnis und den Verlauf einer Induktionstherapie bei erwachsenen Patienten mit akuter Leukämie haben. Im Rahmen einer klinischen Untersuchung zwischen Januar 2015 und April 2015 wurden in der Klinik für Hämatologie und Onkologie der Universitätsmedizin Göttingen Patienten mit akuter Leukämie zur Induktionstherapie in eine klinische Studie eingeschlossen und zahnärztlich untersucht. Die orale Untersuchung wurde einmalig unter standardisierten Bedingungen durchgeführt und umfasste folgende Parameter: einen zahnärztlichen Befund mit Erfassung kariöser (D-T), fehlender (M-T) und gefüllter (F-T) Zähne (gesamtheitlich DMF-T-Index) sowie einen Parodontalstatus mit Erhebung der parodontalen Sondierungstiefe (ST), dem Auftreten von Blutungen auf Sondieren (BOP) sowie dem klinischen Attachmentverlust (AV). Im Rahmen dieser retrospektiven Untersuchung wurden aus den erhobenen klinischen Befunden der zahnärztliche Behandlungsbedarf (dental: kariöse Läsionen, parodontal: Vorhandensein von ST ≥ 3,5 mm in mindestens zwei Sextanten) sowie die Periodontal inflamed surface area (PISA) ermittelt. Zudem wurden medizinische und leukämiebezogene Daten aus den Patientenakten aller Teilnehmer retrospektiv erfasst: a) Anzahl der Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten vor und nach Therapiebeginn; b) Dauer der Thrombopenie, Anämie, Leukopenie, Neutropenie und des Fiebers während der Erstbehandlung; c) Nachweis positiver mikrobiologischer Befunde in der Blut- und Urinkultur; d) leukämie- bzw. therapiebedingte Beschwerden wie Schwäche, Tachykardie, Schwindel und Dyspnoe; e) Tod der Teilnehmer während der Therapie und der Grund, warum die Teilnehmer gestorben sind. Die erfassten Patientendaten wurden mit SPSS für Windows (SPSS Inc., USA) analysiert. Die Daten wurden mit dem Shapiro-Wilk-Test auf Normalverteilung getestet. Für normal verteilte Daten wurde ein t-Test verwendet, während nicht normal verteilte Daten mit dem Mann-Whitney-U-Test analysiert wurden. Mit Fishers-exact-Tests und Chi-square-Tests wurden kategorisierte Daten analysiert. In die vorliegende retrospektive Querschnittstudie konnten insgesamt 39 Patienten mit akuter Leukämie im mittleren Alter von 55,61 ± 17,01 Jahren einbezogen werden. Bei 75 % der Studienteilnehmer wurde ein gesamtheitlicher zahnärztlicher Behandlungsbedarf (dental und parodontal) festgestellt, während 76 % davon einen parodontalen Behandlungsbedarf aufwiesen. Die durchschnittliche PISA betrug 153,18 ± 158,09 mm². Für den zahnärztlichen Behandlungsbedarf wurden keine signifikanten Assoziationen zu den Anfangsblutwerten und den -therapieparametern gefunden (p > 0,05). Darüber hinaus waren positive mikrobiologische Kulturen in Blut und Urin nicht mit dem Vorhandensein eines dentalen / parodontalen Behandlungsbedarfes verbunden (p > 0,05). Patienten mit parodontalem Behandlungsbedarf zeigten eine statistisch signifikant niedrigere Thrombozytenzahl (43,0 ± 44,5 vs. 131,3 ± 108,5, p = 0,03). Weitere Zusammenhänge zwischen parodontaler Behandlungsbedürftigkeit und weiteren Blutparametern, therapiebezogenen Faktoren sowie mikrobiologischen Befunden konnten nicht festgestellt werden (p > 0.05). Basierend auf der Verteilung durch die mediane PISA hatten Teilnehmer mit einer PISA > 98 mm² drei Tage nach Einleitung der Therapie eine signifikant geringere Erythrozytenzahl (3,0 ± 0,5 vs. 3,9 ± 1,5, p = 0,01). Andere Assoziationen wurden für PISA nicht gefunden (p > 0,05). Für die bewerteten behandlungsbezogenen Beschwerden, einschließlich Schwäche, Tachykardie, Schwindel / Nausea und Dyspnoe, wurden keine Assoziationen zum zahnärztlichen Behandlungsbedarf oder zur PISA festgestellt (p > 0,05). Von den 39 eingeschlossenen Patienten, die eine Induktionstherapie erhielten, starben sechs Patienten innerhalb der Beobachtungszeit. Die Hälfte von ihnen (n = 3) starb an der Krebserkrankung selbst, während der Grund für zwei weitere von ihnen eine Infektion war. Das Vorhandensein von zahnärztlichem Behandlungsbedarf sowie die PISA waren nicht mit der Sterblichkeit der Teilnehmer verbunden (p > 0,05). Schlussfolgernd zeigt diese retrospektive Pilotstudie, dass der Bedarf an zahnärztlichen Behandlungen (dental / parodontal) als auch die parodontale Entzündungslast (PISA) nach einer „Fokussanierung“ nicht mit dem klinischen Verlauf der Induktionstherapie bei erwachsenen Patienten mit akuter Leukämie zusammenhängt. Um eine Bakteriämie oralen Ursprungs zu vermeiden, sollte dennoch vor einer Chemotherapie eine zahnärztliche Voruntersuchung stattfinden. Demnach erscheint die akute dentale und parodontale Behandlung („Fokussanierung“) vor der Chemotherapie als ausreichend, um systemische Komplikationen zu vermeiden. Nach der Chemotherapie sollten die verschobenen zahnärztlichen Behandlungen, u. a. eine systematische Parodontitistherapie, mit einem individuell ausgearbeiteten Behandlungskonzept durchgeführt werden. Grundsätzlich scheint das Vorgehen - zunächst: „Fokussanierung“, nachfolgend: bedarfsgerechte Therapie und Prävention - adäquat.

Invasive Mykosen stellen bei Patienten mit hämatologischer Grunderkrankung eine lebensbedrohliche Komplikation dar. Im Rahmen dieser retrospektiven monozentrischen Studie wurde die Inzidenz und Letalität invasiver Mykosen bei erwachsenen Patienten mit einer neu diagnostizierten akuten lymphatischen Leukämie erfasst, sowie die Krankheitsverläufe und der Einfluss einer antimykotischen Prophylaxe analysiert. In der untersuchten Kohorte war eine erhöhte Inzidenz invasiver Mykosen feststellbar, ebenso wie eine negative Beeinflussung des Krankheitsverlaufs durch invasive Mykosen. Es konnte kein signifikanter Nutzen einer antimykotischen Prophylaxe verzeichnet werden. Eine diagnostisch gesteuerte Therapie der invasiven Mykosen ist anzustreben. Die Frage nach dem Nutzen einer antimykotischen Prophylaxe bleibt auch in dieser Arbeit nicht abschließend geklärt. Eine großangelegte prospektive Studie hierzu wäre wünschenswert. Durch Risiken insbesondere hinsichtlich schwerwiegender Medikamenteninteraktionen scheinen aktuell jedoch retrospektive Daten mit individuell angesetzter Prophylaxe die einzige mögliche Näherung an diese Fragestellung zu sein. / Invasive mycoses are a life-threatening complication for patients with underlying hematological diseases. In this retrospective monocentric study, incidence and lethality of invasive mycoses in adult patients with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia were recorded. Furthermore, the courses of disease and the effect of antifungal prophylaxis were analyzed. An increased incidence of invasive mycoses was observed, as well as a negative influence of invasive mycoses on the course of disease. No significant benefit of antimycotic prophylaxis was evident. To improve the patients’ outcomes, a diagnostic-driven therapy should be pursued. The benefit of antimycotic prophylaxis is not conclusively clarified in this study. A large-scale prospective study on this matter would be advisable. However, especially regarding severe drug interactions, retrospective data with individually applied prophylaxis seems to be the only reasonable approach at this time.

In der vorliegenden Studie wurden Veränderungen des Darmmikrobioms anhand von Stuhlproben von Patienten mit akuter Leukämie longitudinal untersucht. Die Patienten wurden mit intensiver Chemotherapie behandelt. Die Therapie als auch die Erkrankung selbst führte zu einer erheblichen Immunsuppression der Patienten. Prophylaktisch und therapeutisch wurden intensive Antibiotikatherapien bei allen Patienten durchgeführt. Das Mikrobiom wurde quantitativ und qualitativ analysiert. Die Bakterienmenge der Stuhlproben wurde mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion und die Diversität des Mikrobioms mittels 16s rDNA Sequenzierung aufgezeigt. Zusätzlich dazu fand eine mikrobiologische Kultivierung von Bakterien in Rektalabstrichen statt, um multiresistente Keime nachzuweisen. Ebenso wurde der klinische Verlauf der Patienten dokumentiert. Insgesamt wurde das Mikrobiom von drei verschiedenen Studiengruppen untersucht: Patienten mit akuter Leukämie, Patienten, die mit multiresistenten Keimen besiedelt waren und sich in der Nachsorge der Würzburger interdisziplinären onkologischen Tagesklinik befanden sowie gesunde Probanden. Im Mikrobiom der Patienten mit akuter Leukämie war eine deutlich geringere Diversität sowie eine deutlich geringere Bakterienmenge im Vergleich zu beiden anderen Studiengruppen festzustellen. Das Mikrobiom änderte sich während des Therapieverlaufs erheblich und am Beispiel von einigen Patienten konnte gezeigt werden, dass einzelne Bakterien das Mikrobiom dominierten. Des Weiteren waren im Mikrobiom der Patienten mit akuter Leukämie mehr potenziell pathogene sowie weniger potenziell protektive Bakterien im Vergleich zur Kontrollgruppe vorhanden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich das Mikrobiom der Patienten mit akuter Leukämie deutlich von dem der anderen Studiengruppen unterscheidet. Um die Daten zu validieren und einen eventuellen Einfluss des Mikrobioms auf das Überleben der Patienten zu identifizieren, sollten die Untersuchungen an einer deutlich größeren Studienpopulation wiederholt werden. / In the present study changes in the intestinal microbiome were examined longitudinally using stool samples from patients with acute leukemia. The patients were treated with intensive chemotherapy. The therapy as well as the disease itself led to a considerable immunosuppression of the patients. Prophylactic and therapeutic intensive antibiotic therapies were performed in all patients. The microbiome was analyzed quantitatively and qualitatively. The amount of bacteria in the stool samples was determined by a quantitative polymerase chain reaction and the diversity of the microbiome by 16s rDNA sequencing. In addition, a microbiological cultivation of bacteria in analswabs was performed to detect multiresistant bacteria. The clinical course of the patients was also documented. In total the microbiome was examined by three different study groups: patients with acute leukaemia, patients colonised with multi-resistant germs and undergoing follow-up treatment at the Würzburg interdisciplinary oncological day clinic, and healthy volunteers. In the microbiome of the patients with acute leukaemia, a significantly lower diversity as well as a significantly lower amount of bacteria was found in comparison to the two other study groups. The microbiome changed considerably during the course of therapy and it could be shown in the cases of some patients that individual bacteria dominated the microbiome. In addition, the microbiome of patients with acute leukaemia contained more potentially pathogenic and less potentially protective bacteria compared to the control group. In summary, the microbiome of patients with acute leukaemia differed significantly from that of the other study groups. In order to validate the data and identify a possible influence of the microbiome on the survival rates of the patients, the investigations should be repeated in a significantly larger study population.

Die Invasive Aspergillose (IA) stellt eine Hauptursache der infektassoziierten Morbidität und Mortalität bei pädiatrischen Patienten mit hämato-onkologischer Grunderkrankung und/oder allogener Stammzelltransplantation dar. Die sichere und frühzeitige Diagnose ist bei Kindern aufgrund spärlicher pädiatrischer Daten weiterhin eine klinische Herausforderung. Die Kombination der Biomarker Galactomannanantigen und Aspergillus DNA hat sich in Erwachsenenstudien als vorteilhaft in der Diagnose der IA erwiesen. Ziel der durchgeführten Studie war daher, die diagnostische Güte des kombinierten Biomarkerscreenings in einer pädiatrischen Hochrisikokohorte zu ermitteln. Hierfür wurden 39 pädiatrische Patienten, die während eines Zeitraumes von drei Jahren aufgrund einer hämato-onkologischen Grunderkrankung und Notwendigkeit einer Stammzelltransplantation in der Würzburger Kinderklinik behandelt wurden, einem hochstandardisierten, zweimal wöchentlichen Screening auf Galactomannanantigen und fungaler DNA zugeführt. Zusätzlich wurde für jeden Patienten ein breites Spektrum an klinischen Daten sowie mikrobiologischen und radiologischen Ergebnissen erfasst und die IA-Klassifikation nach den EORTC/MSG-Kriterien durchgeführt. Unsere Daten zeigten eine IA-Inzidenz (probable IA) von 10%, was per definitionem einer Hochrisikokohorte entspricht. Das kombinierte Monitoring der Biomarker Galactomannanantigen und Aspergillus-DNA wies eine hohe diagnostische Genauigkeit mit einer Sensitivität/Spezifität/PPV/NPV von 1.00 und gute Eignung als Screeningtest auf. Die antifungale Prophylaxe zeigte keinen negativen Einfluss auf die diagnostischen Gütekriterien der beiden Biomarker, wie in anderen Studien postuliert. Der Galactomannanindex erwies sich als vielversprechender Surrogatmarker für das Outcome und das Therapieansprechen. Weiterführende Studien sind notwendig, um festzulegen, ob die Biomarkerkombination eine Detektion asymptomatischer subklinischer Infektionen als eine Art „Frühwarnsystem“ ermöglicht und somit eine Reduktion der Mortalität bedingen kann. / Invasive aspergillosis (IA) is a major cause of infection-associated morbidity and mortality in pediatric patients with underlying hemato-oncologic disease and/or allogeneic stem cell transplantation. Reliable and early diagnosis remains a clinical challenge in children due to sparse pediatric data. The combination of the biomarkers galactomannan antigen and Aspergillus DNA has been shown to be beneficial in the diagnosis of IA in adult studies. Therefore, the aim of the conducted study was to determine the diagnostic performance of the combined biomarker screening in a pediatric high-risk cohort. For this purpose, 39 pediatric patients who were treated at the Würzburg Children's Hospital during a period of three years due to an underlying hemato-oncological disease and the need for stem cell transplantation were subjected to a highly standardized, twice weekly screening for galactomannan antigen and fungal DNA. In addition, a wide range of clinical data as well as microbiological and radiological results were recorded for each patient and IA classification was performed according to the EORTC/MSG criteria. Our data showed an IA incidence (probable IA) of 10%, which by definition corresponds to a high-risk cohort. Combined monitoring of the biomarkers galactomannan antigen and Aspergillus DNA showed high diagnostic accuracy with a sensitivity/specificity/PPV/NPV of 1.00 and good suitability as a screening test. Antifungal prophylaxis showed no negative effect on the diagnostic accuracy criteria of either biomarker, as postulated in other studies. The galactomannan index proved to be a promising surrogate marker for outcome and treatment response. Further studies are necessary to determine whether the biomarker combination allows detection of asymptomatic subclinical infections as a kind of "early warning system" and thus may condition a reduction in mortality.

Hyperleukocytosis is a complication of various leukemias and can result in life-threatening leukostasis. Critical white blood cell (WBC) counts are conventionally defined as higher than 100 × 109/l in acute myeloid leukemia and > 300 × 109/l in acute lymphatic leukemia and other leukemic disorders (e. g. chronic myeloid leukemia). Leukocytapheresis is a therapeutic tool to reduce leukocyte counts in patients with symptomatic or threatening leukostasis until induction chemotherapy works. In patients with temporary contraindications against cytotoxic drugs, e.g. during pregnancy, leukocytapheresis can be used as a bridging therapy until conventional chemotherapy can be started. Therapeutic leukocytapheresis should be performed in specialized centers by experienced, well-trained staff. Thorough monitoring of the patients is extremely relevant. During a single procedure, WBC count can be reduced by 10–70%. Treatment should be repeated daily and can be discontinued when the symptoms of leukostasis have been resolved and/or leukocyte counts have fallen below the critical thresholds. There are no prospective studies evaluating the clinical efficacy of therapeutic leukocytapheresis in patients with hyperleukocytosis. It can be concluded from retrospective studies that leukocytapheresis might have some beneficial effect in early morbidity and mortality of patients with newly diagnosed AML but has no influence on overall long-term survival. Induction chemotherapy is the most important treatment in these patients and must never be postponed. / Leukozytose ist eine Komplikation verschiedener Leukämien und kann zur lebensbedrohlichen Leukostase führen. Als kritische Leukozytenzahlen gelten im Allgemeinen Werte über 100 × 109/l bei akuten myeloischen Leukämien und über 300 × 109/l bei akuter lymphatischer Leukämie und anderen Leukämieformen (z. B. chronisch-myeloische Leukämie). Mittels therapeutischer Leuko zytapherese können pathologisch erhöhte Leukozytenwerte bei Patienten mit symptomatischer oder drohender Leukostase reduziert werden, bis die Wirkung der Induktions-Chemotherapie einsetzt. Bei Patienten mit vorübergehenden Kontraindikationen gegen Zytostatika, wie z.B. in der Schwangerschaft, dient die Leukozytapherese zur Überbrückung des Zeitraums, bis die konventionelle Chemotherapie begonnen werden kann. Leukozytapheresen sollten nur in spezialisierten Zentren von erfahrenem, geschultem Personal durchgeführt werden. Eine sorgfältige Überwachung der Patienten ist von besonderer Bedeutung. Während einer Behandlung kann die Leukozytenzahl um 10–70% reduziert werden. Die Behandlung sollte täglich wiederholt werden, bis die Leukostasesymptomatik abgeklungen bzw. die Leukozytenzahl unter die kritische Interventionsschwelle abgefallen ist. Es mangelt an prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien, die den klinischen Effekt der therapeutischen Leukozytapherese bei Patienten mit Leukostase evaluieren. Retrospektive Studien lassen auf eine therapeutische Wirksamkeit der Leukozytapherese hinsichtlich Frühmorbidität und –mortalität bei Patienten mit neu diagnostizierter AML schließen. Ein Einfluss dieser Therapie auf das Gesamtüberleben von AML-Patienten konnte nicht nachgewiesen werden. Die entscheidende Therapie für diese Patienten ist die Induktions-Chemotherapie, die deshalb auch keinesfalls verzögert werden sollte. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

In der vorliegenden Arbeit wurde das Auftreten von Clostridium difficile Infektionen bei AML-Patienten in der medizinischen Klinik und Poliklinik II der Universität Würzburg zwischen Januar 2000 und Juni 2005 untersucht. Es wurden retrospektiv die Akten von 116 Patienten ausgewertet. Davon entwickelten 36 Patienten, als 31% mindestens einmal eine Infektion mit Clostridium difficile. Bei 329 verabreichten Zyklen Polychemotherapie kam es in 53 Fällen, also in 16% zu einer Infektion mit Clostridium difficile. In allen Fällen ging der Clostridium difficile Infektion zusätzlich zur Polychemotherpie auch eine Antibiotikatherapie voraus. Clostridium difficile Infektionen unabhängig von einer Antibiotikatherapie wurden nicht beobachtet. Insbesondere beim zweiten verabreichten Zyklus einer Chemotherapie kam es gehäuft zu Clostridium difficile Infektionen. Bei Patienten unter 60 Jahren kam es in 39% aller verabreichten Zyklen zu einer Clostridium difficile Infektion, bei Patienten, die älter waren als 60 Jahre, nur in 11%. Möglicherweise sind hier die intensiveren Chemotherapieschemata verantwortlich, die jüngeren Patienten verabreicht wird. Es konnten Schwankungen in der Inzidenz von Clostridium difficile in Abhängigkeit vom verwendeten Chemotherapieprotokoll festgestellt werden. Besonders deutlich zeigte sich dies beim Vergleich der Doppel-Induktion nach dem DA-Protokoll und der Induktion nach dem MAV-MAMAC Protokoll. Bei der Doppelinduktion nach dem DA-Protokolle kam es bei 15% der Patienten zu einer Clostridium difficile induzierten Diarrhö, bei Doppelinduktion nach dem MAV- MAMAC- Protokoll in 60% der Fälle. Rückfälle der Clostridium difficile Infektion stellen ein häufiges Problem dar. Bei einem Drittel der Patienten mit Clostridium difficile Infektion, die mehr als einen Zyklus Chemotherapie erhielten kam es zu einem erneuten Auftreten der Erkrankung. Die Inzidenz der Clostridium difficile Infektionen in den verschiedenen Jahren schwankte erheblich zwischen 4% und 32% der Fälle. Besonders auffällig war eine hohe Inzidenz im Jahr 2000. Dabei kann retrospektiv nicht mehr festgestellt werden, was die Ursache war. Möglicherweise handelte es sich hier um einen besonders virulenten Stamm. Eine weitere Ursache könnte sein, dass es im Jahr 2000 Probleme bei der Einhaltung der Hygienemaßnahmen gab. / In this retrospective study we evaluated the incidence of infections with clostridium difficle in patients with acute myeloic leukemia, who were treated at the "Medizinische Klinik und Poliklinik II" of the university of Würzburg between january 2000 and june 2005. The occurence of infections with clostridium difficile patiens was with 31% of patients affected high. Recurrences of clostridium difficle infections were a frequent problem. Young patients were more often than elder patients affected by this infection. Subject to the chemotherapy protocol used,we found different incidence of clostridium difficle infections. There was a high fluctuance of infections between the different years.

In dieser Arbeit wurde untersucht, ob es bei der Nachsorge von Patienten in erster kompletter Remission (CR) einer akuten myeloischen Leukämie (AML) Parameter gibt, deren Veränderung ein Rezidiv ankündigen und ob die Struktur des Nachsorgeprogramms geeignet ist, ein Rezidiv frühzeitig zu erkennen. Bei 29 Patienten der 52 analysierten Patienten kam es zu einem Rezidiv. Bei 48% dieser Patienten war der Rezidivverdacht bereits aufgrund klinischer Beschwerden wie Leistungsabfall und Dyspnoe oder durch ein pathologisches Blutbild bei der hausärztlichen Kontrolle zu stellen. Am Rezidivtermin zeigten alle Rezidivpatienten pathologische Veränderungen von LDH, Hämoglobin, Leuko- oder Thrombozyten. Der Rezidivverdacht wurde also nicht erst durch eine Knochenmarkpunktion gestellt. Für viele AML Patienten in erster CR sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen beim Hausarzt ausreichend, eine Knochenmarkpunktion ist nicht routinemäßig erforderlich. / This analysis surveyed follow up parameters of patients with acute myeloid leukemia in first remission. The goal was to find parameters, indicating a relaps and to survey the value of follow up programs. 29 of the 52 analyzed patients got a relaps. In 48% of these patients a relaps was suspected due to clinical compliants (like weakness, dyspnea) or abnormal blood cell count during routine lab testing by family doctor.The remaining patients with relaps showed abnormal LDH, hemoglobin or blood cell count. The bone marrow examination was not nessesary to suspect the relaps. Thus for many patients in first remission bone marrow examinations are not routinely necessary. The routine blood testing and follow up examinations by the family doctor seem to be sufficient.

Hyperleukocytosis is a complication of various leukemias and can result in life-threatening leukostasis. Critical white blood cell (WBC) counts are conventionally defined as higher than 100 × 109/l in acute myeloid leukemia and > 300 × 109/l in acute lymphatic leukemia and other leukemic disorders (e. g. chronic myeloid leukemia). Leukocytapheresis is a therapeutic tool to reduce leukocyte counts in patients with symptomatic or threatening leukostasis until induction chemotherapy works. In patients with temporary contraindications against cytotoxic drugs, e.g. during pregnancy, leukocytapheresis can be used as a bridging therapy until conventional chemotherapy can be started. Therapeutic leukocytapheresis should be performed in specialized centers by experienced, well-trained staff. Thorough monitoring of the patients is extremely relevant. During a single procedure, WBC count can be reduced by 10–70%. Treatment should be repeated daily and can be discontinued when the symptoms of leukostasis have been resolved and/or leukocyte counts have fallen below the critical thresholds. There are no prospective studies evaluating the clinical efficacy of therapeutic leukocytapheresis in patients with hyperleukocytosis. It can be concluded from retrospective studies that leukocytapheresis might have some beneficial effect in early morbidity and mortality of patients with newly diagnosed AML but has no influence on overall long-term survival. Induction chemotherapy is the most important treatment in these patients and must never be postponed. / Leukozytose ist eine Komplikation verschiedener Leukämien und kann zur lebensbedrohlichen Leukostase führen. Als kritische Leukozytenzahlen gelten im Allgemeinen Werte über 100 × 109/l bei akuten myeloischen Leukämien und über 300 × 109/l bei akuter lymphatischer Leukämie und anderen Leukämieformen (z. B. chronisch-myeloische Leukämie). Mittels therapeutischer Leuko zytapherese können pathologisch erhöhte Leukozytenwerte bei Patienten mit symptomatischer oder drohender Leukostase reduziert werden, bis die Wirkung der Induktions-Chemotherapie einsetzt. Bei Patienten mit vorübergehenden Kontraindikationen gegen Zytostatika, wie z.B. in der Schwangerschaft, dient die Leukozytapherese zur Überbrückung des Zeitraums, bis die konventionelle Chemotherapie begonnen werden kann. Leukozytapheresen sollten nur in spezialisierten Zentren von erfahrenem, geschultem Personal durchgeführt werden. Eine sorgfältige Überwachung der Patienten ist von besonderer Bedeutung. Während einer Behandlung kann die Leukozytenzahl um 10–70% reduziert werden. Die Behandlung sollte täglich wiederholt werden, bis die Leukostasesymptomatik abgeklungen bzw. die Leukozytenzahl unter die kritische Interventionsschwelle abgefallen ist. Es mangelt an prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien, die den klinischen Effekt der therapeutischen Leukozytapherese bei Patienten mit Leukostase evaluieren. Retrospektive Studien lassen auf eine therapeutische Wirksamkeit der Leukozytapherese hinsichtlich Frühmorbidität und –mortalität bei Patienten mit neu diagnostizierter AML schließen. Ein Einfluss dieser Therapie auf das Gesamtüberleben von AML-Patienten konnte nicht nachgewiesen werden. Die entscheidende Therapie für diese Patienten ist die Induktions-Chemotherapie, die deshalb auch keinesfalls verzögert werden sollte. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Das Gen H-rev107 wurde mit einer subtraktiven cDNS-Bibliothek zwischen H-ras-transformierten und H-ras-resistenten Fibroblasten isoliert. Es wurde als ein Klasse II Tumorsuppressorgen bezeichnet, dessen Expression die H-ras-induzierte maligne Transformation unterdrückt. Weitere Untersuchungen zeigten die Existenz einer Genfamilie mit dem Gen H-rev107-1 auf Chromosom 11q11-12 und H-rev107-2/TIG3/RARRES3 auf 11q23. Die Induzierbarkeit in epithelialen Zellen durch Interferon-gamma (H-rev107-1) und Retinoide (H-rev107-2) legten eine Beteiligung der Expression beider Gene bei der Regulation der Hämatopoese nahe. In der vorliegenden Arbeit wurde mittels RT-PCR in 8/15 Patientenproben (10 AML, 5 ALL) eine Expression von H-rev107-2 gefunden. H-rev107-2 wurde durch IFN-gamma in 14/14 Proben und durch all-trans Retinsäure (ATRA) in 5/15 Proben induziert. In Zelllinien maligner hämatopoetischer Erkrankungen konnte mit RT-PCR und Northern-Blot-Analysen bei CEM eine deutliche, bei Raji und HL-60 eine schwache Expression und bei NB-4, U937, K562 und Jurkat keine Expression von H-rev107-2 nachgewiesen werden. In allen 7 Zelllinien konnte H-rev107-2 durch IFN-gamma induziert werden. Die Induzierbarkeit durch ATRA und IFN-alpha war Zelllinien abhängig. Die stärkste Induktion durch ATRA erfolgte bei der akuten Promyelozytenleukämie-Zelllinie NB-4. Eine Induktionskinetik erbrachte eine H-rev107-2-Expression frühestens nach 4 h Inkubation mit IFN-gamma oder ATRA. Die Inhibition des MAPK-Signalwegs durch den MEK-Inhibitor PD098059 und des Signaltransduktors JAK2 durch AG490 hatte bei den myeloischen Zelllinien weder Einfluss auf die H-rev107-2-Expression noch auf die H-rev107-2-Induktion durch IFN-gamma oder ATRA. Die Expression von H-rev107-1 konnte bei U937, CEM und K562 gezeigt werden, wogegen die RT-PCR-Analysen bei NB-4, HL-60, Raji und Jurkat sowie bei 8 Patientenproben (6 AML, 2 ALL) keine H-rev107-2-Transkripte nachwiesen. Eine schwache Induktion von H-rev107-1 konnte nur bei den Zelllinien NB-4 durch ATRA und IFN-gamma und bei K562 durch IFN-gamma und IFN-alpha erzielt werden. Zusammenfassend legen die Ergebnisse dieser Arbeit eine Beteiligung von H-rev107-2/TIG3/RARRES3 bei der Regulation der Hämatopoese als ein mögliches Interferon- und ATRA-Target nahe. / The H-rev107 gene has been isolated by cDNA subtraction from a cell culture model of H-ras transformed fibroblasts. It was characterized as a class II tumor suppressor gene confering resistance to H-ras induced transformation. Further investigation has demonstrated the presence of a human gene family with H-rev107-1 localized on chromosome 11q11-12 and H-rev107-2/TIG3/RARRES3 on 11q23. Inducibility of the genes in epithelial cells by interferon-gamma (H-rev107-1) and retinoids (H-rev107-2) has suggested that expression of the H-rev107 genes might be relevant in hematopoesis. In the present study RT-PCR analysis revealed an expression of H-rev107-2 in 8/15 samples of leukaemic blasts derived from patients suffering from acute leukaemias (10 AML, 5 ALL). H-rev107-2 was induced upon incubation with IFN-gamma ?in 14/14 samples and with ATRA in 5/15 samples. In cell lines derived from myeloid and lymphoid tumors an expression of H-rev107-2 was found in CEM (strong), Raji and HL-60 (both weak), whereas in NB-4, U937, K562 and Jurkat no H-rev107-2 transcripts were detected by RT-PCR and Northern Blot analysis. In all cell lines H-rev107-2 could be strongly induced by IFN-gamma. Inducibility of H-rev107-2 upon treatment with IFN-alpha or ATRA was dependent on the type of cell line. In contrast to the weak effect seen in the myeloblastic cell line HL-60 a strong induction of H-rev107-2 by ATRA occurred in the acute promyelocytic leukaemia cell line NB-4. Transcripts of H-rev107-2 in NB-4 were detected at the earliest after 4 h incubation with ATRA or IFN-gamma. Inhibition of the MAPK-pathway by the MEK-inhibitor PD089059 or the signal transducer JAK2 by AG490 had neither influence on the H-rev107-2 expression nor on the IFN-gamma- and ATRA-dependent H-rev107-2 induction. H-rev107-1 expression was detectable in U937, CEM and K562, whereas RT-PCR analysis of the other cell lines and of 8 samples of primary leukaemic blasts (6 AML, 2 ALL) revealed no H-rev107-1 expression. An induction of H-rev107-1 occurred exclusively in NB-4 by ATRA and IFN-gamma and in K562 by IFN-gamma and IFN-alpha? to a weak extend. In conclusion, this work revealed a likely involvement of the class II tumor suppressor gene H-rev107-2/TIG3/RARRES3 in the regulation of hematopoesis being a potential IFN and ATRA target.