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Extracellular accumulation of Aβ in β-amyloid plaques is thought to be associated with the neurodegeneration observed in Alzheimer’s disease (AD) patients, although a lack of correlation with cognitive decline raised doubts on this hypothesis. In different transgenic mouse models Aβ accumulates inside the cells and mice develop behavioral deficits well before visible extracellular β-amyloid accumulation. Here we show that intracellular Aβ accumulates in flotillin-1 positive endocytic vesicles. We also demonstrate that flotillin-1 is not only associated with intracellular Aβ in transgenic mice but also with extracellular β-amyloid plaques in AD patient brain sections. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

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Embryonic stem (ES) cells offer a valuable source for generating insulin-producing cells. However, current differentiation protocols often result in heterogeneous cell populations of various developmental stages. Here we show the activin A-induced differentiation of mouse ES cells carrying a homologous dsRed-IRES-puromycin knock-in within the Sox17 locus into the endoderm lineage. Sox17-expressing cells were selected by fluorescence-assisted cell sorting (FACS) and characterized at the transcript and protein level. Treatment of ES cells with high concentrations of activin A for 10 days resulted in up to 19% Sox17-positive cells selected by FACS. Isolated Sox17-positive cells were characterized by defini- tive endoderm-specific Sox17/Cxcr4/Foxa2 transcripts, but lacked pluripotency-associated Oct4 mRNA and protein. The Sox17-expressing cells showed downregulation of extraembryonic endoderm (Sox7, Afp, Sdf1)-, mesoderm (Foxf1, Meox1)- and ectoderm (Pax6, NeuroD6)-specific transcripts. The presence of Hnf4α, Hes1 and Pdx1 mRNA demonstrated the expression of primitive gut/foregut cell-specific markers. Ngn3, Nkx6.1 and Nkx2.2 transcripts in Sox17-positive cells were determined as properties of pancreatic endocrine progenitors. Immunocytochemistry of activin A-induced Sox17-positive embryoid bodies revealed coexpression of Cxcr4 and Foxa2. Moreover, the histochemical demonstration of E-cadherin-, Cxcr4-, Sox9-, Hnf1β- and Ngn3-positive epithelial-like structures underlined the potential of Sox17-positive cells to further differentiate into the pancreatic lineage. By reducing the heterogeneity of the ES cell progeny, Sox17-expressing cells are a suitable model to evaluate the effects of growth and differentiation factors and of culture conditions to delineate the differentiation process for the generation of pancreatic cells in vitro. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Das Pankreaskarzinom bleibt trotz verbesserter Diagnose- und Therapiemöglichkeiten weiterhin eine Krankheit mit einer sehr schlechten Prognose und Lebenserwartung nach Diagnosestellung. Eine innovative Therapiemöglichkeit stellt eine Gruppe von Histondeacetylase-Inhibitoren dar, die einen direkten Einfluss auf die Regulation der Genexpression in Tumorzellen haben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin, die Wirkung des HDAC-Inhibitors 4-Phenylbutyrat auf Pankreaskarzinomzellen in-vitro und vor allem in-vivo zu untersuchen. Neben dem Einfluss auf die Zellproliferation in-vitro und in-vivo wurde in-vivo im subkutanen und orthotopen Tumormodell der Einfluss auf Tumorwachstum, Zellproliferation, Nekroseausbreitung, Regulation des Connexin 43 und Histonacetylierung im Tumorgewebe untersucht. Die Untersuchungen zeigen, dass 4-PB durch seinen hemmenden Effekt auf das Wachstum von Xenografttumoren und auf die Proliferation von Pankreastumorzellen sowie durch seine fördernde Wirkung auf die Expression von Connexin 43, Acetylierung von H4 und Bildung eine Pseudokapsel, ein potentiell wirksames Medikament bei der experimentellen Behandlung des Pankreaskarzinoms ist.