La inestabilidad de microatélites (MSI) está presente en diferentes tipos tumorales. Generalmente se explica por metilación del promotor de MLH1 o mutaciones germinales en los genes de reparación mismatch repair (MMR) del ADN, causando el conocido síndrome de Lynch. Recientemente, con el cribado universal se ha dado a conocer que un gran porcentaje de tumores con sospecha de síndrome de Lynch, no presentan estas mutaciones. Hasta la fecha, la hipótesis más aceptada para explicar este fenómeno conocido como síndrome Lynch-like, es la doble inactivación de estos genes a nivel somático. Aun así, estos pacientes presentan cáncer colorectal y otros tumores a edades tempranas y en muchos casos, se acompaña de una historia familiar de cáncer colorectal, que sugiere un origen hereditario. Objetivos: Elucitar las bases moleculares responsables de la pérdida de función del sistema MMR en casos de sospecha de Síndrome de Lycnh sin mutaciones germinales en estos genes. Estudio germinal: Identificar nuevas mutaciones germinales en genes reparadores del ADN que puedan estar implicadas en el desarrollo de inestabilidad de microsatélites. Estudio somático: Realizar una caracterización molecular de los tumores con MSI para identificar los eventos moleculares que pueden impactar el comportamiento tumoral y el manejo clínico. Materiales y métodos: Se analizó el exoma germinal de 100 muestras de pacientes Lynch-like y 30 Lynch. Adicionalmente se secuenciaron 37 tumores Lynch-like, 25 Lynch y se utilizó la información de 31 MSI/BRAF del TCGA. Las muestras fueron secuenciadas en Illumina HiSeq y analizadas en un High-performance computer siguiendo los estándares del Yale Center for Genome Analysis (YCGA). Resultados: Estudio germinal: Entre los Lynch-like encontramos 7 Lynch no identificados previamente. El 50% del MSI detectado en Lynch-like podía explicarse por dobles inactivación de los mismos a nivel somático. Además entre los Lynch-like encontramos 15 variantes germinales patogénicas que podían explicar la inestabilidad genética. Dos de ellas con inactivación del otro alelo a nivel somático. Además demostramos que la inactivación de un solo alelo es suficiente para tener un fenotipo deficiente. Estudio somático: no todos los tumores clasificados como MSI por MSI-PCR son presentan esta inestabilidad a nivel global. Al analizar diferentes tumores MSI descubrimos dos clústeres bien diferenciados en base a los perfiles mutacionales detectados. Buscamos mutaciones en genes reparadores y de predisposición al cáncer que pudieran estar marcando esas diferencias en las signatures. Discusión y conclusiones: Estudio germinal: Este estudio confirma el enriquecimiento existente en variantes germinales en los genes reparadores del ADN en pacientes con Síndrome Lynch-like. Variantes en estos genes, conferirían una deficiencia media heredada que promovería y podría inducir una inestabilidad genómica con el paso del tiempo. LA identificación de la variante en RECQL5 como potencial mutación asociada a un fenotipo de cáncer colorrectal familiar. Lynch-like es un grupo heterogéneo a nivel genético, con la característica común de ser MSI. Los tumores Lynch-like pueden ser causados por doble inactivación somática u otros defectos en otros genes reparadores. Además, el grupo incluye Lynch no identificados por los métodos de detección actuales. Estudio somático: Este estudio proporciona un valorable nueva perspectiva en los tumores con deficiencia en el sistema MMR. Muestra la correlación entre los diferentes niveles de MSI global y los perfiles mutacionales y clínicos, lo cual puede tener grandes implicaciones a nivel de diagnóstico y tratamiento de los pacientes.

Lynch syndrome (LS), Lynch-like syndrome (LLS) and familial colorectal cancer type X (FCCX) are different entities of familial cancer predisposition leading to an increased risk of colorectal cancer (CRC). The aim of this prospective study was to characterise and to compare the risks for adenoma and CRC in these three risk groups. Data was taken from the registry of the German Consortium for Familial Intestinal Cancer. Patients were prospectively followed up in an intensified colonoscopic surveillance programme that included annual examinations. Cumulative risks for adenoma and CRC were calculated separately for LS, LLS and FCCX, and then for males and females. Multivariate Cox regression was used to analyse the independent contributions of risk group, mismatch repair gene (within LS), sex and previous adenoma. The study population comprised 1448 individuals (103 FCCX, 481 LLS and 864 LS). The risks were similar for colorectal adenomas, but different for first and metachronous CRC between the three risk groups. CRC risk was highest in LS, followed by LLS and lowest in FCCX. Male sex and a prevalent adenoma in the index colonoscopy were associated with a higher risk for incident adenoma and CRC. In patients with LS, CRC risks were particularly higher in female MSH2 than MLH1 carriers. Our study may support the development of risk-adapted surveillance policies in LS, LLS and FCCX. What's new? While associations between colorectal cancer (CRC) risk and Lynch syndrome (LS) are well-described, less is known about CRC risks linked to the closely related Lynch-like syndrome (LLS) and familial colorectal cancer type X (FCCX). In this prospective follow-up study of patients with LS, LLS, and FCCX, risks were similar for colorectal adenomas but considerably different for first and metachronous CRCs. In addition, LS females who carried MSH2 mutations had notably higher CRC risks than female MLH1 mutation carriers. The identification of variations in carcinogenic pathways between LS, LLS, and FCCX could enable risk-adapted CRC surveillance for these syndromes.

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