Telomeres play an important role in carcinogenesis. They assure immortalization of tumor cells by maintaining their length through the activation of telomerase or the alternative lengthening of telomere. Despite these mechanisms, telomeres of tumor cells are generally shorter than those of normal cells. In cancer cells, short telomeres promote chromosomal instability, which is one of the aggravating factors of neoplastic process. Also, the nuclear architecture of telomeres can be altered during carcinogenesis and cause genomic instability. To further understand the roles of telomeres in cancer, we studied the length of individual telomeres and their nuclear architecture in neoplastic cells. Using chronic myeloid leukemia (CML) as a model, we established the first length profile of all individual telomeres in cancer. We found that telomeres on chromosome arms Xp, 18p and 5p were among the longest while the shortest were on 21p and 21q . Also, by comparing with normal cells, we established that individual telomeres of CML cells had different shortening rates. Moreover, we noted the presence of long telomeres on some specific chromosome arms in CML cells. These data led us to explore different mechanisms of telomere length maintenance in CML cells and we showed that both telomerase and the ALT can be used to maintain their telomere length. Finally, the use of LoVo cell line, from colon carcinoma, allowed us to show that the profile of individual telomere length can be dissimilar in different cancers; and specific mutations of TP53 influence this profile in a same cancer cell. Therefore, the profile of individual telomere length of a cancer cell is defined by the genetic background of the individual, the tumor type, and the nature of the mutations. The study of nuclear architecture of telomeres was done in three different settings. First, we explored impacts on nuclear architecture of telomeres after exposing normal cells to DNA-damaging agents. We particularly observed the presence of telomeric aggregates and a change in the position of telomeres in response to UVB exposure. Next, we showed that remodeling of the nuclear architecture of telomeres could occur as early as the first clinical phase of CML. Moreover, we categorized CML cells into two groups according to the number of telomeric aggregates. Finally, we showed that the mutation TP53-R175H lead to greater alteration of the nuclear organization of telomeres and a genomic instability than the other studied TP53 mutations. The work, presented here, fosters our understanding on the involvement of telomeres in carcinogenesis and will serve as foundation for future studies on length of individual telomeres and their nuclear architecture in cancers.

Résumé : Chez la levure Saccharomyces cerevisiae, la régulation de la longueur des télomères témoigne de la compensation entre mécanismes d'érosion (exonucléases, réplication semi-conservative et résection), facteurs d’élongation (la télomérase, transcriptase inverse à l'action retrouvée dans 90% des cancers humains) et actions de diverses protéines de régulation télomérique spécifiques, conférant aux télomères leur caractère de « capuchon » protégeant les extrémités des chromosomes eucaryotes. Afin de savoir si les gènes impossibles à déléter, car essentiels à la survie cellulaire, jouent aussi un rôle sur l’homéostasie télomérique, j'ai réalisé un criblage génétique utilisant des mutants tet-off de la levure pour lesquels la sous-expression considérable d'un gène essentiel a été induite de façon conditionnelle. Ceci permet d’étudier les effets qui en résultent sur l’homéostasie des télomères. Au total, mon travail a traité plus de 662 gènes essentiels pour lesquels j'ai analysé le phénotype de longueur des télomères de manière qualitative par comparaison des télomères de souches mutées par rapport à ceux de souches de type sauvage. Puis, grâce à l’amélioration technique que j'ai mise au point, la quantification de la taille des répétitions télomériques de 300 de ces souches a déjà pu être précisément analysée. Il est notable que tous les gènes essentiels étudiés ici ont des effets très différents qui résultent en des chromosomes possédant des télomères de longueur très inégale. Pour près de 40% des mutants analysés, les tailles de télomères sont apparues critiquement différentes de celles normalement présentées par la levure, beaucoup de ces gènes essentiels étant impliqués dans des mécanismes affectant le cycle cellulaire, la réparation, etc. La majorité des gènes criblés apporte un important complément d’information dans une littérature presque inexistante sur les effets de gènes essentiels de la levure au niveau de la biologie des télomères. C’est le cas des mutations de YHR122W (montrant des télomères long) et YOR262W (télomères courts), deux gènes qui sont apparus d'après mes résultats nécessaires au maintien de l'homéostasie télomérique (prenant place dans un grand ensemble de gènes que j’ai dénommé gènes ETL pour Essential for Telomere Length Maintenance). / Abstract : In the yeast Saccharomyces cerevisiae, the regulation of telomere length reflects the offset between erosion mechanisms (exonucleases, semi-conservative replication and resection), elongating factors (via the telomerase reverse transcriptase, which is found in 90 % of human cancers) and actions of various specific telomeric regulatory proteins, which collectively confer telomeres their property of being a "Cap" that protects the ends of eukaryotic chromosomes. To determine whether essential genes that can not be suppressed also play a role in telomere homeostasis, I realized a genetic screen with yeast tet-off mut ants in which a significant under-expression of an essential gene was induced. This allows to study the resulting effects on telomere homeostasis. Overall, my work dealt with more than 662 essential genes for which I analyzed the telomere length phenotypes qualitatively by comparing telomere lengths in mutant strains to those in wild-type strains. Furthermore, via technical improvements that I developed, a quantification of the sizes of telomeric repeats from 300 of these strains was determined. It is notable that all essential genes studied here have very different effects resulting in chromosomes with very unequal lengths of telomeres. For nearly 40% of the analyzed mutants, telomeres sizes appeared to be critically different from those in wt yeast. Many of these essential genes are involved in mechanisms affecting the cell cycle, DNA replication, DNA repair, etc. The majority of genes revealed in our screen provide important additional information to an almost non-existing literature on the effects of essential genes on yeast telomere biology. This is particularly the case for underexpressing the gene YHR122W (yielding long telomeres) and YOR262W (yielding short telomeres). Both genes hence emerged from my results as necessary to maintain telomere homeostasis and collectively they are part of a large set of genes I called ETL genes for Essential for Telomere Length.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Améliorer la représentation de la couche limite stable constitue un des grands challenges de la prévision numérique du temps et du climat. Sa représentation est clé pour la prévision du brouillard, du gel des surfaces, des inversions de température, du jet de basse couche et des épisodes de pollution. De plus, à l'échelle climatique, la hausse de la température moyenne globale de l'air en surface impacte davantage les régions polaires : améliorer la représentation de la couche limite stable est un enjeu important pour réduire les incertitudes autour des projections climatiques. Depuis une quinzaine d'années, les exercices d'intercomparaison de modèles GABLS ont montré que le mélange turbulent dans la couche limite stable est généralement surestimé par les modèles de prévision du temps. En effet, de nombreux modèles intensifient artificiellement l'activité de leur schéma de turbulence afin d'éviter une décroissance inévitable du mélange lorsque la stabilité dépasse un seuil critique en terme de nombre de Richardson gradient. Ce problème numérique et théorique n'est pas en accord avec de nombreuses observations et simulations à haute résolution qui montrent une activité turbulente séparée en deux régimes : un régime faiblement stable dans lequel l'atmosphère est turbulente de manière continue et intense, et un régime très stable dans lequel la turbulence est très intermittente, anisotrope et faible en intensité. Ces travaux de thèse s'articulent autour de deux parties dont l'objectif principal est d'améliorer la paramétrisation de la turbulence dans le modèle atmosphérique de recherche Méso-NH développé conjointement par Météo-France et le Laboratoire d'Aérologie, et dans le modèle opérationnel AROME. Cette étude utilise une méthodologie communément employée dans le développement de paramétrisations qui consiste à comparer des simulations à très haute résolution qui résolvent les structures turbulentes les plus énergétiques (LES) à des simulations uni-colonnes d'un modèle méso-échelle. Plusieurs simulations 3D couvrant différents régimes de stabilité de l'atmosphère sont réalisées avec Méso-NH. Les limites du modèle LES en stratification stable sont documentées. Une première partie répond à la problématique de la surestimation du mélange dans le régime faiblement stable. Une expression originale pour la longueur de mélange est formulée. La longueur de mélange est un paramètre clé pour les schémas de turbulence associés à une équation pronostique pour l'énergie cinétique turbulente. Cette longueur de mélange non-locale combine un terme de cisaillement vertical du vent horizontal à une formulation existante qui repose sur la flottabilité. Le nouveau schéma est évalué dans des simulations 1D par rapport aux LES d'une part ; et dans le modèle opérationnel AROME par rapport aux observations de l'ensemble du réseau opérationnel de Météo-France d'autre part. Une deuxième partie apporte des éléments d'évaluation d'un schéma combinant deux équations pronostiques pour les énergies cinétiques et potentielles turbulentes. En condition stable, le flux de chaleur négatif contribue à la production d'énergie potentielle turbulente. L'interaction entre les deux équations d'évolution permet, via une meilleure prise en compte de l'anisotropie et d'un terme à contre gradient dans le flux de chaleur, de limiter la destruction de l'énergie turbulente dans les modèles. Dans les cas simulés, cette nouvelle formulation ne montre pas un meilleur comportement par rapport à un schéma à une équation pour l'énergie cinétique turbulente car le mécanisme d'auto-préservation n'est pas dominant par rapport au terme de dissipation. Il conviendra d'améliorer la paramétrisation du terme de dissipation dans le régime très stable. / The modeling of the stable atmospheric boundary layer is one of the current challenge faced by weather and climate models. The stable boundary layer is a key for the prediction of fog, surface frost, temperature inversion, low-level jet and pollution peaks. Furthermore, polar regions, where stable boundary layer predominates, are one of the region with the largest temperature rise : the stable boundary layer modeling is crucial for the reduction of the spread of climate predictions. Since more than 15 years, the GABLS models intercomparison exercices have shown that turbulent mixing in the stable boundary layer is overestimated by numerical weather prediction models. Numerous models artificially strengthen the activity of their turbulence scheme to avoid a laminarization of the flow at a critical value of the gradient Richardson number. The existence of this threshold is only a theoretical and a numerical issues. Numerous observations and high-resolution numerical simulations do not support this concept and show two different regimes : the weakly stable boundary layer that is continuously and strongly turbulent; and the very stable boundary layer globally intermittent with a highly anisotropic and very weak turbulence. This thesis aims at improving the turbulence scheme within the atmospheric research model Méso-NH developped by Météo-France and the Laboratoire d'Aérologie, and the operational weather forecast model AROME. We use a traditional methodology based on the comparison of high-resolution simulations that dynamically resolve the most energetic turbulent eddies (Large-Eddy Simulations) to single-column simulations. Several LES covering the weakly and the very stable boundary layer were performed with Méso-NH. The limits of applicability of LES in stratified conditions are documented. The first part of the study deals with the overmixing in the weakly stable boundary layer. We propose a new diagnostic formulation for the mixing length which is a key parameter for turbulence schemes based on a prognostic equation for the turbulent kinetic energy. The new formulation adds a local vertical wind shear term to a non-local buoyancy-based mixing length currently used in Méso-NH and in the French operational model AROME. The new scheme is evaluated first in single-column simulations with Méso-NH and compared to LES, and then in the AROME model with respect to observations collected from the operational network of Météo-France. The second part presents a theoretical and numerical evaluation of a turbulence scheme based on two prognostic equations for the turbulent kinetic and potentiel energies. In stratified conditions, the heat flux contributes to the production of turbulent potential energy. The laminarization of the flow is then limited by a reduction of the destruction of the turbulent kinetic energy by a better representation of the anisotropy and a counter-gradient term in the heat flux. On the simulated cases, this new formulation behaves similarly than the scheme with one equation for the turbulent kinetic energy because the self-preservation mechanism is not dominant compared to the dissipation term. Further research should improve the turbulent kinetic energy dissipation closure in the very stable regime.

Ce travail de thèse est consacré à l'étude d'architectures de fonctions optiques à base d'amplificateurs optiques à semi-conducteurs pour la conversion de longueur d'onde et la régénération tout-optique à très haut débit.<br />Après une présentation générale des systèmes de transmission optique, et notamment des dégradations subies par le signal lors de son transport, les principes de la conversion de longueur d'onde et de la régénération tout-optique sont abordés. Les notions de portes optiques, de fonction caractéristique, de régénération 1R, 2R et 3R sont introduites et expliquées, puis la problématique de caractérisation des fonctions optiques pour la conversion de longueur d'onde et surtout la régénération est traitée. Enfin, un état de l'art des différentes techniques est présenté.<br />L'amplificateur à semi-conducteurs (SOA) présentant de nombreux attraits pour les applications de conversion de longueur d'onde et de régénération, celui-ci a constitué le coeur des fonctions optiques étudiées.<br />Ainsi, l'association de deux convertisseurs en longueur d'onde, un miroir à boucle optique non-linéaire (NOLM-SOA) et un double étage de SOA (DSSOA), a permis de réaliser un régénérateur 3R original. L'introduction de celui-ci dans une boucle à recirculation de 100 km a montré sa capacité régénérative puisqu'une transmission sans erreur à 10 Gbit/s et sur 100 000 km a ainsi pu être réalisée. De plus, ce dispositif a montré une très grande stabilité, notamment aux variations de polarisation du signal de données. Une étude approfondie a mis en évidence qu'un même SOA peut être plus ou moins sensible à la polarisation selon sa configuration d'utilisation (auto-saturation, saturation croisée, selon les longueurs d'onde des signaux, leurs polarisations ...). Nous avons ainsi établi que le phénomène à l'origine de cette modification de sensibilité est un mélange d'ondes entre la pompe et la sonde conduisant à une dissymétrie du spectre de gain dépendante des états de polarisation respectifs des deux ondes.<br />Enfin, la montée en débit a constitué la dernière étape de ces travaux. Les SOA étant limités par le temps de récupération du gain, la problématique du raccourcissement et de mesure de ce temps a été traitée. Puis de nouvelles architectures, à base de SOA, compatibles avec les très hauts débits ont été recherchées. Une technique à base de modulation de phase croisée dans un SOA convertie en modulation d'amplitude par un filtre décalé a été étudiée à différents débits et pour différentes conditions de filtrage. Une conversion de longueur d'onde sans erreur à 80 Gbit/s a été obtenue grâce à un filtrage décalé vers les courtes longueurs d'onde.

Nous présentons dans ce rapport de thèse plusieurs études relatives à l'amélioration des signaux optiques d'information numérique dans les systèmes de télécommunications à très haut débit. L'amélioration du taux d'extinction des sources impulsionnelles permet une meilleure stabilité des signaux multiplexés temporellement (OTDM), en réduisant l'interférence entre les symboles. L'utilisation de portes optiques non-linéaires permet de régénérer le signal dans les liaisons dites “ point à point ” ainsi qu'aux nœuds de commutation des futurs réseaux tout-optiques. Les principales réalisations de cette thèse portent sur : <br />- La remise en forme d'impulsions optiques améliorant le taux d'extinction, par mélange à quatre ondes dans les amplificateurs à semi-conducteurs (SOA) <br />- La réalisation et la caractérisation de deux fonctions optiques non-linéaires à base de semi-conducteurs pour la régénération des signaux supérieurs à 10 Gbit/s : le Double-Etage de SOA et le miroir optique non-linéaire à base de SOA (NOLM-SOA). Les résultats présentés dans la thèse sont obtenus à partir des simulations et de mesures expérimentales en environnement système.

Dans le domaine de l'inspection visuelle automatique de circuits intégrés, le contraste des images est un paramètre important. La méthode d'optimisation proposée utilise l'effet des variations de réflexion optique en fonction de la longueur d'onde pour les structures de couches minces. Elle consiste a déterminer le filtrage en longueur d'onde optimisant un "facteur de qualité" de l'image (taux de la dynamique de la camera) à partir des spectres de réflexion des différentes structures présentés sur la plaquette. L'étude est limitée au cas des circuits intégrés à 2 structures, mais l'extension a un nombre quelconque est possible. Les différents moyens d'obtention des spectres de réflexion sont précisés. Des mesures photométriques démontrent la fiabilité de la méthode proposée. Un appareillage optique original permet l'application dans le cadre d'une machine d'inspection automatique

On étudie les surfaces plates à singularités coniques, leur géométrie, leur espaces des déformations et leur paramétrisation. La surface de base est la sphère à trois trous (pantalon). On trouve trois ensembles de paramètres pour le pantalon plat à un point singulier conique et on décrit son espace des déformations. On introduit un flot que l'on appelle flot de Fenchel-Nielsen sur un espace des déformations. On étudie l'injectivité de ce flot en examinant la variation des fonctions longueur de segments géodésiques ou de géodésiques simples fermées le long de ce flot. On étudie également la paramétrisation d'une surface plate à singularités coniques utilisant des longueurs des segments géodésiques joignant des points singuliers ou un point singulier à une composante du bord. A la fin du texte, trois annexes apportent des discussions supplémentaires.

Ce travail s'articule en deux parties principales: on illustre d'abord la notion de longueur de corrélation pour des systèmes d'accrochage homogènes proche du point critique en montrant la convergence en loi du système renormalisé vers un sous ensemble fermé aléatoire du segment [0,1] possédant une densité (explicite) par rapport à l'ensemble régénératif d'indice alpha, où alpha est une donnée initiale du modèle. On s'intéresse dans une deuxième partie au problème du mouillage dans une bande; les récompenses/pénalités sont reçues dans une bande de largeur strictement positive fixée, le processus libre étant modélisé par une marche aléatoire S continue centrée de carré intégrable. On montre que le système subit une transition de phase standard de localisation/délocalisation, et on explicite les limites d'échelle du processus renormalisé dans chacune de ces phases. Pour obtenir ces limites d'échelle, on démontre deux résultats indépendants reliés à la théorie des fluctuations pour les marches aléatoires; ceux-ci présentent un intérêt propre et font l'objet des deux dernières parties de la thèse. Le premier concerne le comportement asymptotique de la distribution du lieu du premier temps d'atteinte du demi plan inférieur pour S, où S part d'un point (strictement) situé dans le demi plan supérieur. Notons que cette estimation est uniforme sur l'ensemble des réels négatifs. Le second résultat concerne la convergence en loi dans la limite d'échelle de S conditionnée à être positive, à partir d'un point proche de l'origine et à revenir proche de l'origine. On montre que ce processus converge en loi vers l'excursion brownienne renormalisée.

A travers une approche transversale, une étude de l'effet de la dynamique des pluies et de l'effet de la longueur de versant sur le ruissellement est réalisée à l'échelle de la parcelle. Dans cet objectif, une parcelle de vigne en Ardèche est instrumentée afin de mener à bien des expériences de ruissellement sous pluies simulées et sous pluies naturelles. Des simulations de pluie en laboratoire complètent ces expériences à l'aide d'un milieu poreux artificiel reproductible constitué de briques de céramique. Une modélisation du ruissellement est ensuite effectuée par l'utilisation d'un modèle distribué à base physique (PSEM_2D) et par la création d'un modèle conceptuel constitué d'un assemblage de cuvettes de profil triangulaire. En régime permanent, les résultats des simulations de pluie sur le terrain montrent que l'intensité de ruissellement est identique pour toutes les longueurs collectées. La responsabilité du régime transitoire dans la non-proportionnalité du volume ruisselé avec la longueur de versant est mise en évidence. Une augmentation de l'infiltration en régime permanent avec l'intensité de pluie est observée sur le terrain et en laboratoire. En présence de microtopographie, les résultats de la modélisation montrent qu'une augmentation de la conductivité hydraulique avec l'altitude du point considéré peut expliquer la gamme de variation de l'infiltration observée sur le terrain. Une pluie intermittente génère plus de ruissellement qu'une pluie continue de même intensité moyenne selon les expériences sous pluies simulées. Cet effet est cependant fortement atténué aux fortes intensités de par l'augmentation de l'infiltration avec l'intensité de pluie et de par l'infiltration de la détention superficielle entre deux averses (estimée par le déficit de ruissellement par intermittence entre deux pluies intermittente et continue de même cumul). Cette observation valide l'utilisation d'un coefficient de ruissellement indépendamment du hyétogramme dans les modèles.