Les récepteurs Toll-like (TLRs) détectent des structures conservées exprimées par différentes classes de microorganismes, jouant ainsi un rôle majeur dans la réponse immunitaire. Les TLRs localisés dans les endosomes (TLR3, 7, 8 et 9) reconnaissent principalement des acides nucléiques dérivés de microbes. Cependant, ils peuvent également être responsables de la reconnaissance d’acides nucléiques endogènes et contribuer au développement d’auto immunité. A la différence du TLR8humain, le TLR8 murin n’induit pas de réponse à l’ARN simple brin et a ainsi été considéré comme non fonctionnel. Le but de cette étude est d’étudier le rôle du TLR8 murin dans l’immunité. Nous avons montré que les cellules dendritiques déficientes en TLR8 surexpriment le TLR7 et présentent une réponse accrue à une stimulation de TLR7. Chez la souris, la déficience en TLR8 entraine une augmentation des taux d’anticorps circulant (IgM, IgG, IgG2a), des autoanticorps, et au niveau rénal la présence de dépôts de complexes immuns. A l’inverse des souris TLR8-/-, les souris TLR7/8-/- sont protégées de tout symptôme. Nos résultats indiquent donc que chez la souris le TLR8 joue un rôle primordial dans la modulation de l’expression de TLR7, et cette régulation est cruciale dans le contrôle du développement d’autoimmunité spontanée. / Toll-like receptors (TLRs) detect conserved molecular products of microorganisms and play anessential role in the induction of immune responses. Endosomal TLRs (TLR3, 7, 8 and 9) sensenucleic acids derived from microbes. However they can also recognize self nucleic acids and thus beinvolved in the development of autoimmunity. Unlike human TLR8, murin TLR8 does not respond tosingle-stranded RNA suggesting that it could be not functional. In the current study, we investigatedthe role of murine TLR8 signaling in immunity. We found that TLR8-/- dendritic cells overexpressTLR7 and are hyperesponsive to various TLR7 ligands. In mice, TLR8 deficiency leads to increasedlevels of IgM, IgG, IgG2a circulating antibodies, autoantibodies and in the kidney to higher depositionof immunocomplexes while double TLR7/8-/- mice are protected from autoimmune features. Thesedata provide evidence for a pivotal role of murine TLR8 in the regulation of murine TLR7 expressionand this control is critical for the prevention of spontaneous autoimmunity development.

Le syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) est caractérisé par une atteinte auto-immune systémique à l’origine d’événements cliniques thrombotiques ou obstétricaux en présence d’anticorps antiphospholipides (aPL) persistants sur 2 prélèvements. Ce travail de thèse s’est intéressé à des manifestations cliniques et des tests biologiques dont le but est d’évaluer le risque thrombotique dans ce syndrome. En premier lieu, le risque de valvulopathie associé aux aPL chez les patients lupiques a été étudié. L’existence d’une telle association faisait l’objet d’une controverse non résolue. En ayant recours à une revue systématique de la littérature et à une méta-analyse d’études observationnelles, les fréquences des valvulopathies chez les patients lupiques en fonction de la présence ou non d’aPL ont été comparées. Le résultat principal est, qu’en présence d’aPL chez les patients lupiques, ce risque est multiplié par 3. En second lieu, la valeur pronostique sur le risque de thrombose des thromboses veineuses superficielles (TVS) a été étudiée chez les patients atteints d’un SAPL. Une étude de cohorte prospective monocentrique a montré que la présence d’un antécédent de TVS était prédictive du risque de thrombose ultérieure. D’autre part, l’apport de nouveaux marqueurs biologiques, les anticorps spécifiquement dirigés contre le domaine I de la [bêta]2-Glycoprotéine I ainsi que les paramètres de thrombinographie prenant en compte la sensibilité à la protéine C activée ont été étudiés. Les résultats montrent que ces 2 tests sont prédictifs du risque thrombotique incident. Enfin, les données de qualité de vie d’une cohorte multicentrique de patients atteints de lupus et/ou porteurs d’aPL, ont été analysées. Les résultats montrent que la présence d’un antécédent de thrombose artérielle était associée à une altération de toutes les dimensions de la qualité de vie évaluée par un auto-questionnaire généraliste (MOS-SF36) en comparaison à des patients atteints de maladie auto-immune sans ce type de thrombose. Ces résultats pourront avoir un impact significatif dans la réflexion sur l’évolution des critères de classification de ce syndrome / Antiphospholipid syndrome (APS) is characterized by an auto-immune disorder with thrombotic and obstetrical morbidity in the presence of persistant antiphospholipid antibodies (aPL). This work studied clinical manifestations and laboratory assays for the determination of thrombotic risk in APS patients. Firstly, the risk of heart valve disease associated with aPL in systemic lupus erythematosus (SLE) patients was studied. Since 20 years, data regarding this association yielded conflicting results. A systematic review and a meta-analysis were performed to compare frequencies of heart valve disease in SLE patients with and without aPL. Main result concluded that the presence of aPL in SLE patients is associated with a 3-fold increased risk for heart valve disease in comparison with SLE patients without these antibodies. Secondly, prognostic significance of superficial vein thrombosis (SVT) was studied in APS patients. A prospective cohort study was performed and showed that SVT was predictive of thrombotic events overtime in this population. Moreover, the contribution of new laboratory assays were studied (antibodies directed against the domain I of [beta]2-Glycoprotein I and thrombin generation assay assessing sensitivity to activated protein C). Results demonstrated that these two assays were predictive of thrombotic events in APS patients. Finally, health-related quality of life was assessed in a multicentric cohort study of patients with aPL and/or SLE. Results showed that the presence of a history of arterial thrombosis was significantly associated with an impairment of all dimensions scores assessed by the MOS-SF36 questionnaire in comparison with patients with an auto-immune disease but without arterial thrombosis. This work provides new insights in the field of APS and may have an impact in the evolution leading to new classification criteria for definite APS.

Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) sont caractérisées par leur capacité unique de sécrétion massive d’interféron de type I (IFN-I) suite à la stimulation des Tolllike récepteurs (TLR) 7 et 9. Un rôle fondamental des pDCs a été démontré dans le lupus érythémateux systémique via la production d’IFN-I. Les pDC expriment le récepteur de forte affinité aux immunoglobulines de type E (IgE), FcεRI, impliqué dans la régulation négative de la sécrétion d’IFN-I. L’objectif de notre étude est d’explorer, dans le contexte lupique, les effets du traitement par les IgE sur les fonctions des pDC, particulièrement sur la production d’IFN-I. In vitro, le traitement des pDC par des IgE monoclonales permet la surexpression du FcεRI à leur surface et diminue le taux de transcrits des TLR7/9 et de l’IRF7. De plus, les pDC traitées par des IgE diminuent leur production d’IFN-I et l’expression de marqueurs de maturation, induites par leur stimulation par des ligands des TLR7/9 et des complexes immuns lupiques. En outre, ces pDC pré-traitées par des IgE induisent la différenciation de LT4 naïfs allogéniques en LT4 produisant de l’IL-10. In vivo, les patients lupiques en phase quiescente de la maladie présentent des taux plus élevés d’IgE totales comparés aux patients en phase active (indépendamment d’allergies et d’infestations parasitaires). Chez les patientslupiques, le taux d’IgE totales est inversement corrélé au taux d’anti-ADN et à l’activité de la maladie (SLEDAI). L’ensemble de nos résultats suggère un rôle protecteur des IgE dans le lupus à travers la modulation de la réponse inflammatoire des pDC. / Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are characterized by their unique ability to produce large amounts of type I interferon (IFN-I) upon Toll-like receptors (TLR) 7 and 9 triggering. A fundamental role for pDCs has been shown in systemic lupus erythematosus (SLE) through IFN-I production. pDCs express the high affinity Fc receptor for immunoglobulin E (IgE), FcεRI, involved in the negative regulation of IFN-I secretion. The objective of our study is to investigate, in the context of SLE, the effects of IgE treatment on pDCs functions, especially on IFN-I production. In vitro, monoclonal IgE treatment of pDCs upregulate their surface expression of FcεRI and decrease transcripts levels of TLR7/9 and IRF7. IgE-treated pDCs decrease IFN-α secretion and downregulate maturation markers expression induced by TLR7/9 and immune complexes triggering. Moreover, the coculture of IgE pretreated pDCs with allogeneic naive LT4 promotes their differentiation into IL-10-secreting cells. In vivo, patients with quiescent SLE have higher IgE levels than patients with active disease (independently of allergy or parasitic infection). In SLE patients, IgE levels are inversely correlated to anti-DNA antibodies and disease activity (SLEDAI). All together, our data suggest a protective role for IgE in SLE through the modulation of the inflammatory response by pDC.

Le lupus érythémateux systémique est une maladie autoimmune systémique caractérisée par des lésions multiviscérales et la production d’autoanticorps (ex : anticorps anti-ADN double brin (db)) par les lymphocytes B (LB), qui jouent un rôle central dans la physiopathologie lupique. L’étiologie du lupus est à la fois environnementale et génétique. Dans le but d’identifier des anomalies génétiques intrinsèques aux LB, le laboratoire a réalisé une analyse transcriptomique sur les LB de patients lupiques en phase quiescente et a montré une surexpression des gènes TRIB1 et FKBP11 comparé aux sujets sains.Afin d’étudier les conséquences de la surexpression de ces gènes sur la fonction des LB et le développement d’une autoimmunité, nous avons généré une lignée murine conditionnelle spécifique, surexprimant Trib1 dans les LB à partir du stade précoce pro-préB et une lignée murine transgénique surexprimant Fkbp11 de façon ubiquitaire. La surexpression de Trib1 ne modifie pas l’homéostasie lymphocytaire mais induit une diminution de la production de certaines Ig : 1) les IgG1 dans le sérum à l’état basal et après une stimulation de LB in vitro ; 2) les IgM anti-OVA (Ovalbumine) après immunisation in vivo avec de l’OVA ; 3) les IgM anti-ADNdb dans le cas d’une immunisation par le LPS. Cette anomalie de la production des Ig semble provenir d’un défaut de sécrétion. De plus nous avons généré une lignée cellulaire B surexprimant Trib1 qui nous a permis de confirmer le phénotype et d’identifier des partenaires potentiels de Trib1 par technique de protéomique. La surexpression du gène Fkbp11, est, quant à elle, suffisante à induire des signes de la maladie lupique chez la souris âgée de 8 mois, tels qu’une rupture de tolérance (caractérisée par la production d’autoanticorps) et une initiation de la différenciation plasmocytaire. En conclusion, Trib1 pourrait exercer un rôle d’immunosupresseur et sa surexpression dans les LB lupiques pourrait constituer un nouveau mécanisme de régulation des LB pendant la phase de rémission du lupus, alors que Fkbp11 semble contribuer à la pathologie lupique. La description de ces deux nouvelles voies biologiques pourrait mener à une meilleure compréhension de la maladie et conduire à de potentielles applications thérapeutiques. / Systemic Lupus Erythematosous (SLE) is an autoimmune disease characterized by an inflammation of various tissues and a high production of autoantibodies (autoAb) (for example: anti-double-stranded(ds)DNA) by B cells, central actors in the physiopathology of lupus. The etiology of SLE includes both genetics and environmental factors. Looking for B cell genetic abnormalities during lupus, our B cell microarray analysis in quiescent SLE patients pointed to the overexpression of TRIB1 and FKBP11 compared to B cells from healthy controls.In order to study the consequences of these expression deregulations on B cell function and autoimmunity development, we generated a B-cell specific Trib1-KI mouse line, overexpressing Trib1 in B cells, starting from a very immature stage (pro-pre B) and a transgenic mouse overexpressing Fkbp11 ubiquitously. Trib1 overexpression induces a normal B cell homeostasis but a decrease in the production of some immunoglobulins (Ig): 1) IgG1 subclass in the serum, at a basal level and after an in vitro stimulation of splenic B cells; 2) Anti-OVA (Ovalbumine) IgM after immunization in vivo with OVA; 3) Anti-dsDNA IgM after immunization with LPS. This abnormal production of Ig seems to be linked to a defect in Ig secretion process. In addition, we developed a murine B cell line overexpressing Trib1 that let us to confirm the Ig production deficiency and to identify potential Trib1’s partners in B cells. In contrast, Fkbp11 overexpression, leads to some features of lupus disease in 8-month-aged-mice, including a tolerance breakdown (characterized by autoantibody production) and the initiation of plasma cell differentiation. In conclusion, Trib1 could exert an immunosuppressive role and its overexpression in SLE could constitute a new mechanism of B cell regulation during remission phases, whereas Fkbp11 seems rather to contribute to lupus physiopathology. Thus, the description of these two biological pathways could bring new insights into the comprehension of lupus disease and could also potentially lead to the development of new therapeutic applications.

Les patients atteints de lupus érythémateux systémique ont une augmentation de la prévalence du syndrome métabolique (MetS) mais les mécanismes sous-jacents ne sont pas connus. Le récepteur de type Toll 7 (TLR7), qui reconnait de l’ARN simple brin, joue un rôle important dans la défense anti-microbienne de l’hôte, mais contribue également au développement et à la progression du lupus. Cependant, l’implication de TLR7 dans le MetS est inconnue. L’objectif de mon projet de thèse était d’explorer l’idée nouvelle que la signalisation de TLR7 peut conduire non seulement au lupus mais aussi à des anomalies métaboliques.Nous avons trouvé que l’obésité induite par un régime riche en gras (régime HFD) a conduit à une exacerbation du lupus et de paramètres métaboliques dans des souris TLR8ko, qui développent spontanément une auto-immunité de type lupique à cause d’une augmentation de la signalisation de TLR7 dans les cellules dendritiques (DCs). Au contraire, sous un régime HFD, les souris TLR7/8ko n’ont pas développé de lupus, et les souris TLR7ko et TLR7/8ko ont été protégées contre les anomalies métaboliques incluant l'augmentation de poids et l’intolérance au glucose. De manière intéressante, dans des souris sauvages (WT) le régime HFD a conduit à une augmentation de l’expression de TLR7 et de la production de TNF par les DCs spléniques et hépatiques, et ce phénotype était plus profond dans les souris TLR8ko. Mon étude montre l’implication de la signalisation de TLR7 dans l’interconnexion entre le lupus et les anomalies métaboliques, donc cibler TLR7 pourrait constituer une nouvelle approche comme thérapie contre le lupus et les maladies métaboliques. / Systemic lupus erythematosus (SLE) patients have increased prevalence of metabolic syndrome but the underlying mechanisms are unknown. Toll-like receptor 7 (TLR7) that detects single stranded-RNA plays a key role in antimicrobial host defence, but also contributes in the initiation and progression of SLE. However, the implication of TLR7 in MetS is unknown. The objective of my PhD project was to explore the novel idea that TLR7 signalling can lead not only to SLE but also to metabolic abnormalities. We found that high fat diet (HFD)-induced obesity led to exacerbation of lupus and metabolic parameters in TLR8ko mice, which develop spontaneous lupus-like disease due to increased TLR7 signalling by dendritic cells (DCs). In contrast, upon HFD TLR7/8ko mice did not develop SLE, and both TLR7ko and TLR7/8ko mice were protected from metabolic abnormalities including body weight gain and glucose intolerance. Interestingly, in wild-type mice HFD led to an increase of TLR7 expression and TNF production by hepatic and splenic DCs, and this phenotype was more profound in TLR8ko mice. My study uncovers the implication of TLR7 signalling in the interconnection of SLE and metabolic abnormalities, thus targeting TLR7 might be a novel approach as a tailored therapy in SLE and metabolic diseases.

Les femmes développent une réponse immunitaire plus forte que celle des hommes. Ceci les protège vis-à-vis des infections virales ou bactériennes, mais augmente également leur risque de développer une pathologie auto-immune. Le lupus érythemateux systémique (LES) est une pathologie auto-immune prototypique à fort dimorphisme sexuel, avec 9 femmes affectées pour 1 homme. TLR7 (Toll-like receptor 7) est un TLR endosomal spécifique de l'ARN simple brin. Ce récepteur joue un rôle crucial dans la réponse antivirale mais aussi dans la rupture de tolérance à la base de la pathologie lupique. Sa surexpression dans un modèle murin suffit à induire le développement spontané d'un lupus. Au contraire, son invalidation dans des souches de souris développant un lupus spontané, est protectrice. Chez l'Homme, TLR7 est exprimé dans les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC), les monocytes, ainsi que dans les lymphocytes B (LB). Son engagement induit la production de médiateurs pro-inflammatoires par les pDC et les monocytes, et la maturation et la production d'anticorps par les LB. Le gène TLR7 est porté sur le bras court du chromosome X. Un mécanisme compensatoire du dosage des gènes portés sur les gonosomes intervient dans les cellules des mammifères, où un des deux chromosomes X est aléatoirement inactivé pendant le développement embryonnaire. Or ce mécanisme est imparfait et, chez les femmes, au minimum 15% des gènes portés sur l'X sont susceptibles d'échapper à son inactivation. Vu l'effet du dosage de Tlr7 dans les modèles murins du lupus, et de la localisation de TLR7 sur le chromosome X humain, nous avons cherché à déterminer si TLR7 serait sujet à l'échappement à l'inactivation de l'X chez les femmes. Pour cela nous avons développé une approche basée sur l'analyse sur cellule unique de l'expression d'un marqueur allélique au niveau des transcrits de TLR7. Nos résultats démontrent que ce gène échappe à l'inactivation du chromosome X dans 30% environ des LB, monocytes et pDC de femmes saines. De plus, nous avons observé par une technique d'hybridation in situ la transcription simultanée des deux allèles. L'expression bi-allélique de TLR7 est associée à une augmentation significative de l'ARNm de TLR7 dans les LB naïfs. Enfin, nos résultats démontrent que les LB naïfs exprimant les deux allèles de TLR7 sont préférentiellement enrichis dans les cellules différentiées dont la commutation de classe a été induite par un ligand de TLR7. De la même façon, les cellules plasmocytaires où TLR7 échappe à l'inactivation de l'X sont enrichies parmi les cellules prolifératrices en réponse à l'engagement de TLR7. En conclusion, ce travail démontre que le gène TLR7 échappe à l'inactivation de l'X chez plusieurs types de cellules immunitaires, que le dosage des transcrits du gène s'en trouve augmenté chez les lymphocytes B, et que la réponse biologique à l'engagement TLR7 est plus importante chez les lymphocytes B à expression bi-allélique. Par ailleurs, de premiers résultats mettent en évidence l'échappement de TLR7 à l'inactivation de l'X chez des hommes atteints du syndrome de Klinefelter (47, XXY). Ceci pourrait expliquer leur susceptibilité équivalente à celle des femmes au développement du lupus. / Women develop stronger immune responses than men, with positive effects on the resistance to viral or bacterial infections but magnifying also the susceptibility to autoimmune diseases like systemic lupus erythematosus (SLE), which affects 9 women per 1 man. Toll-like receptor 7 (TLR7) is an endosomal single-stranded RNA sensor that plays a key role in the initiation of the antiviral response. TLR7 dosage, however, is also a crucial determinant in SLE, and Tlr7 overexpression suffices to induce spontaneous lupus-like disease. Conversely, Tlr7 knock-out abolishes SLE development in lupus-prone mice. In humans, TLR7 is expressed in plasmacytoid dendritic cells (pDCs), monocytes and B lymphocytes. TLR7 engagement increases B cell maturation and production of antibodies, but also the production of pro-inflammatory cytokines by pDCs and monocytes. Human TLR7 is encoded on the short arm of the X chromosome. The cells of female mammals randomly inactivate one X chromosome in the course of embryonic development to equalize gene dosage between the sexes. However, 15% of X-linked human genes consistently escape inactivation so that both alleles are expressed in individual cells. Because increased dosage of TLR7 expression due to non-inactivation could contribute to autoimmunity, we investigated allelic expression of TLR7 in individual immune cells from women using a TLR7 allelic marker observable on mRNA molecules. Our results show that TLR7 escapes X chromosome inactivation in about 30% of B cells, pDCs and monocytes. TLR7 bi-allelic expression was observed also in situ by RNA-FISH. Naive B cell TLR7 bi-allelic expression is accompanied by higher TLR7 mRNA expression. Our results demonstrate that TLR7 escape from X-inactivation is associated with an enhanced plasma cell proliferative response to TLR7 ligands, and promotes immunoglobulin class switch induced by T cell help and TLR7 engagement. Our study provides proof of principle that TLR7 escapes from X chromosome inactivation in several types of immune cells of women and results in greater transcriptional expression, and shows also that cellular function in bi-allelic B cells is augmented in a TLR7-specific manner. Bi-allelic expression of TLR7 in women is thus a potential risk factor in the pathogenesis of SLE. Our initial results show also that TLR7 escapes from X inactivation in the immune cells of men with Klinefelter syndrome (47, XXY), which may explain a risk of SLE equivalent to women's.

Le lupus érythémateux disséminé (LES) est une maladie systémique auto-immune chronique dont le retentissement sur la vie des patients est très lourd. Au cours de la décennie écoulée, des échelles de qualité de vie spécifique du lupus systémique ont été développées pour compléter les données obtenues avec les questionnaires génériques. Dans une première partie de ce travail, nous exposons la définition du concept de qualité de vie et les différentes manières de la mesurer. Nous présentons ensuite l’état des connaissances sur les facteurs influençant la qualité de vie au cours du LES. Dans une seconde partie, nous exposons les résultats obtenus sur une cohorte de 182 patients atteints de LES (étude FRESHQOLA) ayant pour but de valider la version française du questionnaire spécifique LupusQoL. La validité et la fiabilité du questionnaire étaient satisfaisantes. Dans une seconde partie, nous présentons les résultats de la sensibilité au changement du même questionnaire, et nous montrons que le LupusQoL permet de capter un changement dans l’état de santé des patients, et qu’il serait plus sensible au changement que le questionnaire générique SF-36 pour mesurer une amélioration de leur état de santé. Dans une troisième partie, nous présentons les résultats de l’étude EQUAL sur 330 patients ayant pour objectif la validation du questionnaire SLEQOL. Outre la fiabilité et la validité du questionnaire, nous avons réalisé une analyse de fonctionnement différentiel d’item entre les patients de notre cohorte et un échantillon de patients issus de la cohorte de développement de l’échantillon à Singapour. Le SLEQOL était fiable et valide malgré 4 items montrant un fonctionnement différentiel modéré. Dans une quatrième partie, nous présentons l’analyse des facteurs associés à la qualité de vie mesurée par les questionnaires spécifiques LupusQoL, SLEQOL et les questionnaires génériques SF-36 et WHOQOL dans cette même cohorte de 330 patients. La qualité de vie dans les domaines physique, mental et social était fortement associée aux facteurs socio-économiques et en particulier la précarité sociale, telle que mesurée par le score EPICES. Les femmes avaient une altération de la qualité de vie spécifique, tandis que le surpoids et le tabagisme influençaient les questionnaires génériques mais pas les questionnaires spécifiques, suggérant que dans ces situations, les patients n’attribuent pas la gêne à leur lupus. Enfin, l’atteinte articulaire était la manifestation clinique de la maladie la plus fortement associée à une diminution de la qualité de vie. Ces résultats ouvrent donc des perspectives dans la compréhension du retentissement du lupus systémique sur le quotidien des patients et nous permettront de mieux comprendre les résultats des essais cliniques et études épidémiologiques à venir. / Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a chronic systemic auto-immune disease that considerably impairs patients’ daily living. During the past 10 years, disease-specific health related quality of life questionnaires have been developed in order to complete the information obtained using generic questionnaires in SLE patients. In the first part of our work, we present the definition of the concept of quality of life and the different way to measure it. In the second part, we present the results of a cohort study of 182 SLE patients that aimed to validate the French version of the SLE-specific questionnaire LupusQoL. Validity and reliability of the questionnaire were found to be satisfactory. In the second part, we present the results concerning responsiveness of the same questionnaire. We showed that LupusQol was able to capture a change in patients’ health state, and that it could be more responsive than the generic SF-36 questionnaire in patients with improving symptoms. In the third part, we present the results of a study involving 330 patients that aimed to validate the SLEQOL questionnaire. Besides determining the validity and reliability of the questionnaire, we conducted a differential item functioning analysis between patients of our cohort and patients from the development cohort of the SLEQOL in Singapore. The SLEQOL was found to be reliable and valid despite 4 items showing a moderate differential item functioning. In the fourth part, we present the results of the analysis of factors associated with quality of life in SLE patients, as measured by SLEQOL and LupusQoL specific questionnaires, and WHOQOL and SF-36 generic questionnaires in the same cohort of 330 patients. Quality of life in physical, mental and social domains was strongly associated with socio-economic factors, especially the social precariousness, as measured by the EPICES score. Women had a lower generic quality of life, whereas overweight and smoking influenced the generic questionnaires but not the specific ones, suggesting that in those situation, patients did not attribute their problem to lupus. Finally, articular involvement of the disease was the clinical symptom with the strongest association with quality of life impairment. This study opens up new areas of research that will lead to better understanding of SLE burden and improve the interpretation of results from future clinical trials and epidemiological studies.

Le but de ce travail a été d’étudier l’implication de la réponse immunitaire innée au cours du lupus érythémateux systémique (LES) et de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Dans le LES humain, nous montrons que les plaquettes sont activées par les complexes immuns circulants (CICs) et que le CD154 dérivé des plaquettes activées participe avec les CICs à la sécrétion aberrante par les cellules dendritiques d’interféron alpha, cytokine fondamentale dans la physiopathologie du LES. Dans deux modèles murins nous démontrons qu’inhiber l’activation plaquettaire améliore significativement les paramètres lupiques et la survie suggérant que l’activation plaquettaire pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique. Les cytokines inflammatoires tiennent un rôle central dans la physiopathologie de la PR mais les déterminants de leur production restent mal connus. Des polymorphismes du facteur de transcription interferon regulatory factor 5 (IRF5) sont associés au risque de développer une PR. Dans un modèle murin, nous montrons que l’inactivation du gène codant pour IRF5 améliore la maladie. IRF5 étant impliqué dans la signalisation des TLRs, nous mettons alors en évidence in vivo que l’inactivation des voies de signalisation des Toll-like récepteurs (TLRs) TLR3 et TLR7, récepteurs pour les ARN, améliore la maladie. Nous démontrons in vitro un effet synergique dépendant d’IRF5 de ces TLRs pour la production de cytokines inflammatoires. Enfin les souris invalidées pour la signalisation combinée des TLR3 et TLR7 sont spectaculairement épargnées par la maladie suggérant ainsi un rôle clé pour les ligands ARN endogènes dans la pathogénie de la PR. Ces données démontrent l’importance des mécanismes immunitaires innés dans la physiopathologie des maladies auto-immunes systémiques, apportant ainsi de nouvelles voies de recherche thérapeutiques. / The aim of the present sudy was to investigate the involvement of the innate immune system in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE) and rheumatoid arthritis (RA), two models of systemic autoimmune diseases. We show that in SLE patients, platelets are activated by circulating immune complexes. Activated platelet derived CD154 enhances interferon alpha production by immune complex-stimulated dendritic cells in a CD154/CD40 dependent manner. In lupus prone mice, we show that targeting platelet activation improves all measures of disease and overall survival suggesting that this process may provide a new therapeutic target. Proinflammatory cytokines play a central role in the pathogenesis of RA. Gain-of-function polymorphisms in the transcription factor interferon regulatory factor 5 (IRF5) are associated with an increased of developping RA. We now show that IRF5 deficiency substantially reduces disease in a mouse model of RA. As IRF5 participates in TLR signaling, we evaluated TLR requirements in this model and found a significant réduction in disease severity in mice deficient in signaling through the RNA-sensing TLR3 and TLR7. In vitro studies show that TLR3 and TLR7 synergize for proinflammatory cytokine production and that this synergy is markedly diminished in the absence of IRF5. Notably, mice with combined deficiency of TLR3 and TLR7 signaling developed minimal disease indicating an important role for endogenous RNA ligands in disease pathogenesis. Our results bring new elements in the comprehension of the role of innate immunity in the pathogenesis of systemic autoimmune diseases and provide new therapeutic targets.