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Influence des polymorphismes de l'apolipoprotéine E et de la lipoprotéine lipase sur le phénotype de l'hypertriglycéridémie / hyperapobêtalipoprotéinémiePerron, Patrice 11 April 2018 (has links)
Le syndrome métabolique est un amalgame de facteurs de risque cardiovasculaire souvent associés à un déséquilibre du profil lipidique incluant une hypertriglycéridémie (hyperTG) et une hyperapobêtalipoprotéinémie (hyperapoB). Plusieurs données pointent les mutations indépendantes dans les gènes de la lipoprotéine lipase (LPL) et de l'apolipoprotéine E (apoE) pour expliquer les anomalies des concentrations plasmatiques des triglycérides ou de l'apolipoprotéine B (apoB). La contribution combinée de ces mutations a cependant été très peu explorée jusqu'à maintenant. Les hypothèses du présent projet partent de la prémisse que ces génotypes pourraient avoir un effet combiné athérogène sur le phénotype du syndrome métabolique et ainsi aggraver le risque cardiovasculaire. Le but du présent travail était donc de mieux comprendre l'influence des génotypes combinés de la LPL et de l'apoE sur l'expression de l'hyperTG et de l'hyperapoB puisque ces deux phénotypes sont intimement liés au syndrome métabolique et donc au risque de développer des maladies cardiovasculaires. Nos résultats ont permis de montrer que le génotype combiné LPL/apoE influence de façon significative le risque d'exprimer le phénotype hyperTG/hyperapoB et ce, plus particulièrement lorsque l'allèle e4 est présent. Par conséquent, en raison de l'implication du phenotype hyperTG/hyperapoB sur le risque cardiovasculaire et des complications associées à l'expression du syndrome métabolique, l'identification de mutations fréquentes comme celles-ci peut être utile et pourrait se traduire en avenues prometteuses pour le développement de nouveaux outils thérapeutiques ou de stratégies préventives.
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Caractérisation de la lipoprotéine lipase macrophagique dans le diabète de type 2Sartippour, Maryam Radimeh 04 1900 (has links)
Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les patients diabétiques de type 2 développent de manière prématurée et accélérée des lésions athéromateuses. Des études ont démontré que la lipoprotéine lipase (LPL) macrophagique pouvait contribuer, en favorisant l'accumulation de lipides dans les lésions athéromateuses, au développement de l'athérosclérose. Nous avons étudié la régulation de la LPL macrophagique dans le diabète. Nos résultats démontrent que: 1) l'incubation des macrophages murins et humains en présence de concentrations élevées de glucose augmente l'expression génique, la masse immunoréactive et l'activité de la LP. La voie de la protéine kinase C est impliquée dans l'effet modulateur du glucose sur la LPL macrophagique, via la surexpression du facteur de transcription c-fos et la liaison accrue des protéines nucléaires à la séquence AP-1 du promoteur génique de la LPL; 2) le glucose, à des concentrations élevées, stimule in vitro l'expression génique des "peroxisome proliferator-activated receptors" (PP AR) <X et p par les macrophages murins et humains, et diminue celle des PP AR y par les macrophages humains. Une augmentation des niveaux d' ARN messagers macrophagique de PP ARo: et p, et une inhibition de l'expression génique de PP AR y sont aussi observées chez les patients diabétiques de type 2. L'incubation des macrophages murins, en présence de concentrations élevées de glucose, augmente la liaison des protéines nucléaires extraites de ces cellules à l'élément de réponse aux PP ARs situé dans le promoteur du gène de la LPL. Ces données prises dans leur ensemble suggèrent l'implication des PP ARs dans l'effet stimulant du glucose sur l'expression génique de la LPL macrophagique; 3) l'expression, la production et l'activité de LPL macrophagique sont augmentées chez les patients diabétiques et que les facteurs périphériques présents dans le sérum de ces sujets sont en partie responsables de ces anomalies. Une sécrétion macrophagique accrue de facteur de nécrose tumorale-a, tant au niveau basal que stimulé par la LPL, est aussi observée chez les patients diabétiques. En résumé, nos données démontrent une augmentation d'expression de la LPL macrophagique chez le patient diabétique de type 2, au moins partiellement attribuable à l'hyperglycémie. Cette altération de la régulation de la LPL macrophagique associée au diabète pourrait représenter un nouveau mécanisme par lequel l'hyperglycémie favoriserait le développement et la progression de l'athérosclérose, chez le patient diabétique de type 2.
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Régulation de la lipoprotéine lipase macrophagique par les acides grasMichaud, Sophie Élise 06 1900 (has links)
Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / L'athérosclérose est une complication majeure du diabète de type 2. La pathogenèse de cette complication demeure obscure mais implique la production, dans la paroi vasculaire, d'un facteur proathérogénique, la lipoprotéine lipase macrophagique. Il est démontré que les macrophages isolés de patients diabétiques de type 2 surproduisent la lipoprotéine lipase. Différentes anomalies métaboliques ou hormonales présentes dans le diabète de type 2 jouent un rôle majeur dans la surexpression de cette enzyme. Des niveaux élevés d'acides gras plasmatiques sont observés chez ces patients. Cette anomalie du métabolisme lipidique pourrait contribuer à l'augmentation de la production de la lipoprotéine lipase macrophagique chez les patients diabétiques de type 2. L'effet de divers acides gras dans le développement de l'athérosclérose a fait l'objet de plusieurs études démontrant un rôle proathérogénique des acides gras saturés et antiathérogénique des acides gras n-3 et monoinsaturés. Nous avons examiné la régulation de la lipoprotéine lipase macrophagique par les acides gras.
Nos résultats mettent en évidence que 1) les acides palmitique et stéarique induisent l'expression et l'activité de l'enzyme par un effet transcriptionnel dépendant des facteurs de transcription PP ARa 2) l'acide linoléique augmente la production et l'activité de la lipoprotéine lipase par un effet transcriptionnel dont le mécanisme d'action pourrait faire intervenir le protooncogène c-fos 3) l'acide arachidonique, malgré une inhibition marquée de la transcription de la lipoprotéine lipase, augmente la production et l'activité de l'enzyme par un mécanisme traductionnel 4) l'acide oléique n'affecte pas l'expression ou l'activité de l'enzyme 5) l'acide eicosapentaenoique inhibe la transcription de la LPL et diminue l'activité et la production de l'enzyme lorsque les macrophages sont incubés pendant une période prolongée en présence de cet acide gras.
En conclusion, nous avons démontré que les acides gras exercent des effets individuels distincts sur la production et l'activité de la lipoprotéine lipase macrophagique. La modulation de la lipoprotéine lipase macrophagique par les acides gras constitue un nouveau mécanisme par lequel ces facteurs pourraient exercer leurs effets anti- ou pro-athérogéniques. Une meilleure connaissance de la régulation de la lipoproteine lipase macrophagique devrait permettre de développer de nouvelles stratégies nutritionnelles ou pharmacologiques afin de contrer le développement de l'athérosclérose.
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Étude du rôle de la lipase endothéliale dans le métabolisme des lipoprotéines chez l'humainParadis, Marie-Ève 12 April 2018 (has links)
Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2007-2008. / Les travaux de recherche réalisés dans le cadre de ce projet avaient pour objectif d'étudier le rôle de la lipase endothéliale (LE) dans le métabolisme des lipoprotéines chez l'humain. L'impact de l'obésité et de l'inflammation sur les concentrations de LE a d'abord été étudié. Nous avons rapporté que les concentrations plasmatiques de LE étaient fortement corrélées à l'indice de masse corporelle (IMC) et à l'accumulation de tissu adipeux (TA) viscéral. L'absence d'ARNm de la LE dans les tissus adipeux viscéral et sous-cutané suggère qu'il serait très improbable que l'association entre la LE et l'obésité soit due à une augmentation de production de LE par les tissus adipeux. En revanche, ceci pourrait être le reflet de perturbations métaboliques majeures sous-jascentes, telles que l'inflammation. Nous avons effectivement rapporté que la variance des concentrations plasmatiques de LE étaient expliquée à 26.6% par un score inflammatoire (basé sur les concentrations plasmatiques de CRP, de IL-6 et de sPLA2-IIA), et ce, indépendamment de l'âge, des concentrations d'apoB, et de l'accumulation de TA viscéral. Ceci suggère que la relation entre l'obésité et les niveaux de LE en circulation pourraient en partie être reliée à l'inflammation. Nous avons par la suite observé une augmentation croissante des niveaux plasmatiques de LE chez les femmes préménopausées, les femmes postménopausées et les hommes. Nous avons rapporté que ces concentrations élevées de LE étaient associées à un profil lipidique pro-athérogène i.e. à des concentrations élevées de cholestérol, de triglycérides (TG), d'apoB et de LDL petites et denses ainsi qu'à une réduction de C-HDL. Les résultats d'études cinétiques chez ces sujets ont révélé que l'association entre la LE et un profil lipidique pro-athérogène pourrait s'expliquer par une élimination diminuée d'apoB-VLDL et par une production ralentie d'apoA-I. Finalement, l'étude du variant T111I dans le gène de la LE dans l'Étude des Familles de Québec a montré que ce polymorphisme semblait avoir un effet modeste sur les concentrations plasmatiques de HDL. Toutefois, la découverte d'une interaction gène-diète chez les femmes à l'étude suggère que le variant T111I pourrait conférer une protection contre la réduction des concentrations plasmatiques d'apoA-I et C-HDL3 habituellement causée par une alimentation riche en acides gras polyinsaturés. Ces observations demandent d'être reproduites chez un plus grand nombre de sujets. De plus, l'élévation des concentrations intravasculaires de LE chez les individus obèses ou ayant le syndrome métabolique pourraient être dues à la présence concomitante d'un état pro-inflammatoire. Cet aspect mérite davantage d'attention dans les études futures. / The objective of the present thesis was to investigate the role of endothelial lipase (EL) in human lipoprotein metabolism. First, we studied the impact of obesity and of a pro-inflammatory state on plasma EL concentrations. We reported that plasma EL Ievels were positively correlated with body mass index and visceral adipose tissue (AT) accumulation. The absence of EL mRNA in visceral and subcutaneous AT suggested that it would be unlikely that the association between EL and obesity might be due to an increased production of EL by AT. However, this could reflect major metabolic complications like inflammation. We have, indeed, reported that variance in plasma EL concentrations were explained at 26.6% by an inflammatory score (based on plasma concentrations of CRP, IL-6 and sPLA2- IIA), independently of age, apoB Ievels and visceral AT accumulation. This suggests that the relationship between obesity and plasma EL in circulation might be related, to some extent, to inflammation. We then observed progressively higher plasma EL Ievels among premenopausal women, postmenopausal women and men. We have reported that these higher Ievels in plasma EL were associated with a pro atherogenic lipid profile along with increased Ievels of cholesterol, TG, apoB and small dense LDL and reduced HDL-C. Results from kinetic studies in these subjects revealed that this association between EL and a deleterious lipid profile could be explained by a delayed clearance in VLDL-apoB and a reduced production of apoA-I. Finally, the investigation of the T111I variant in the EL gene in subjects of the Québec Family Study has shown that this SNP has a modest effect on plasma HDL concentrations. However, the apparent interplay between T111I and unsaturated fatty acid consumption suggests that this variant might protect against the réduction in plasma apoA-I and HDL3-C usually caused by a diet rich in polyunsaturated fatty acids. Thèse results need to be reproduced in a larger sample of subjects. The concomitant presence of a pro-inflammatory state in obesity and the metabolic syndrome might be an explanation for the increased plasma EL Ievels, and this issue deserves more attention in future studies.
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Identification de biomarqueurs de risque à la pancréatite aigüe récurrente dans l’hyperchylomicronémie familialeDubois-Bouchard, Camélia 12 1900 (has links)
L’hyperchylomicronémie familiale est un trait monogénique caractérisé par un taux de triglycérides plasmatiques à jeun supérieur à 10 mmol/L (la normale étant de 1,7 mmol/L). L’hyperchylomicronémie familiale est le plus souvent causée par une déficience dans le gène LPL (pour lipoprotéine lipase). La déficience en lipoprotéine lipase (LPLD) est aussi associée à un risque élevé de pancréatite. La pancréatite en soi est reconnue comme un trait complexe génétique dont plusieurs gènes sont associés à sa susceptibilité. Étant donné l’expression variable de la pancréatite chez les patients LPLD, les résultats de ce mémoire présentent certains facteurs génétiques pouvant être responsables du risque de l’expression de la pancréatite aigüe récurrente chez les sujets LPLD.
L’analyse par séquençage des régions codantes et promotrices des gènes CTRC (pour « Chymotrypsin C ») et SPINK1 (pour « Serine protease inhibitor Kazal type 1 ») a été effectuée chez 38 patients LPLD et 100 témoins. Ces deux gènes codent pour des protéines impliquées dans le métabolisme des protéases au niveau du pancréas et ont déjà été associés avec la pancréatite dans la littérature. Notre étude a permis d’identifier une combinaison de deux polymorphismes (CTRC-rs545634 et SPINK1-rs11319) associée significativement avec la récidive d’hospitalisations pour douleur abdominale sévère ou pour pancréatite aigüe récurrente chez les patients LPLD (p<0,001).
Ces résultats suggèrent que le risque de récidive de pancréatite chez les patients LPLD peut être influencé par des variants dans des gènes de susceptibilité à la pancréatite. L’identification de biomarqueurs génétiques améliore la compréhension des mécanismes physiopathologiques de la pancréatite chez les patients LPLD ce qui, par conséquent, permet de mieux évaluer et caractériser les risques de pancréatite afin d'adapter un plan d'intervention préventif pour ces patients. / Familial hyperchylomicronemia is a monogenic trait characterized by an increased fasting plasma triglyceride levels ≥ 10 mmol/L (normal is 1.7 mmol/L). Familial hyperchylomicronemia is most often caused by a deficiency in the LPL gene. Lipoprotein lipase deficiency (LPLD) is also associated with an increased risk of pancreatitis. Pancreatitis is recognized as a complex genetic trait and several genes are associated with its susceptibility. Considering the variable expression of pancreatitis in LPLD patients, results of this manuscript demonstrate that genetic factors may be responsible of the increased risk of recurrent acute pancreatitis episodes in LPLD subjects.
The sequencing analysis of the coding and promoters regions of CTRC gene (for Chymotrypsin C) and SPINK1 gene (for Serine protease inhibitor Kazal type 1) was performed. These two genes encode proteins involved in the metabolism of the pancreas proteases and have been associated with pancreatitis in literature. A combination of two polymorphisms (CTRC-rs545634 and SPINK1-rs11319) have been identified and associated with recurrent hospitalizations for severe abdominal pain or recurrent acute pancreatitis in LPLD patients (p <0.001).
These results suggest that the risk of recurrent episodes of pancreatitis in LPLD patients may be influenced by variants in susceptibility genes. The identification of genetic biomarkers improves the understanding of the pathophysiological mechanisms of pancreatitis in LPLD patients which therefore helps to assess and characterize the risk of pancreatitis to adapt preventive intervention plan for these patients.
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Contribution de la déficience en lipoprotéine lipase (LPL) au profil cardiométabolique lié à l'adiponectine chez les femmesLoucif, Yacine 04 1900 (has links)
La déficience partielle en lipoprotéine lipase (LPLD) est associée à une augmentation du risque cardiométabolique chez les hommes et les femmes. L’adiponectine, le syndrome métabolique et la ménopause sont des modulateurs importants de ce risque. L’objectif de cette étude était d’évaluer la contribution de l’adiponectine au profil de risque cardiométabolique de femmes porteuses de variants dans le gène LPL connus pour être associés avec la LPLD.
L'échantillon étudié comprenait 568 femmes d'origine canadienne-française, dont 127 avec une LPLD et 441 non LPLD (contrôles). L'influence de l'adiponectine sur le risque associé à la LPLD a été évaluée en utilisant des analyses de régression multiples prenant en compte l’influence du statut ménopausique, des variables anthropométriques, du bilan lipidique, de la glycémie à jeun et du tabagisme.
Les résultats montrent que les niveaux d'adiponectine étaient significativement plus faibles dans les groupes LPLD. La contribution des valeurs faibles d’adiponectine au profil de risque cardiométabolique des sujets LPLD était indépendante du statut ménopausique et de toutes les autres covariables étudiées. Cela suggère que l'adiponectine contribue au profil de risque cardiométabolique chez les femmes porteuses d’une mutation connue pour être associée avec la LPLD. / The cardiovascular risk significantly increases after menopause. Lipoprotein lipase (LPL) is a key enzyme in the metabolism of triglyceride (TG)-rich lipoproteins which contributes to cardiometabolic homeostasis. Adiponectin is an adipocytokine which also influences the cardiometabolic status. The objective of this study was to evaluate the contribution of plasma adiponectin to the cardiometabolic status of women carrying loss-of-function LPL gene variants (LPLD). A total of 568 French Canadian women (127 LPLD and 441 controls) were included. The association of plasma adiponectin with LPLD was assessed using multiple regression models. Cardiometabolic covariates included anthropometrics, lipids (TG, HDL-C, LDL-C, apo B), fasting glucose and smoking. Mean plasma adiponectin concentration was significantly lower in women with LPLD. Women carrying loss-of function LPL gene mutations also presented a significantly higher risk of coronary artery disease. In conclusion, these results suggest that low plasma adiponectin significantly contributes to the cardiometabolic risk profile of postmenopausal women carrying loss-of-function LPL gene mutations, independently of anthropometrics, lipids and other covariates.
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Contribution de la déficience en lipoprotéine lipase (LPL) au profil cardiométabolique lié à l'adiponectine chez les femmesLoucif, Yacine 04 1900 (has links)
La déficience partielle en lipoprotéine lipase (LPLD) est associée à une augmentation du risque cardiométabolique chez les hommes et les femmes. L’adiponectine, le syndrome métabolique et la ménopause sont des modulateurs importants de ce risque. L’objectif de cette étude était d’évaluer la contribution de l’adiponectine au profil de risque cardiométabolique de femmes porteuses de variants dans le gène LPL connus pour être associés avec la LPLD.
L'échantillon étudié comprenait 568 femmes d'origine canadienne-française, dont 127 avec une LPLD et 441 non LPLD (contrôles). L'influence de l'adiponectine sur le risque associé à la LPLD a été évaluée en utilisant des analyses de régression multiples prenant en compte l’influence du statut ménopausique, des variables anthropométriques, du bilan lipidique, de la glycémie à jeun et du tabagisme.
Les résultats montrent que les niveaux d'adiponectine étaient significativement plus faibles dans les groupes LPLD. La contribution des valeurs faibles d’adiponectine au profil de risque cardiométabolique des sujets LPLD était indépendante du statut ménopausique et de toutes les autres covariables étudiées. Cela suggère que l'adiponectine contribue au profil de risque cardiométabolique chez les femmes porteuses d’une mutation connue pour être associée avec la LPLD. / The cardiovascular risk significantly increases after menopause. Lipoprotein lipase (LPL) is a key enzyme in the metabolism of triglyceride (TG)-rich lipoproteins which contributes to cardiometabolic homeostasis. Adiponectin is an adipocytokine which also influences the cardiometabolic status. The objective of this study was to evaluate the contribution of plasma adiponectin to the cardiometabolic status of women carrying loss-of-function LPL gene variants (LPLD). A total of 568 French Canadian women (127 LPLD and 441 controls) were included. The association of plasma adiponectin with LPLD was assessed using multiple regression models. Cardiometabolic covariates included anthropometrics, lipids (TG, HDL-C, LDL-C, apo B), fasting glucose and smoking. Mean plasma adiponectin concentration was significantly lower in women with LPLD. Women carrying loss-of function LPL gene mutations also presented a significantly higher risk of coronary artery disease. In conclusion, these results suggest that low plasma adiponectin significantly contributes to the cardiometabolic risk profile of postmenopausal women carrying loss-of-function LPL gene mutations, independently of anthropometrics, lipids and other covariates.
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Régulation de la lipoprotéine lipase macrophagique dans l'hypercholestérolémie familiale et le diabète de type 2Beauchamp, Marie-Claude January 2004 (has links)
Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.
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Association de polymorphismes dans le gène GPIHBP1 avec l’hypertriglycéridémieGuay, Simon-Pierre 12 1900 (has links)
L’hypertriglycéridémie (hyperTG) est une dyslipidémie fréquente, caractérisée par une augmentation de la concentration plasmatique en triglycérides (TG). L’hyperTG est considérée comme un facteur de risque indépendant de la maladie cardiovasculaire, particulièrement de la maladie coronarienne athérosclérotique. Plusieurs facteurs environnementaux et génétiques ont été associés avec l’hyperTG. Cependant, près de 90% des cas d’hyperTG primaire sont encore incomplètement caractérisés au niveau moléculaire. Dernièrement, la protéine GPIHBP1 (glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1), qui a un rôle clef dans le métabolisme des TG, a été associée à l’expression d’hyperTG sévère et rare chez l’humain. Ce mémoire présente les résultats de nos travaux qui ont été effectués afin d’identifier de nouvelles bases moléculaires associées à l’expression de l’hyperTG dans le locus du gène GPIHBP1.
Nous avons observé que le polymorphisme GPIHBP1 g.-469G>A (rs72691625), dont la fréquence de l’allèle mineure a été évaluée à 19,6% dans notre échantillon, serait associé à l’expression d’hyperTG (TG ≥ 2mmol/L) dans une population canadienne-française. Ce polymorphisme est associé à un risque 1,67 fois plus grand d’exprimer une triglycéridémie ≥ 2mmol/L chez les porteurs hétérozygotes et 5,7 fois plus grand chez les porteurs homozygotes, comparativement aux non-porteurs. Ce risque d’hyperTG serait exacerbé par la présence concomitante d’une mutation hypertriglycéridémiante dans le gène codant pour la lipoprotéine lipase. La présence de ce polymorphisme serait particulièrement associée à l’expression de la dysbêtalipoprotéinémie familiale et de l’hypertriglycéridémie familiale endogène.
GPIHBP1 g.-469G>A est le premier polymorphisme fréquent identifié dans le promoteur du gène à être associé avec l’expression d’hyperTG. GPIHBP1 émerge de plus en plus comme un gène candidat intéressant pour la recherche de nouvelles bases moléculaires pouvant expliquer certaines formes d’hyperTG primaire fréquente. / Hypertriglyceridemia (hyperTG) is a frequent dyslipidemia referring to an increased fasting plasma triglyceride (TG) level ≥ 2 mmol/L. HyperTG is an independent risk factor for cardiovascular disease, such as coronary artery diseases. Several environmental and genetic factors have been associated with hyperTG. Although several gene factors were associated with hyperTG, nearly 90% of cases of primary hyperTG are still incompletely characterized at the molecular level. Recently, few cases of rare and severe hyperTG have been associated with some rare polymorphisms in the gene coding for GPIHBP1 (glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1). This manuscript resumes our research regarding the identification of new molecular bases associated with the expression of frequent hyperTG subtypes in the gene locus GPIHBP1.
Our results show that the GPIHBP1 g.-469G>A polymorphism (rs72691625), whose the minor allele frequency was estimated to 19.6% in our sample, was associated with the expression of hyperTG (TG ≥ 2 mmol/L) in a French-Canadian population. Subjects heterozygous and homozygous for this polymorphism respectively had a 1.67-fold and 5.70-fold increased risk to exhibit plasma TG levels ≥ 2mmol/L as compared to non-carriers. This increased risk of hyperTG observed in g.-469A carriers seems to be exacerbated by the concomitant presence of a frequent loss-of-function lipoprotein lipase gene variant. This polymorphism seems also particularly associated with dysbetalipoproteinemia and familial hypertriglyceridemia.
The g.-469G>A polymorphism is the first common polymorphism in the GPIHBP1 gene promoter to be associated with the expression of hyperTG. GPIHBP1 emerges as a significant candidate for the molecular based of primary hyperTG.
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Dysrégulations de la production et de la clairance des lipoprotéines riches en triglycérides / Dysregulations of production and clearance of triglyceride-rich lipoproteinsMarmontel, Oriane 06 November 2018 (has links)
L’hypertriglycéridémie (HTG) correspond à une accumulation des lipoprotéines riches en triglycérides (LRTG) dans la circulation plasmatique, conséquence d’une augmentation de leur synthèse ou plus classiquement décrit, d’une diminution de leur catabolisme. Dans près de 50% des cas, aucune cause génétique n’est identifiée chez les patients présentant une présentant une HTG sévère, aussi bien dans le cadre du syndrome de chylomicronémie familiale (FCS) que dans celui du syndrome de chylomicronémie multifactorielle (MCS). Pour améliorer nos connaissances et la caractérisation de ces patients, la conduction de corrélations phénotypes-génotypes précises grâce à une collaboration clinico-biologique étroite, ainsi que le développement d’outils de diagnostic moléculaire performants, demeurent un enjeu majeur. Premièrement, l’évaluation de la concentration pré-héparinique en LPL et l’activité post-héparinique 60 minutes après l’injection d’héparine chez 62 patients MCS caractérises génétiquement a permis la mise en évidence deux sous-groupes chez ces patients. Deuxièmement, le développement d’une stratégie séquençage de nouvelle génération permettant d’explorer simultanément les 9 gènes les plus prévalents dans les hypercholestérolémies, les hypocholestérolémies et les hypertriglycéridémies, a permis de détecter les variants nucléotidiques avec une sensibilité équivalente au séquençage Sanger mais aussi de détecter des grands réarrangements. L’ensemble des résultats souligne la complexité des mécanismes de régulation du métabolisme des LRTG et l’intérêt de l’étude des interactions gène-gène. Ainsi, ces travaux ont permis de mettre en évidence de nouvelles hypothèses à explorer pour la compréhension des mécanismes physiopathologiques des HTG sévères et d’améliorer les outils disponibles pour les études de corrélation génotype-phénotype / Hypertriglyceridemia (HTG) correspond to an increase of triglyceride-rich lipoproteins (TGRL) circulating concentration, as a consequence of an increase in the synthesis of or a decrease in their catabolism, most classically described. In nearly 50% of patients with severe hypertriglyceridemia (HTG), no genetic cause is identified, either in familial chylomicronemia syndrome (FCS) or in multifactorial chylomicronemia syndrome (MCS). To gain new insights and to improve patient’s characterization, it remains important to conduct accurate phenotype-genotype association studies through close collaboration with referent lipidologists, and to develop high-performance tools for molecular diagnosis. Firstly, the assessment of pre-heparin LPL concentration as well as LPL activity 60 minutes after heparin injection, enabled the identification of two subgroups within 62 genotyped MCS patients Secondly, the development of a new sequencing generation workflow exploring simultaneously the 9 most prevalent genes in dyslipidemia, allowed the detection of single nucleotide variations with sensitivity equivalent to Sanger sequencing, but also allowed the detection of copy number variations. Collective consideration of the results underlines the complexity of the regulation mechanisms of TGRL metabolism and the interest of gene-gene interactions study. Thus, the studies presented herein bring new hypothesis to explore for understanding the pathophysiological mechanisms of severe HTG and to improve molecular diagnosis tools available for phenotype-genotype association studies
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