In einer Studie wurde der Zusammenhang pathologischer Werte von C-Reaktivem Protein (295 Fälle)- - sowie Leukozyten-Anzahlen (292 Fälle) einerseits und dosiskorrigierter Serumkonzentration der Antipsychotika Haloperidol, Risperidon, Olanzapin, Quetiapin und Aripiprazol andererseits mittels therapeutischem Drug Monitoring bestimmter Serumkonzentrationen sowie pathologische CRP (295 Fälle)- und Leukozyten (292 Fälle)-Werte ausgewertet. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss von Entzündung, gemessen durch CRP-Wert und Leukozyten, auf die dosiskorrigierten Antipsychotika-Serumkonzentrationen zu untersuchen. In der Quetiapin-Stichprobe konnte ein signifikanter Zusammenhang von pathologischen CRP-Werten und der dosiskorrigierten Serumkonzentration berechnet werden. In der Olanzapin-Stichprobe ergab sich ein trendmäßiger Zusammenhang von pathologischen CRP-Werten und der dosiskorrigierten Serumkonzentration. Dosiskorrigierte Serumkonzentrationen über der therapeutischen Obergrenze waren in der Quetiapin-Stichprobe mit pathologischen CRP-Werten assoziiert. In keiner Stichprobe konnte ein signifikanter Zusammenhang von Leukozyten-Anzahl und dosiskorrigierter Serumkonzentration aufgezeigt werden. Wir konnten damit erstmals einen signifikanten Zusammenhang von Entzündung und Serumkonzentration für Quetiapin (und partiell auch Olanzapin) zeigen. Klinische Konsequenz sollte - vor allem bei älteren Patienten - eine Quetiapin (und auch Olanzapin-)-Dosisanpassung unter inflammatorischen Bedingungen sein, um das Risiko verstärkter bzw. sogar toxischer Nebenwirkungen durch einen Anstieg der Serumkonzentration zu minimieren. Weitere Studien mit einer größeren Fallzahl für die anderen hier untersuchten und nicht signifikant assoziiert gefundenen Antipsychotika sind erforderlich, um das Risiko erhöhter Serumkonzentrationen unter inflammatorischen Bedingungen für diese ausschließen zu können. Darüber hinaus sind weitere Untersuchungen mit Berücksichtigung anderer auf CYP-Ebene interagierender Faktoren wie Komedikation, körperlichen Begleiterkrankungen, Raucherstatus oder Polymorphismen sinnvoll, um Risikogruppen noch genauer definieren zu können. / In this study, the relationship between pathological values of C-reactive protein (295 cases) and leukocyte counts (292 cases) on the one hand and dose-corrected serum concentrations of the antipsychotics haloperidol, risperidone, olanzapine, quetiapine and aripiprazole on the other hand were evaluated by therapeutic drug monitoring of certain serum concentrations as well as pathological CRP (295 cases) and leukocyte values (292 cases). The objective of the present study was therefore to investigate the influence of inflammation, measured by CRP value and leukocytes, on the dose-corrected antipsychotic serum concentrations. The Quetiapin sample showed a significant correlation between pathological CRP values and dose-corrected serum concentration. In the olanzapine sample, there was a trend correlation between pathological CRP values and the dose-corrected serum concentration. Dose-corrected serum concentrations above the therapeutic limit were associated with pathological CRP levels in the quetiapine sample. In no sample could a significant correlation between leukocyte count and dose-corrected serum concentration be demonstrated. For the first time we were able to show a significant correlation between inflammation and serum concentration for quetiapine (and partially also olanzapine). Clinical consequence - especially in older patients - should be a quetiapine (and also olanzapine) dose adjustment under inflammatory conditions in order to minimize the risk of increased or even toxic side effects due to an increase in serum concentration. Further studies with a larger number of cases for the other antipsychotics investigated here and not significantly associated are necessary to exclude the risk of increased serum concentrations under inflammatory conditions. In addition, further investigations with consideration of other factors interacting at the CYP level such as comedication, concomitant physical diseases, smoking status or polymorphisms are useful in order to be able to define risk groups even more precisely.

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Mouse strains are frequently used to model human disease states, to test the efficiency of drugs and therapeutic principles. However, the direct translation of murine experimental data to human pathological events often fails due to sufficient differences in the organization of the immune system of both species. Here we give a short overview of the principle differences between mice and humans in defense strategies against pathogens and mechanisms involved in response to pathogenic microorganisms and other activators of the immune system. While in human blood mechanisms of immune resistance are highly prevailed, tolerance mechanisms dominate for the defense against pathogenic microorganisms in mouse blood. Further on, species-related differences of immune cells mainly involved in innate immune response as well as differences to maintain oxidative homeostasis are also considered. A number of disease scenarios in mice are critically reflected for their suitability to serve as a model for human pathologies. Due to setbacks in these studies, novel mouse models were created to bridge the immune system of both species: humanized mice. Accordingly, a special section of this review is devoted to new results applying humanized mouse models taking limitations and prospects into account.

Unabhängig vom medizinischen und -technischen Fortschritt der vergangenen Jahre, stellt die Sepsis weiterhin den Hauptgrund für die erhöhte Morbidität und Mortalität in der Neugeborenenperiode dar. Das frühzeitige Erkennen einer Infektion im Neugeborenenalter ist jedoch alles andere als trivial (Bender et al.). Die Zählung von Stabkernigen als Indikator für das Vorhandensein einer Infektion ist gängige Praxis im klinischen Alltag. Der Nachweis einer erhöhten Anzahl Stabkerniger wird als Hinweis für das Vorhandensein eines Infektionsgeschehens gewertet. Die Ergebnisse dieser Methode unterliegen jedoch einer starken personell und statistisch bedingten Variabilität. Pädiatrische Lehrbücher empfehlen die Zählung Stabkerniger nur noch für eine kleine Gruppe von Patienten, v.a. Neugeborene und Kinder, die nicht älter als 3 Monate sind. (Cornbleet et al.). Der Wunsch der klinisch tätigen Ärzte nach einem verlässlichen, schnell verfügbaren und exakten Parameter zur Unterscheidung zwischen gesunden und erkrankten Neugeborenen ist groß. Im Rahmen dieser Studie erfolgte die retrospektive Auswertung der maschinell ausgewerteten Differentialblutbilder durch Großgeräte der Sysmex XN-9000 Reihe. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob sich die hierbei erhobenen Werte für unreife Granulozyten und neutrophile Granulozyten zur Früherkennung eines Infektionsgeschehens im Neugeborenenalter eignen. In Analogie zur i:t-ratio wurde zusätzlich das Verhältnis unreifer zu reifer Granulozyten anhand des maschinell ausgewerteten Blutbildes untersucht. Es wurden 199 Infektionsepisoden untersucht, die retrospektiv anhand der Bestätigungstests (CrP innerhalb von 48 Stunden oder positive Blutkultur) in „Infektion wahrscheinlich“ und „Infektion unwahrscheinlich“ klassifiziert wurden. Die Gruppe „Infektion wahrscheinlich“ weist im Vergleich zur Gruppe „Infektion unwahrscheinlich“ in der maschinellen Differenzierung signifikant niedrigere Werte an unreifen Granulozyten auf. Das widerspricht der klinischen Erwartung, im Infektionsgeschehen vermehrt unreife Granulozyten im Differentialblutbild nachweisen zu können. Aufgrund der signifikanten Unterschiede in der vorliegenden Arbeit, müssen niedrige Werte an unreifen Granulozyten in der maschinellen Zählung und nicht hohe Werte, als hinweisgebend für eine Infektion angesehen werden. Folglich war auch das maschinell gezählte Verhältnis unreifer zu reifer Granulozyten in der Gruppe „Infektion wahrscheinlich“ signifikant niedriger, sodass auch hier eine niedrige xn-ratio hinweisgebend für ein Infektionsgeschehen seien kann. In der parallel mitgeführten manuellen Differenzierung ergab sich dagegen das erwartete Ergebnis, dass eine erhöhte i:t-ratio auf ein Infektionsgeschehen hinweist, was zeigt, dass es sich nicht um ein Patientenkollektiv mit untypischer Reaktionsweise auf eine Infektion handelte. Vielmehr muss dieses überraschende Ergebnis in der speziellen Methodik der maschinellen Zelldifferenzierung und den speziellen Gegebenheiten bei Neugeborenen zu suchen sein. Mögliche Ursachen werden diskutiert. Zukünftige Arbeiten könnten durch prospektive Datenerhebung eine solidere Datenbasis schaffen, um die hier gefundenen Ergebnisse zu überprüfen und eine genauere Evaluation der Wertigkeit von maschineller Granulozytendifferenzierung in der Infektionsdiagnostik Neugeborener zu erreichen. Damit könnte ein neuer, Untersucher-unabhängiger Parameter zur Infektionsdiagnostik Neugeborener für die klinische Versorgung verfügbar gemacht werden.:1. Einleitung 1.1. Infektion in der Neugeborenenperiode - 2 - 1.1.1. Early onset neonatal sepsis - 2 - 1.1.2. Late onset neonatal sepsis - 2 - 1.1.3. Klinisches Bild einer Sepsis - 2 - 1.1.4. Schwierigkeiten bei der Diagnosestellung - 3 - 1.1.5. Antibiotische Therapie - 3 - 1.2. Abwehrmechanismen des Körpers - 4 - 1.2.1. Angeborene vs. erworbene Immunität - 4 - 1.2.2. Besonderheiten des Abwehrsystems beim Neugeborenen - 5 - 1.3. Laborchemische Diagnostik einer bakteriellen Infektion - 6 - 1.3.1. C-reaktives Protein - 6 - 1.3.2. Interleukin-6 - 6 - 1.3.3. Interleukin-8 - 7 - 1.3.4. Procalcitonin - 7 - 1.3.5. Immature to Total Neutrophil Ratio (i:t-ratio) - 8 - 2. Fragestellung der vorliegenden Arbeit - 9 - 3. Statistik und Methoden - 10 - 3.1. Patienten - 10 - 3.2. Datenerhebung - 11 - 3.3. Durchführung der Datenanalyse - 12 - 3.4. Labordiagnostik und Materialgewinnung - 12 - IV 3.4.1. Bestimmung von Blutbild, einschließlich mikroskopischer Differenzierung und Durchflusszytometrie - 13 - 3.4.2. Bestimmung von C-reaktivem Protein und Interleukin-6 - 16 - 3.4.3. xn-ratio - 16 - 3.5. Deskriptive Statistik - 16 - 3.5.1. Gesamtkollektiv - 16 - 3.5.2. Zusammenfassung deskriptive Statistik - 20 - 3.6. ROC-Kurve - 20 - 4. Ergebnisse - 22 - 4.1. Absolute Anzahl unreifer Granulozyten, gemessen mit Durchflusszytometrie - 22 - 4.1.1. Gesamtpopulation - 22 - 4.1.2. Gestationsalter < 32 vollendete Schwangerschaftswochen - 24 - 4.1.3. Gestationsalter ≥ 32 vollendete Schwangerschaftswochen - 25 - 4.1.4. Alter bei Blutentnahme ≤ 72 Stunden - 27 - 4.1.5. Alter bei Blutentnahme > 72 Stunden - 27 - 4.2. Relativer Anteil unreifer Granulozyten, gemessen mit Durchflusszytometrie - 28 - 4.2.1. Gesamtpopulation - 28 - 4.2.2. Gestationsalter < 32 vollendete Schwangerschaftswochen - 30 - 4.2.3. Gestationsalter ≥ 32 vollendete Schwangerschaftswochen - 32 - 4.2.4. Alter bei Blutentnahme ≤ 72 Stunden - 32 - 4.2.5. Alter bei Blutentnahme > 72 Stunden - 33 - 4.3. Absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten, gemessen mit Durchflusszytometrie - 33 - 4.4. Relativer Anteil neutrophiler Granulozyten, gemessen mit Durchflusszytometrie- 33 - 4.4.1. Gesamtpopulation - 33 - V 4.4.2. Gestationsalter < 32 Schwangerschaftswochen - 35 - 4.4.3. Gestationsalter ≥ 32 Schwangerschaftswochen - 36 - 4.4.4. Alter bei Blutentnahme ≤ 72 Stunden - 38 - 4.4.5. Alter bei Blutentnahme > 72 Stunden - 38 - 4.5. xn-ratio Durchflusszytometrie anhand absoluter Parameter - 39 - 4.5.1. Gesamtpopulation - 39 - 4.5.2. Gestationsalter < 32 vollendete Schwangerschaftswochen - 42 - 4.5.3. Gestationsalter ≥ 32 vollendete Schwangerschaftswochen - 43 - 4.5.4. Alter bei Blutentnahme ≤ 72 Stunden - 45 - 4.5.5. Alter bei Blutentnahme > 72 Stunden - 46 - 4.6. xn-ratio Durchflusszytometrie anhand relativer Parameter - 47 - 4.6.1. Gesamtpopulation - 48 - 4.6.2. Gestationsalter < 32 vollendete Schwangerschaftswochen - 50 - 4.6.3. Gestationsalter ≥ 32 vollendete Schwangerschaftswochen - 51 - 4.6.4. Alter bei Blutentnahme ≤ 72 Stunden - 53 - 4.6.5. Alter bei Blutentnahme > 72 Stunden - 54 - 4.7. i:t-ratio aus manueller Granulozytendifferenzierung - 56 - 4.7.1. Gesamtpopulation - 56 - 4.7.2. Zusammenfassung der Untergruppenanalyse - 58 - 4.7.3. Alter bei Blutentnahme ≤ 72 Stunden - 59 - 4.8. Interleukin-6 und C-reaktives Protein - 60 - 5. Diskussion - 62 - 5.1. Absolute Anzahl unreifer Granulozyten Durchflusszytometrie - 62 - 5.2. Relativer Anteil unreifer Granulozyten Durchflusszytometrie - 65 - 5.3. Absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten Durchflusszytometrie - 67 - VI 5.4. Relativer Anteil neutrophiler Granulozyten Durchflusszytometrie - 67 - 5.5. xn-ratio Durchflusszytometrie - 68 - 5.6. i:t-ratio manuell ausgewertetes Differentialblutbild - 69 - 5.7. Diskussion der Methoden - 70 - 5.8. Fazit - 72 - 6. Zusammenfassung der Arbeit - 74 - 7. Literaturverzeichnis - 76 - 8. Abbildungsverzeichnis - 80 - 9. Tabellenverzeichnis - 82 - 10. Erklärung über die eigenständige Erfassung der Arbeit - 84 - 11. Danksagung - 85 - 12. Lebenslauf - 86 -

Die Psoriasis ist mit einer Prävalenz von 1-3% eine der häufigsten chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Histopathologisch ist sie gekennzeichnet durch epidermale Hyperkeratose und Akanthose, gesteigerte Angiogenese sowie ein gemischtzelliges leukozytäres Infiltrat. Aus aktueller Sicht wird sie als eine komplexe primär T-Zell vermittelte Autoimmunerkrankung mit genetischer Prädisposition verstanden. Psoriasis kann mit kardiovaskulären, metabolischen und psychiatrischen Erkrankungen assoziiert sein (Komorbidität). Hier wurde erstmals die Wirkung des inositoylierten Plättchen-aktivierenden Faktors (Ino-C2-PAF), eines synthetischen Alkylphospholipids mit geringer Toxizität, in experimentellen Modellen chronisch-entzündlicher (Haut)-Erkrankungen untersucht. Die Wirkung beruht auf Zellmembran-Interaktionen, wodurch der Cholesterol- und Phospholipidmetabolismus verändert und zelluläre Signalkaskaden der Proliferation, Apoptose und Motilität beeinträchtigt werden. Ino-C2- PAF reguliert außerdem entzündungsrelevante Proteine herab. In vitro lag der Schwerpunkt auf der Wirkung von Ino-C2-PAF auf Endothelzellen und Leukozyten. Ino-C2-PAF hemmte die Proliferation humaner Endothelzellen moderat, steigerte allerdings die Apoptose TNFα-stimulierter Endothelzellen sehr deutlich. Diese Wirkung war begleitet von einer Reduktion der durch TNFα stimulierbaren endothelialen Adhäsionsmoleküle VCAM-1, ICAM-1 und E-Selektin sowie der lymphozytären Adhäsionsmoleküle CD49d, CD11a, CD62L und CLA. Funktionell führte dies zu einer signifikanten Abnahme dynamischer Interaktionen (Rollen und feste Adhäsion) von Leukozyten und aktivierten Endothelzellen in Flusskammerexperimenten. Die anti-entzündliche Wirkung von Ino-C2-PAF wurde in zwei komplementären Modellen in vivo bestätigt. Sowohl in K5.hTFGß-transgenen als auch in JunB/c-Jun-defizienten Mäusen bewirkte Ino-C2-PAF eine signifikante Besserung des psoriasiformen Phänotyps sowohl auf makroskopischer als auch auf histopathologischer Ebene. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass Ino-C2-PAF oder verwandte Substanzen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen wie der Psoriasis eingesetzt werden könnten.

In den letzten Jahrzehnten haben sich die so genannten Biologika auch zur Therapie der Psoriasis etabliert. Zu diesen Medikamenten gehört auch Adalimumab, welches als vollständig humaner Antikörper eines der Schlüsselzytokine in der Pathogenese der Psoriasis, TNFα, neutralisiert. Allerdings führt die Therapie nicht bei allen Patienten zu ausreichendem Wirkerfolg. Da bisher vor Beginn der Therapie nicht zwischen den Patienten, die von der Therapie profitieren, und denen, die keine ausreichende Wirkung erfahren, unterschieden werden kann, werden die letzteren unnötigerweise den Risiken und Nebenwirkungen dieser Therapie ausgesetzt. In dieser Arbeit wurden die Interaktionen kultivierter Endothelzellen und Lymphozyten ex vivo unter dem Einfluss von Adalimumab untersucht. Insbesondere auf mögliche Unterschiede zwischen „Respondern“ und „Non-Respondern“ wurde im Hinblick auf die mögliche Entwicklung eines prädiktiven Tests für das Ansprechen auf Adalimumab ein Schwerpunkt gelegt. Lymphozyten gesunder Probanden und von Psoriasis-Patienten wurden ex vivo hinsichtlich ihrer Interaktion mit kultivierten Endothelzellen (HUVEC), mit und ohne TNFα-Stimulation, untersucht. Hierbei wurden sowohl frisch isolierte als auch kryokonservierte Lymphozyten verwendet, da sich zwischen diesen keine Unterschiede in den funktionellen Flusskammer-Versuchen zeigten. Nach Stimulation der Endothelzellen mit TNFα kam es zu einem deutlichen Anstieg des Rollens und der festen Adhäsion aller Lymphozyten an den Endothelzellen. Allerdings zeigten sich im Ausmaß dieser Interaktion deutliche inter-individuelle Unterschiede. Obwohl diese auch bei Psoriasis-Patienten auftraten, konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen „Respondern“ und „Non-Respondern“ beobachtet werden. In den Untersuchungen zum Einfluss von Adalimumab auf TNFα-stimulierte Endothelzellen sowie die Interaktion dieser mit Lymphozyten ex vivo zeigte sich eine deutliche Abhängigkeit der Auswirkung vom Zeitpunkt der Behandlung. Erfolgte die Adalimumab-Behandlung vor oder gleichzeitig mit der TNFα-Stimulation der Endothelzellen, kam es zur Aufhebung der TNFα-induzierten Effekte sowohl in der Transkription der Adhäsionsmoleküle (PCR), der Expression dieser (Immunfluoreszenz-Mikroskopie) sowie der dynamischen Interaktionen mit Lymphozyten (Flusskammer). Eine dem TNFα nachfolgende Behandlung blieb ohne Wirkung, sodass davon auszugehen ist, dass sich die bereits induzierten Prozesse nicht mehr rückgängig machen lassen. Hier könnte eine Erklärung für das späte Eintreten der Adalimumab-Wirkung in vivo liegen. Somit konnten in dieser Arbeit vier zentrale Ergebnisse erzielt werden: Erstens, es wurde erstmals gezeigt, dass wichtige funktionelle Eigenschaften humaner Lymphozyten während der Kryokonservierung erhalten bleiben. Zweitens, es wurden erstmals deutliche inter-individuelle Unterschiede im Ausmaß der Interaktion zwischen Lymphozyten ex vivo mit TNFα-stimulierten Endothelzellen nachgewiesen. Adalimumab unterdrückte diese dynamischen Interaktionen, sofern seine Zugabe vor oder gleichzeitig mit der TNF-Exposition erfolgte. Drittens, diese inter-individuellen Unterschiede bestanden gleichermaßen bei gesunden Probanden und Psoriasis-Patienten. Viertens, die funktionellen Unterschiede erlaubten keine Unterscheidung zwischen Psoriasis-Patienten, deren Erkrankung sich durch Adalimumab besserte („Responder“), und denen, deren Erkrankung nicht auf diese Therapie ansprach („Non-Responder“).

Mouse strains are frequently used to model human disease states, to test the efficiency of drugs and therapeutic principles. However, the direct translation of murine experimental data to human pathological events often fails due to sufficient differences in the organization of the immune system of both species. Here we give a short overview of the principle differences between mice and humans in defense strategies against pathogens and mechanisms involved in response to pathogenic microorganisms and other activators of the immune system. While in human blood mechanisms of immune resistance are highly prevailed, tolerance mechanisms dominate for the defense against pathogenic microorganisms in mouse blood. Further on, species-related differences of immune cells mainly involved in innate immune response as well as differences to maintain oxidative homeostasis are also considered. A number of disease scenarios in mice are critically reflected for their suitability to serve as a model for human pathologies. Due to setbacks in these studies, novel mouse models were created to bridge the immune system of both species: humanized mice. Accordingly, a special section of this review is devoted to new results applying humanized mouse models taking limitations and prospects into account.

Objective: This pilot study explores the influence of acute alcohol exposure on cell mechanical properties of steady-state and activated leukocytes conducted with real-time deformability cytometry. Methods: Nineteen healthy male volunteers were enrolled to investigate the effect of binge drinking on biophysical properties and cell counts of peripheral blood leukocytes. Each participant consumed an individualized amount of alcohol to achieve a blood alcohol concentration of 1.2 ‰ as a mean peak. In addition, we also incubated whole blood samples from healthy donors with various ethanol concentrations and performed stimulation experiments using lipopolysaccharide and CytoStim™ in the presence of ethanol. Results: Our findings indicate that the biophysical properties of steady-state leukocytes are not significantly affected by a single episode of binge drinking within the first two hours. However, we observed significant alterations in relative cell counts and a shift toward a memory T cell phenotype. Moreover, exposure to ethanol during stimulation appears to inhibit the cytoskeleton reorganization of monocytes, as evidenced by a hindered increase in cell deformability. Conclusion: Our observations indicate the promising potential of cell mechanical analysis in understanding the influence of ethanol on immune cell functions. Nevertheless, additional investigations in this field are warranted to validate biophysical properties as biomarkers or prognostic indicators for alcohol-related changes in the immune system.

Experimentelle Studien zeigten, dass durch die perioperative, intraperitoneale Therapie antiadhärenter und zytotoxischer Substanzen das intra- und extraperitoneale Tumorwachstum nach Operationen vermindert werden kann. Nach intraperitonealen und subkutanen Applikationen von 104 Tumorzellen (DHD/K12/TRb) wurden BD IX Ratten in 14 Gruppen randomisiert: 7 Gruppen wurden mit CO2 laparoskopiert und 7 konventionell operiert. Die Operationszeiten betrugen 30 Minuten. Am Ende der Intervention wurde Ringerlösung, Taurolidin oder Taurolidin/Heparin intraperitoneal oder in die V. femoralis appliziert. Die Veränderungen des Differentialblutbildes auf das Operationstrauma und auf die Applikation der therapeutischen Substanzen wurden ermittelt. Taurolidin und die zusätzliche Therapie mit Heparin reduzierten im Tierexperiment nach intraperitonealer sowie simultaner intraperitonealer und intravenöser Therapie das intraperitoneale Tumorwachstum und die Inzidenz von Trokar- beziehungsweise Inzisionsmetastasen. Die intravenöse Therapie von Taurolidin und der Kombination aus Taurolidin/Heparin hatte keinen tumorsupprimierenden Effekt. Die Verschiebungen der Leukozytenzahlen des Differentialblutbildes wurden hauptsächlich durch das Operationstrauma bewirkt. In diesem Tierversuch wurden nach der Therapie mit Taurolidin und der Kombination mit Heparin keine Nebenwirkungen beobachtet. / Following subcutaneous and intraperitoneal injection of 104 colon adenocarcinoma cells (DHD/K12/TRb) the influences of both taurolidine or taurolidine/heparin on intraperitoneal and subcutaneous tumor growth was investigated in 210 rats undergoing midline laparotomy or insufflation with carbon dioxide. The animals were randomized into 14 groups. To investigate the intraperitoneal (local) influence of either taurolidine or heparin on tumor growth the substances were applied intraperitoneally. Systemic and intraperitoneal effects were evaluated after intravenous injection of the substances. Both application forms were also combined to analyze synergistic effects. Tumor weights, as well as the incidence of abdominal wound metastases were determined four weeks after the intervention. In order to evaluate the effects of the agents blood was taken to determine the peripheral leukocytes counts. Intraperitoneal therapy of either taurolidine or in combination with heparin inhibits local tumor growth and abdominal wound recurrences in rats undergoing midline laparotomy or insufflation with carbon dioxide. Neither the intraperitoneal nor the intravenous application or the combination of the two agents did influence the subcutaneous tumor growth. The substances did not alter the changes of peripheral leukocytes.

Proteasomen, die die proteolytisch aktiven Untereinheiten LMP7, LMP2 und MECL1 inkorporieren, nennt man Immunoproteasomen. Während einer Immunreaktion führen diese regulierende sowie modulierende Funktionenaus. Sie sind konstitutiv exprimiert in Zellen hämatopoetischen Ursprungs, ein Bestandteil des angeborenen Immunsystems, die die erste Angriffsfront gegen pathogene Mikroorganismen ausbilden. Um die Bedeutung des Immunoproteasoms für die angeborene Immunantwort bei einer Streptococcus pneumoniae Infektion auf zu zeigen, charakterisierten wir den Krankheitsverlauf einer bakteriellen Pneumonie und analysierten lokale aber auch systemische Immunreaktionen in LMP7 ko Mäusen mit Hilfe eines S. pneumoniae Infektionsmodels. Die hier generierten Daten zeigten einen fortgeschrittenen Krankheitsverlauf in LMP7 ko Mäuse, der in einer systemischen inflammatorischen Immunreaktion endete und sich in klinischen Parametern, wie physiologische Kondition, spezifische diagnostische Marker und Immunsuppression, andeutete. Der Zustand der Sepsis entwickelte sich vermutlich aufgrund einer erhöhten bakteriellen Last im Blut und führte zu einer vorzeitigen Mortalität infizierter LMP7 ko Tiere. Obwohl die Fähigkeit von LMP7 ko Leukozyten ex vivo Bakterien zu eliminieren nicht beeinträchtigt war, zeigten LMP7 ko Mäuse in vivo eine verminderte Genexpression immunmodulierender Moleküle, wie Pentraxine, Fikoline und Kollektine. Diese Moleküle fördern die Aufnahme, Elimination und Degradation pathogener Mikroorganismen. Die reduzierte Expression opsonierender Moleküle wurde begleitet von einer veränderten proteasomalen Zusammensetzung in murinen Makrophagen und Lebergewebe. Zusammengefasst lässt sich sagen, dass diese Ergebnisse eine bisher unbekannte Rolle von Immunoproteasomalen Untereinheiten bei der Regulierung der angeborenen Immunantwort auf extrazelluläre bakterielle Infektionen unterstreichen. / Immunoproteasomes, harboring the active site subunits LMP7, LMP2, and MECL1 exert protective, regulatory or modulating functions during infection-induced immune responses. Immunoproteasomes are constitutively expressed in hematopoietic derived cells, constituting the first line of defense against invading pathogens. To clarify the impact of immunoproteasomes on the innate immune response against Streptococcus pneumoniae, we characterized the progression of disease and analyzed the local as well as systemic innate immune response in LMP7 ko mice by using a S. pneumoniae infection model. Data showed that mice deficient in LMP7 suffered from a more severe case of pneumonia which ended in a systemic inflammatory response indicated by aggravated clinical signs, diagnostic parameters, and immune suppression. The systemic inflammatory response probably established in consequence of an increased bacteremia and resulted in early mortality. Although, bacterial killing efficiency of LMP7 ko leukocytes was unaffected ex vivo, LMP7 ko mice exhibited a reduction in the transcription of genes encoding immune modulating molecules such as pentraxins, ficolins, and collectins, which facilitate opsonophagocytosis. The reduced expression of opsonins was accompanied by an affected subunit composition of proteasomes in murine macrophages and liver. In summary these results highlight an unsuspected role for immuno-subunits in modulating the innate immune response to extracellular bacterial infections.