The motor nervous system is one of the main systems of the body and is our principle means ofbehavior. Some of the most debilitating and wide spread disorders are motor systempathologies. In particular the basal ganglia are complex networks of the brain that control someaspects of movement in all vertebrates. Although these networks have been extensively studied,lack of proper methods to study them on a system level has hindered the process ofunderstanding what they do and how they do it. In order to facilitate this process I have usedcomputational models as an approach that can faithfully take into account many aspects of ahigh dimensional multi faceted system.In order to minimize the complexity of the system, I first took agnathan fish and amphibians asmodeling animals. These animals have rather simple neuronal networks and have been wellstudied so that developing their biologically plausible models is more feasible. I developedmodels of sensory motor transformation centers that are capable of generating basic behaviorsof approach, avoidance and escape. The networks in these models used a similar layeredstructure having a sensory map in one layer and a motor map on other layers. The visualinformation was received as place coded information, but was converted into population codedand ultimately into rate coded signals usable for muscle contractions.In parallel to developing models of visuomotor centers, I developed a novel model of the basalganglia. The model suggests that a subsystem of the basal ganglia is in charge of resolvingconflicts between motor programs suggested by different motor centers in the nervous system.This subsystem that is composed of the subthalamic nucleus and pallidum is called thearbitration system. Another subsystem of the basal ganglia called the extension system which iscomposed of the striatum and pallidum can bias decisions made by an animal towards theactions leading to lower cost and higher outcome by learning to associate proper actions todifferent states. Such states are generally complex states and the novel hypothesis I developedsuggests that the extension system is capable of learning such complex states and linking themto appropriate actions. In this framework, striatal neurons play the role of conjunction (BooleanAND) neurons while pallidal neurons can be envisioned as disjunction (Boolean OR) neurons.In the next set of experiments I tried to take the idea of basal ganglia subsystems to a new levelby dividing the rodent arbitration system into two functional subunits. A rostral group of ratpallidal neurons form dense local inhibition among themselves and even send inhibitoryprojections to the caudal segment. The caudal segment does not project back to its rostralcounterpart, but both segments send inhibitory projections to the output nuclei of the rat basalganglia i.e. the entopeduncular nucleus and substantia nigra. The rostral subsystems is capableof precisely detecting one (or several) components of a rudimentary action and suppress othercomponents. The components that are reinforced are those which lead to rewarding stateswhereas those that are suppressed are those which do not. The hypothesis explains neuronalmechanisms involved in this process and suggests that this subsystem is a means of generatingsimple but precise movements (such as using a single digit) from innate crude actions that theanimal can perform even at birth (such as general movement of the whole limb). In this way, therostral subsystem may play important role in exploration based learning.In an attempt to more precisely describe the relation between the arbitration and extensionsystems, we investigated the effect of dynamic synapses between subthalamic, pallidal andstriatal neurons and output neurons of the basal ganglia. The results imply that output neuronsare sensitive to striatal bursts and pallidal irregular firing. They also suggest that few striatalneurons are enough to fully suppress output neurons. Finally the results show that the globuspallidus exerts its effect on output neurons by direct inhibition rather than indirect influence viathe subthalamic nucleus. / <p>QC 20131209</p>

tesis por compendio de publicaciones / Objetivos Describir el desarrollo y la evaluación psicométrica inicial de un instrumento de medida de movilidad para unidades postagudas de rehabilitación (Mobam-in). Evaluar la eficacia del marco contextual Mobam para la construcción de instrumentos basados en actividades de movilidad. Determinar la incidencia de efectos adversos y sus determinantes en ancianos hospitalizados en unidades de rehabilitación. Comparar la incidencia de efectos adversos entre ancianos a partir de 75 años, y menores de 75 años. Evaluar la relación entre la ocurrencia de efectos adversos y el cambio en el nivel de discapacidad entre la admisión y el alta en pacientes ancianos hospitalizados en unidades de rehabilitación. Método Estudio prospectivo de cohortes realizado en la unidad de rehabilitación de un hospital público. Se reclutó una muestra de 239 sujetos para el estudio dirigido al desarrollo del instrumento Mobam-in. Una submuestra de 216 sujetos fue seguida durante su estancia, para estudiar la incidencia de efectos adversos, sus determinantes y los cambios en niveles de discapacidad. El desarrollo inicial del instrumento Mobam-in se basó en la integración de ítems de instrumentos en categorías de actividades de movilidad de la Clasificación Internacional del Funcionamiento, de la Discapacidad y de la Salud (CIF). El instrumento Mobam-in fue usado para la evaluación de niveles de discapacidad y para la medición inicial de la discapacidad en las actividades de movilidad. La ocurrencia y tipo de efectos adversos fueron registrados. Se consideró tanto las variables asociadas a efectos adversos como las consecuencias de los mismos. Se usó registros y cuestionarios autoadministrados para la recogida de variables sociodemográficas, clínicas y funcionales. Resultados En la creación-desarrollo de Mobam-in, el escalaje multirasgo y los análisis factoriales confirmatorios confirmaron la asunción de unidimensionalidad de dominios. Las cinco dimensiones mostraron estabilidad a través de grupos diagnósticos. El modelo Rasch reveló que los ítems podían ser situados a lo largo de un continuo en cada dimensión, cumpliendo criterios de bondad de ajuste. La fiabilidad test-retest resultó excelente, y grupos con condiciones de mayor severidad y menor independencia puntuaron peor. Veintiséis pacientes (12%) sufrieron algún efecto adverso en el seguimiento de la cohorte, siendo las caídas el más frecuente (8.3%). El grupo de pacientes de edad igual o superior a 75 años experimentó mayor número de efectos adversos que los pacientes menores de 75 años (15.6% vs. 4.3%, P = 0.02). Los modelos de regresión logística multivariable mostraron una fuerte asociación entre la edad y cualquier efecto adverso (odds-ratio=1.06; 95%Cl=1.03-1.12), así como entre la edad y los efectos de caída (odds-ratio=1.1; 95%CI=1.02-1.17). Un total de 159 pacientes experimentaron mejora funcional entre admisión y alta, 56 permanecieron estacionarios, y nadie sufrió declinaciones. La experiencia de efectos adversos de caída (odds-ratio=0.32, 95%CI=0.11–0.97) y el grupo diagnóstico (odds-ratio=3.91, 95%CI=1.34–11.38) son factores predictores específicos de mejora en el nivel de discapacidad. Conclusiones El instrumento Mobam-in cubre cinco dimensiones, es fiable, válido y capaz de discriminar entre sujetos con diferentes niveles funcionales y de severidad. El marco contextual Mobam es eficaz para la construcción de instrumentos de medida de resultado basados en actividades de movilidad. El porcentaje de ancianos que experimentan efectos adversos en unidades postagudas de rehabilitación es similar al porcentaje hallado por otros autores en unidades no-quirúrgicas. La edad es un determinante fundamental en la ocurrencia de efectos adversos hospitalarios en unidades de rehabilitación. Pacientes ancianos con edades iguales o superiores a 75 años son más propensos a la experiencia de efectos adversos en unidades postagudas de rehabilitación. La ocurrencia de efectos adversos de caída y el grupo diagnóstico son factores predictores específicos de cambio en el nivel de discapacidad / Objectives To describe the development and initial psychometric evaluation of a mobility measure for inpatient postacute rehabilitation settings (Mobam-in). To evaluate the efficacy of the Mobam framework for building outcome instruments. To determine the incidence and determinants of adverse events between elderly patients aged 75 years and over, and patients under 75 years old. To assess the relationship between the occurrence of adverse events and the changes affecting the level of disability between admission and discharge during inpatient rehabilitation programs in a cohort of older adults admitted to a rehabilitation unit. Methods Prospective cohort study conducted in the rehabilitation unit of a public hospital. A sample of 239 subjects was recruited for the development of the Mobam-in instrument. A subsample of 216 participants was followed during their stay, to study the incidence and determinants of adverse events, as well as the changes in the levels of disability. The initial development of the Mobam-in instrument was guided by integrating items from a wide variety of patient-oriented instruments to categories of mobility activities from the International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF). The Mobam-in instrument was subsequently used to evaluate the levels of disability, as well as for the initial assessment of disability in mobility activities. The occurrences and types of adverse events were reported. The variables associated either with the occurrence of adverse events or with the consequences of those events were considered. Records and auto-administrated questionnaires were used for collecting socio-demographic, clinical, and functional data. Results Concerning the development of the Mobam-in instrument, multitrait and confirmatory analyses supported the assumption of unidimensionality. The five dimensions appeared to be stable across diverse diagnostic groups. Rasch model (Masters’ partial credit) showed that all items could be located along a continuum in each dimension, with goodness-of-fit criteria of infit and outfit mean-square values between 0.6 and 1.4. Test-retest reliability was excellent (intraclass correlation coefficients median, .98). Groups with more severe conditions and lower functional independence scored lower on Mobam-in scales, as hypothesized. Twenty-six patients (12%) experienced at least an adverse event during the study. Fall-related events were the most frequent (8.3%). Patients aged 75 years old and above experienced higher number of adverse events than those aged under 75 years (15.6% vs. 4.3%, P=0.02). When performing multivariable logistic regression models, age showed strong association with fall-related events (odds-ratio=1.1; 95% confidence interval=1.02-1.17) and overall, when all types of events were combined (odds-ratio=1.06; 95% confidence interval =1.03-1.12). A total of 159 participants experienced an improvement at discharge, 56 made no change, and no participants experienced a decline. The occurrence of fall-related events (odds-ratio=0.32, 95%CI=0.11–0.97) and the diagnostic group (odds-ratio=3.91, 95%CI=1.34–11.38) are specific predictive factors of change in the level of disability. Conclusions Mobam-in covers 5 dimensions of mobility activities. It is a reliable and valid instrument, useful to discriminate on the basis of both a severity-based condition and functional independence. The Mobam framework is an effective reference for building outcome instruments. The incidence rates of older inpatients experiencing adverse events in postacute rehabilitation settings are consistent with other studies using elderly patients hospitalized in non-surgical departments. Age is a major determinant in the occurrence of adverse events during hospital stays in rehabilitation units. Some older patients are more likely to experience adverse events than others, in special those aged 75 years and older. The occurrence of fall-related events and the diagnostic group are specific predictive factors for changes in the levels of disability.

La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea más frecuente y, sin duda alguna, el principal proceso determinante en el desarrollo de fracturas en los individuos de más de 50 años. La fractura de cadera representa su complicación más grave debido a su importante morbilidad y mortalidad. Al ser la osteoporosis una enfermedad ligada al proceso de envejecimiento, el proceso involutivo asociado a la edad favorece su aparición. Durante la segunda mitad del siglo XX se han analizado las tasas de incidencia de la fractura de cadera en las mujeres y en los varones de la mayoría de los países del mundo, con la intención de identificar su tendencia secular, a fin de implementar programas eficientes de prevención y de planificación del gasto sanitario. El objetivo de esta tesis es analizar sí se han producido cambios en la incidencia de la fractura de cadera en Cantabria entre los años 1988 y 2010 así como identificar las variables implicadas en la evolución de la tendencia secular de la fractura de cadera en nuestra región. / Osteoporosis is the most common metabolic bone disease and, undoubtedly, the major determinant factor in the development process of fractures in individuals over 50 years. Hip fracture is the most serious complication of osteoporosis due to its significant morbidity and mortality. As osteoporosis is a disease linked to the aging process, the involution associated with age favors its appearance. During the second half of the twentieth century, the incidence rates of hip fracture in women and in men in most countries, had been studied, in order to establish its secular trend, to implement effective prevention programs and planning the health spending. The objective of this thesis is to analyze the changes occurred in the incidence of hip fracture in Cantabria between 1988 and 2010 and identify the variables involved in the evolution of the secular trend of hip fracture in our region.

Sugammadex revierte de manera rápida y eficaz el bloqueo neuromuscular (BNM) inducido por rocuronio y vecuronio. Sin embargo, la dosis requerida para la reversión del BNM superficial es aún desconocida, y se utiliza la misma dosis que para revertir el BNM moderado. Se investigó si dosis menores de sugammadex en la reversión del BNM superficial obtienen resultados no inferiores a la dosis empleada habitualmente y si sugammadex a estas dosis es superior a la neostigmina. Se valora el impacto farmacoeconómico de sugammadex en la reversión del BNM superficial. Material y métodos: Tras la aprobación por el Comité de Ética e Investigación Clínica, se realizó un estudio observacional postautorización del fármaco sugammadex de no inferioridad de comparación de tres cohortes asincrónicas en pacientes tratados a diferentes dosis de sugammadex y con neostigmina. Se incluyeron un total 102 pacientes. Las intervenciones quirúrgicas se realizaron en el Hospital General Universitario Santa Lucía (Área de Salud II, de la Región de Murcia, Cartagena). Para llevar a cabo la evaluación económica, se realizó un análisis de coste-efectividad y un análisis umbral. Resultados: Sugammadex a dosis de 1 mg•kg-1 revierte de manera eficaz y segura el BNM superficial y es superior a la neostigmina en este grado de bloqueo. Existen menos efectos adversos al utilizar sugammadex a dosis de 1 mg•kg-1 en la reversión del BNM superficial que al emplear la dosis recomendada. La evaluación económica realizada demostró que sugammadex acorta la estancia del paciente en quirófano y en la Unidad de Reanimación. Conclusiones: Sugammadex 1 mg•kg-1 revierte de manera efectiva el BNM superficial y es no inferior a la dosis empleada habitualmente de 2 mg•kg-1. Sugammadex, de acuerdo al análisis umbral desarrollado, es coste-efectivo en la reversión del BNM superficial respecto a neostigmina. El uso de sugammadex supone un ahorro de tiempo que permitiría aumentar la programación quirúrgica. Palabras claves: sugammadex, neostigmina, bloqueo neuromuscular superficial, dosis, farmacoeconomía, coste-efectividad. / Introduction: Sugammadex effectively and rapidly reverses rocuronium and vecuronium-induced neuromuscular block (NMB). However, the required dose of sugammadex for smaller degrees is still unknown, so the same dose to reverse moderate BNM is used. We investigated if lower doses of sugammadex employed in shallow NMB produce no-inferior results compared to the common dose used and if this new dose of sugammadex is better than neostigmine. The analysis of the pharmacoeconomic impact of sugammadex in shallow NMB was also performed. Methods: After getting Ethics Committee and Clinical Research approval, an observational study post-authorization of non-inferiority with comparison of three asynchronous cohorts in patients treated with different doses of sugammadex and neostigmine was performed. A total of 102 patients were included. Surgical procedures were carried out at Santa Lucia Universitary Hospital (Cartagena, Spain). To perform the economic assessment, a cost-effectiveness and a threshold analysis were realized. Results: Sugammadex at doses of 1 mg•kg-1 reverses safely and effectively shallow NMB and is better than neostigmine. Less adverse effects have been seen employing sugammadex at doses of 1 mg•kg-1 in reversing shallow NMB compared to the recommended dose. The economic assessment showed that sugammadex reduces the patient's stay in the operating room and in the recovery unit. Conclusions: Sugammadex 1 mg•kg-1 effectively reverses shallow NMB and it is not inferior to the commonly used dose of 2 mg•kg-1. Sugammadex, according to the economic assessment developed, is cost-effective in reversing shallow NMB compared to neostigmine. The use of sugammadex saves time that can be employed to schedule more surgeries

La artritis psoriásica (AP) es una enfermedad articular inflamatoria crónica, seronegativa, asociada a psoriasis. Esta tesis está compuesta por tres artículos publicados en revistas indexadas, sobre diferentes aspectos de la AP. El primer artículo presentado tuvo como objetivo evaluar la prevalencia de psoriasis moderada-grave (P-MG) en pacientes con AP y las relaciones entre la P-MG y otras variables relacionadas con la artritis. La prevalencia de P-MG en la cohorte fue del 31.3% (52 pacientes de 166). La P-MG fue más frecuente en las mujeres (p=0,027). Ciento nueve pacientes (65,7%) tenían onicopatía psoriásica, siendo ésta más frecuente en los pacientes con P-MG (40 (77%) vs 69 (61%), p=0,028). La P-MG se asociaba de manera estadísticamente significativa al patrón articular de afección axial de AP (7 (16%) vs 3 (3%), p=0,014). Los pacientes con P-MG estaban con mayor frecuencia con terapia biológica. No se encontraron diferencias significativas entre la P-MG y la edad de inicio de la psoriasis o de la artritis, la secuencia del diagnóstico de la psoriasis o de la AP, la afección de las IFD, la frecuencia del HLA-B27 ó del FR, la clase funcional o los índices de actividad de la enfermedad. En el segundo artículo presentado se evaluó el estado de la densidad mineral ósea (DMO) y la frecuencia de osteoporosis y de fracturas osteoporóticas clínicas en un grupo de pacientes con AP. Se estudió una cohorte de 155 pacientes con AP periférica. No se encontraron diferencias significativas entre los pacientes con AP de la cohorte y la población general española, ni en la cohorte global, ni en ningún subgrupo. La frecuencia de osteoporosis de la cohorte global fue del 16%, fue mayor en mujeres postmenopáusicas (28%) que en hombres (9%) o en mujeres premenopáusicas (4%). La frecuencia de fracturas clínicas fue del 13% y acontecieron principalmente en mujeres postmenopáusicas. En el tercer trabajo presentado se evaluó la tasa de retención de los antagonistas del TNF-α en pacientes mayores afectos de enfermedades reumáticas y se identificaron variables predictivas de suspensión de este tratamiento por ineficacia ó por efectos adversos. Para realizar este estudio se utilizó la base de datos biobadaser y se incluyeron pacientes diagnosticados de artritis reumatoide (AR) y espondiloartropatías (SpA) (AP y espondilitis anquilosante). Fueron objeto de estudio 4851 pacientes: 2957 con AR, de los cuáles 666 eran mayores de 65 años, y 1894 pacientes con SpA, de los cuáles 99 eran mayores de 65 años. Las curvas de retención fueron estadísticamente diferentes entre los distintos grupos de edad y diagnóstico, y mostraron que el 50% de los pacientes permanecían con el tratamiento como mucho hasta 4 años, salvo los pacientes jóvenes con SpA que permanecían con el tratamiento durante un período de tiempo más largo. Las curvas de incidencia acumulada mostraron que los pacientes jóvenes suspendían el tratamiento por ineficacia con mayor frecuencia que los pacientes mayores, independientemente de si padecían AR o SpA; por otro lado, los pacientes mayores suspendían el tratamiento con mayor frecuencia por efectos adversos que los pacientes jóvenes, especialmente si estaban diagnosticados de AR. Se realizó un análisis por riesgos competitivos que mostró que en los pacientes mayores, la causa más frecuente de suspensión del tratamiento eran los efectos adversos, independientemente del diagnóstico, y en los pacientes jóvenes la causa más frecuente de suspensión del tratamiento fue la ineficacia. Esta tesis incluye un apéndice con dos revisiones. La primera es una revisión sistemática de los estudios publicados sobre seguridad y eficacia de los tratamientos anti-TNF-α en ancianos y la segunda es una revisión sobre tratamientos actuales y en desarrollo para la espondiloartropatía axial. / This thesis is composed of three articles. The aim of the first study was to assess the prevalence of moderate to severe psoriasis (MS-P) in patients with PsA and the relationship between MS-P and other variables related to arthritis. The prevalence of MS-P in the study cohort was 31.3% (52 patients out of 166). MS-P was more prevalent in women (p=0.027). One hundred nine patients (65.7%) had psoriatic nail disease, and MS-P was more frequent in these patients than in non-MS-P patients (40 (77%) vs 69 (61%), p=0.028). Patients with spondyloarthropathy (SpA) were significantly associated with MS-P (7 (16%) vs 3 (3%), p=0.014). No statitiscal association was observed between MS-P and the age of onset of psoriasis or arthritis, the involvement of distal interphalangeal joints, laboratory findings (HLA-B27, RF), functional class, or disease activity indices. The second study focused on the bone mineral density (BMD) and the frequency of osteoporosis and clinical fractures in a cohort of 155 Spanish patients with PsA. No differences in BMD status between the patients and the Spanish general population were found. The frequency of osteoporosis was 16%; it was higher in postmenopausal women (28%) than in men (9%) or premenopausal women (4%). Frequency of clinical fractures was 13%; it accounted specially in postmenopausal women. The aim of the third study was to assess the retention rate of TNF antagonist drugs in elderly patients suffering from chronic arthropathies and to identify predictive variables of discontinuation by efficacy or by adverse events (AE). Retention curves were statistically different between age groups, with the SpA younger group having the largest retention rate. In the older group, AE were the most common reason for discontinuation regardless of the diagnosis of the patient and TNF antagonists drug, whereas in the younger group, the most common cause of discontinuation was inefficacy. The thesis also includes a review on the safety and efficacy of TNF antagonists in elderly people, and a review on current and under development treatments for axial SpA.

Talentingų jaunųjų krepšininkų atranka – viena svarbiausių šiuolaikinio rengimo problemų. 9-16 metų amžius yra vienas jautriausių, kuomet atsiskleidžia įgimti fiziniai gebėjimai bei įgyjama naujų mokėjimų, leidžiančių siekti gerų sportinių rezultatų. Vis dėlto objektyvios fizinio ir techninio pajėgumo vertinimo sistemos Lietuvoje dar nėra. Žaidimų sporte vyraujantis kriterinis vertinimas kartais stokoja objektyvumo, todėl ieškodami tikslesnio vertinimo būdų, kėlėme probleminį klausimą: Kokios gi yra jaunųjų krepšininkų fizinio išsivystymo ir fizinio bei techninio parengtumo vertinimo normos, galinčios padėti vykdyti rengimo kontrolę bei atranką? Remiantis probleminiu klausimu buvo apibrėžtas tyrimo objektas – jaunųjų krepšininkų fizinis išsivystymas, funkcinis pajėgumas bei lokomociniai gebėjimai. Atsižvelgiant į pasirinktos temos aktualumą bei mokslinę problemą buvo siekiama šio tikslo – įvertinti jaunųjų krepšininkų fizinį išsivystymą, funkcinį pajėgumą bei lokomocinius gebėjimus, pateikiant normines vertinimo skales. Siekiant užsibrėžto tikslo, magistro darbe buvo keliami šie pagrindiniai tyrimo uždaviniai: ištirti 9-16 metų amžiaus žaidėjų fizinį išsivystymą, funkcinį pajėgumą ir lokomocinius gebėjimus. Sudaryti santykinės padėties matų – procentilių ranginę skalę, kuri leistų vertinti 9-16 metų amžiaus krepšininkų fizinį išsivystymą bei lokomocinių gebėjimų lygį. Modifikuoti metimų į krepšį testo rezultatų skaičiavimą, pateikiant norminio vertinimo skales... [toliau žr. visą tekstą] / One of the most important problems in modern athletes training is the selection process of talented young basketball players. The age of 9-16 is one of the most sensitive periods when innate physical abilities are revealing and new skills are gained for achievement of high sport results in the future. However, Lithuania does not have an objective system for physical and technical capacity evaluation yet. Evaluation under certain criteria in sports games lacks objectivity at times that is why to seek for more precise evaluation methods we have raised the question: what are the evaluation norms of young basketball players’ physical development and physical as well as technical preparedness that will help to develop athletes’ training control and selection? Considering the problem, research object was settled as follows – young basketball players’ physical development, functional capacity, and locomotor skills. In view of relevance of chosen topic and scientific problem, it was aimed to evaluate young basketball players’ physical development, functional capacity, and locomotor skills when introducing rating scales. To follow the aim those were the main tasks in this master thesis: to research physical development, functional capacity, and locomotor skills of young basketball players of age 9-16; to form ratio position measurements-percentile ranking scale that allows evaluating the level of physical development and locomotor skills of basketball players of age 9-16; to modify... [to full text]

Tesis por compendio de publicaciones / Objetivos: los objetivos esta tesis doctoral son determinar los efectos genotóxicos y citotóxicos de los bisfosfonatos en combinación con la radiación ionizante, con el fin de evaluar un posible efecto tóxico sinérgico de ambos tratamientos y determinar un posible efecto protector de algunos antioxidantes que podría permitir un aumento del efecto terapéutico y/o de las dosis administradas. Metodología: el efecto genotóxico se estudió con el test de micronúcleos en linfocitos humanos bloqueados citocinéticamente antes y después de una irradiación de 2 Gy; mientras que el efecto citotóxico se estudió con un ensayo de viabilidad celular (MTT) en las líneas celulares normales de próstata PNT2, tumorales de próstasta TRAMP-C1 y de melanoma metastásico B16F10 antes y después de la exposición a diferentes dosis de rayos X (0-20 Gy) en tratamientos combinados con bisfosfonatos (ácido zoledrónico, ibandronato y pamidronato) y con antioxidantes (apigenina, carnosol y ácido rosmarínico). Resultados y Conclusiones: los bisfosfonatos presentaron un efecto citotóxico según la dosis administrada, destacando la capacidad genotóxica y citotóxica de ácido zoledronico; y un efecto citotóxico sinérgico en el tratamiento combinado de radiación ionizante con ácido zoledronico. La administración de ciertos antioxidantes junto con los bisfosfonatos reduce la toxicidad de estos. La administración de antioxidantes disminuye el efecto lesivo inducido por la radiación ionizante, comportándose como una sustancia radioprotectora tanto del tumor como de las células normales no tumorales. Sin embargo, el carnosol y el ácido rosmarínico mostraron un efecto paradójico en las células del melanoma, ya que se comportan como radiosensibilizadores en estas células, por lo que podrían permitir una nueva estrategia que implicaría un efecto radiosensibilizador en estas células tumorales, pero al mismo tiempo con un efecto radioprotector en el tejido normal adyacente incluido en el mismo campo de irradiación. / ABSTRACT Objectives: the aims this Doctoral Thesis are determine the genotoxic and cytotoxic effects of bisphosphonates both separately and in combination with ionizing radiation, in order to assess the possible existence of a synergically toxic effect resultant from both therapies and determine the potentially protective effect of antioxidants against the toxicity induced by the bisphosphonates which might enable an increase in their therapeutic effect and/or the dose administered. Methods: the genotoxic effect was studied by means of the micronucleus test in cytokinesisblocked cells of human lymphocytes irradiated before and after a 2 Gy irradiation, while the cytotoxic effect was studied by a cell viability test (MTT) in the PNT2, TRAMP-C1 and B16F10 cell line before and after exposure to different X-ray doses (0–20 Gy) in the combined treatments with bisphosphonates (zoledronic acid, ibandronate and pamidronate) and antioxidants (apigenin, carnosol and rosmarinic acid). Results & Conclusions: the bisphosphonates tested present a dose-dependent cytotoxic effect, highlighting the genotoxic and cytotoxic capacity of zoledronic acid and a synergic cytotoxic effect exists in the combined treatment of ionizing radiation plus zoledronic acid, while the administration of certain antioxidants together with bisphosphonates reduces toxicity. The administration of certain antioxidants diminishes the toxic effects induced by the ionizing radiation, behaving in a radioprotective manner in both tumour and normal, non-tumour cells. However, carnosol and rosmarinic acid display a paradoxical effect in melanoma cells since they behave in a radiosensitizing manner in melanoma cells only and thus might allow for a new strategy involving a radiosensitizing effect in the aforementioned cells, yet at the same time a protective effect in normal adjacent tissue.

Introducción: El tratamiento ortopédico sigue siendo clave en modificar la historia natural de la escoliosis idiopática (EI) y los corsés de yeso EDF influyen de forma significativa. El tratamiento es complejo y requiere mucha dedicación tanto del facultativo como de la familia. Este trabajo está encaminado a facilitar todo el proceso.Objetivo: El objetivo del estudio es demostrar que la introducción de la fibra de vidrio en la confección de los corsés EDF, disminuye el coste económico global sin pérdida significativa de la corrección del ángulo de Cobb ni de la rotación del ápex, tanto de la curva mayor como de la menor.Material y método: Se trata de un estudio consecutivo realizado en el HU de Bellvitge sobre el tratamiento ortopédico de la escoliosis. Estudiaremos tres series de pacientes con EI en periodo de crecimiento que han sido tratados por el método EDF confeccionado en el Marco de Abbot-Cotrel, con diferentes variaciones en su realización.En la serie A (Hospitalización n = 19), todos los pacientes previo al EDF han requerido ingreso hospitalario permaneciendo en tracción vertebral continua, una media de 7,5 días y el EDF se ha confeccionado con vendas de yeso.En la serie B (Hospital de día n=19), los pacientes no han requerido tracción vertebral continua previa, han permanecido en el hospital 5 horas de media y el EDF se ha confeccionado con vendas de yeso.En la serie C (Ambulatoria n = 25), los pacientes no han requerido tracción continua previa, han permanecido en Consultas Externas 2,5 horas de media y el EDF se ha confeccionado con vendas de fibra de vidrio.Método estadístico: En todos los parámetros el nivel de significación estadística se consideró que tenía que ser inferior al 5% (p<0,05).Se ha utilizado el test de Kruskal-Wallis no paramétrico para analizar la homogeneidad de las tres series, no encontrando diferencias significativas entre: edad de diagnóstico, ángulo de Cobb y rotación vertebral preEDF de las curvas mayor y menor de las tres series.Por el test de x2 no se observan diferencias significativas en la localización del ápex de la curva mayor de las tres series p>0,1.Resultados: No se encuentran diferencias significativas de la corrección del ángulo de Cobb y de la rotación vertebral postEDF entre las tres series. Sí existe una importante reducción del gasto sanitario en la serie C debido a que no se precisa ingreso previo,se reducen el número de visitas médicas, el tiempo de fisioterapia y las horas hospitalarias.Conclusiones: Creemos que la introducción de la fibra de vidrio en el tratamiento ortopédico de la escoliosis ha significado una mejora de todo el proceso. Disminuyen los costos pero no la corrección.

Traumatic brain injury (TBI) is an injury of the brain most often caused by blunt force trauma to the head and typically characterized by an increase in reactive oxygen species (ROS), inflammation, and hemorrhaging. Heme oxygenase (HO) catalyzes the breakdown of heme into carbon monoxide (CO), biliverdin which is further reduced to bilirubin, and ferrous iron. There are two active isoforms: HO-1 which is inducible and found predominantly in liver and spleen tissue; and HO-2 which is constitutive and found predominantly in the brain and testis. The metabolites of heme possess cytoprotective properties that can limit damage resulting from TBI. Our laboratory has found a selective HO-2 activator known as menadione (MD) that has been found to increase HO-2 activity by 4-fold while not affecting HO-1 in vitro. Given the higher amounts of HO-2 found in the brain and the cytoprotective properties of heme metabolites, we postulate that activation of HO-2 using menadione would mitigate further damage after TBI. The rat controlled cortical impact (CCI) model was used to simulate TBI with spontaneous locomotor activity (SLA), spontaneous alternation behaviour (SAB), and beam balance (BB) as the behavioural tasks to assess cognitive and motor function. A dose-response study (25, 50, 100, 200 μmol/kg) was performed to ascertain the effect of MD treatment on injured animals comparing to uninjured controls and injured animals treated with the vehicle (saline). We found that BB performance improved to control levels after MD treatment at 25 μmol/kg and 50 μmol/kg whereas animals treated with saline did not improve. SLA and SAB performance did not improve after treatment with MD. The findings suggest that HO-2 activation may be a viable method in mitigating further injury after TBI. / Thesis (Master, Pharmacology & Toxicology) -- Queen's University, 2014-06-27 19:33:45.645

Objetivos: comparar las características dosimétricas, la supervivencia global y la calidad de vida de pacientes con cáncer de cabeza y cuello tratados con dos técnicas de radioterapia: 3D e IMRT. Metodología: se estudia el tratamiento y la evolución clínica de 168 pacientes consecutivos remitidos para tratamiento radioterápico a nuestra unidad desde agosto de 2005 hasta diciembre del 2009. Resultados: nuestros resultados muestran dosis de radiación menores en los tejidos sanos adyacentes al tumor con IMRT (p<0,001), con una supervivencia global de los pacientes similar en ambas técnicas y mejor calidad de vida en los pacientes tratados con IRMT a 2 y 3 años de seguimiento (p>0,001), fundamentalmente por el estado de dientes y saliva; observándose, además, una disminución significativa de intervenciones quirúrgicas en los pacientes tratados con IMRT (p<0,01). La técnica IMRT permite un mayor control dosimétrico de la radiación administrada al paciente con el aumento de su calidad de vida, aunque sin un incremento significativo de su supervivencia global. / Objectives: To compare dosimetric characteristics, global survival rates and quality of life (QoL) in head and neck cancer patients treated via two radiotherapy techniques: 3D and IMRT (intensity-modulated radiation therapy). Methodology: Treatment and clinical evolution of 168 consecutive patients referred to our unit for radiotherapy treatment from August 2005 to December 2009 were studied. Results: our results show lower radiation doses in healthy tissue surrounding the tumor when using IMRT (p<0.001), together with a similar global survival rate for both techniques and a higher quality of life at 2 and 3 year follow ups in those patients treated via IMRT (p<0.001), mainly due to the better condition of teeth and saliva; furthermore a significant decrease in surgical interventions required in patients treated via IMRT (p<0.01) was observed. IMRT allows for improved dosimetric control of the radiation administered in head and neck cancer patients with a resultant increase in quality of life, albeit without a significant increase in global survival rates.