L'idée de cette recherche part du constat qu'il existe, encore aujourd'hui, de fortes inégalités d'accès aux médicaments entre le Nord et le Sud. Ces inégalités sont frappantes pour bon nombre de maladies mais le cas du VIH/Sida, maladie qui touche aussi bien les pays développés que les pays pauvres et qualifiée de « pandémie du XXIème siècle », a retenu notre attention. En effet, depuis l'apparition des trithérapies en 1996, la gravité de la situation dans les pays les moins avancés à cause des ravages de la maladie a attiré l'attention du monde entier sur la nécessité de l'amélioration de l'accès aux médicaments anti-Sida dans ces pays. Partagée entre sa vocation de santé publique et sa perpétuelle recherche de profit, l'industrie pharmaceutique devient alors la cible de nombreuses critiques. Ainsi, le but de cette recherche est de montrer comment certaines entreprises de l'industrie pharmaceutique ont réagi face aux pressions exercées par leur environnement face à la controverse de l'accès aux médicaments anti-Sida dans les pays les moins avancés. Cette recherche qualitative repose sur l'analyse de deux études de cas d'entreprise: GlaxoSmithKline et Pfizer Inc, en se basant sur les pressions exercées par leur environnement dans le cadre de la controverse de l'accès aux médicaments anti-Sida. C'est par le biais de la théorie institutionnelle et de la théorie de la dépendance de ressources que nous avons analysé ces pressions. Le modèle des stratégies de réponse au conflit de Thomas et Pasquero nous a permis, quant à lui, d'identifier les stratégies adoptées. Nous constatons, à l'issue de cette étude, que les stratégies des laboratoires pharmaceutiques ont évolué dans le temps, pour passer de la compétition à la collaboration, en passant par le compromis et l'accommodement, les stratégies variant en intensité selon la position de l'entreprise sur le marché. L'adoption de ces stratégies a été entraînée par les pressions exercées à la fois par l'environnement institutionnel et l'environnement organisationnel des laboratoires, les pressions les plus importantes ayant été exercées d'un côté par les ONG et de l'autre par la croissance du marché des génériques. La prise de décision des entreprises serait ainsi motivée par la recherche de profit mais activée par une quête de légitimité sociale. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Industrie pharmaceutique, stratégies de réponse aux pressions, accès aux médicaments, VIH/Sida, théorie institutionnelle, théorie de dépendance des ressources, GlaxoSmithKline, Pfizer Inc., légitimité sociale.

Les cellules endothéliales (CE) vasculaires cérébrales jouent un rôle important en tant que composantes structurales et fonctionnelles de la barrière hémato-encéphalique. L'angiogenèse tumorale, un processus important pour la croissance tumorale et pour le processus métastasique, régule le recrutement des CE qui, lorsqu'activées, prolifèrent et se différencient pour générer des structures capillaires afin de livrer les nutriments et l'oxygène au sein du compartiment tumoral. Les recherches rapportées dans ce mémoire nous ont permis de cibler, d'un point de vue pharmacologique, l'angiogenèse tumorale cérébrale. Dans le premier volet de cette étude, nous avons évalué l'impact anti-angiogénique in vitro de l'AD4-015, un inhibiteur du transporteur du glucose-6-phosphate (G6PT), sur les CE vasculaires cérébrales. Nous avons observé une inhibition de la migration cellulaire, de la tubulogenèse in vitro et de l'inhibition de la sécrétion et de l'expression génique de la métalloprotéinase matricielle-9 induite par le phorbol 12-myristate 13-acétate (PMA), un carcinogène promoteur de tumeur. L'expression de la cyclooxygénase-2 (cox-2) était aussi inhibée. L'inhibition pharmacologique de G6PT pourrait être une importante avenue thérapeutique ciblant la néo-vascularisation tumorale. Dans le deuxième volet de notre étude, nous avons investigué les effets du 2-déoxy-D-glucose (2DG), un analogue du glucose ayant comme rôle d'inhiber la glycolyse par la déplétion d'ATP, sur les propriétés angiogéniques des CE vasculaires cérébrales. Nous avons observé une diminution de la tubulogenèse conséquente à une diminution du niveau d'ATP. L'induction de l'expression de cox-2 et de GRP78 a été potentialisée par la combinaison du 2DG avec le PMA. Le niveau de la sécrétion de protéine et de l'expression génique de MMP-9 a été diminué en présence du 2DG, un phénomène impliquant la signalisation par le facteur nucléaire kappa-B. Nous fournissons donc des preuves que l'ATP est nécessaire au processus de la tubulogenèse et nous établissons un lien entre le stress du réticulum endoplasmique et l'inflammation. Dans le troisième volet de notre étude, nous avons investigué les propriétés inhibitrices de plusieurs flavonoïdes et la voie de signalisation du facteur nucléaire kappa-B, qui est une voie commune pour la régulation de l'expression de cox-2 et de MMP-9. Nous avons observé une diminution de l'expression génique et des niveaux de protéines de cox-2 et de MMP-9 par la fisetine, l'apigénine et la lutéoline. Il a également été démontré qu'il y a inhibition des niveaux de phosphorylation d'IkB prouvant leur impact sur l'activité de phosphorylation des IkB kinases. Nos résultats démontrent donc que la perturbation de la barrière hémato-encéphalique pourrait être minimisée par certains flavonoïdes qui agissent comme des inhibiteurs de la voie de signalisation de NF-kB. Collectivement, nos résultats démontrent les effets de différents inhibiteurs sur la tubulogenèse médiée par les CE vasculaires cérébrales. Dans le futur, ceci permettra le ciblage pharmacologique de l'angiogenèse tumorale cérébrale avec l'utilisation de molécules inhibitrices comme l'analogue de la mumbaistatine, le 2DG et certains flavonoïdes. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : cellules endothéliales vasculaires cérébrales, angiogenèse, cox-2, MMP-9.

Le médulloblastome, un type hautement agressif de tumeur cérébrale pédiatrique, est l'un des cancers dont le pronostic est le plus sombre dû à la difficulté de s'y attaquer directement et efficacement. L'avenir de la recherche en oncologie repose sur notre capacité à mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la progression d'un néoplasme afin d'identifier les joueurs clés impliqués dans le phénotype invasif tumoral ainsi que de nouvelles cibles nous permettant de tirer profit de ces failles. L'une de celles-ci est la métalloprotéase MMP-9, qui est surexprimée de manière constitutive dans la plupart des cas de cancers et qui contribue fortement au phénomène d'angiogénèse ainsi qu'à la migration invasive des cellules tumorales. Une des voies de signalisation régulant l'expression de la MMP-9 passe par le facteur nucléaire NF-kB, qui est aussi intimement liée à la régulation de COX-2, un médiateur important de l'inflammation dans le microenvironnement tumoral. Sachant que le ciblage pharmacologique de chacune de ces fonctions contribue à la régression tumorale, il apparait pertinent d'évaluer le caractère thérapeutique in vitro de deux agents pharmacologiques, le propranolol ainsi que le lupeol, dont les potentiels anti-tumoraux et anti-inflammatoires respectifs ont été rapportés. Les mécanismes moléculaires à la base de leur activité demeurent cependant peu documentés. Nous avons donc émis l'hypothèse que, premièrement, le propranolol puisse inhiber la sécrétion de MMP-9 indispensable à la cancérogénèse en bloquant la voie de signalisation NF-kB et que, dans un deuxième temps, le lupeol modulerait négativement l'inflammation au site tumoral en bloquant la synthèse de COX-2 possiblement via la voie NF-kB. Pour ce faire, nous stimulerons in vitro la voie de signalisation NF-kB à l'aide d'un agent pro-carcinogène, le PMA, dans un modèle cellulaire tumoral de type DAOY. Les phénotypes invasifs et inflammatoires résultants seront par la suite évalués en réponse aux traitements pharmacologiques. Nos résultats démontrent que le propranolol inhibe l'activation de la voie NF-kB induite par un agent carcinogène de manière dépendante de la dose, diminuant conséquemment la sécrétion de MMP-9. Le mécanisme de notre agent affecte aussi deux autres voies de signalisation cruciales à la cancérogénèse, soit la voie des MAPK et de PI3K/AKT, sans toutefois induire l'apoptose des cellules traitées. Notre seconde hypothèse s'est cependant avérée inexacte puisque, bien que le lupeol module effectivement la voie NF-kB et l'expression de COX-2, elle le fait à la hausse en synergie avec notre agent carcinogène, le PMA. Ces recherches nous ont par contre permis de comprendre une nouvelle modulation du lupeol dans notre modèle néoplasique et d'analyser l'axe de signalisation MT1-MMP, dont la contribution était suspectée, à l'inflammation. De plus, nous avons associé une autre partie du mécanisme moléculaire du lupeol via l'expression de la protéine chaperonne HuR indispensable à la stabilisation du transcrit primaire de MMP-9. En conclusion, nous avons démontré un nouvel axe signalétique par lequel ces agents pharmacologiques affectent le développement tumoral. Ces données dénotent l'importance de cibler la voie NF-kB afin d'atténuer à plusieurs niveaux le phénotype tumoral et proposent l'implication de cibles thérapeutiques originales telles que les récepteurs β-adrénergiques dans la cancérogénèse. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Médulloblastome, MMP-9, NF-kB, propranolol, récepteurs β-adrénergiques, COX-2, inflammation, lupeol

Le régime général d'assurance médicaments a été institué au Québec en 1997 afin d'offrir un accès équitable et raisonnable en matière de médicaments à la population. Depuis quelques décennies, la place qu'occupent les médicaments au sein des dépenses totales en santé ne cesse d'augmenter au Canada. Les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux travaillent en collaboration afin de trouver des solutions aux enjeux reliés à la croissance des dépenses des médicaments. Avant l'instauration du régime général d'assurance médicaments, près de 20% de la population québécoise ne possédait aucune couverture en matière de médicaments. De nombreux programmes existaient et offraient des médicaments en fonction de l'âge, de la situation financière, ou de l'état de santé. Malgré les dépenses élevées en produits pharmaceutiques du gouvernement du Québec, de nombreuses familles sous-consommaient des médicaments à cause de leur incapacité à en défrayer le coût. Dans sa première année, le nouveau régime a eu un impact majeur sur la consommation de médicaments au Québec. Alors que les anciennes clientèles de la Régie de l'assurance maladie du Québec ont diminué leur consommation de médicaments due à l'introduction d'une contribution financière à l'achat plus élevée, les nouveaux adhérents, grâce à un meilleur accès, ont enfin consommé les produits pharmaceutiques dont ils avaient besoin. Le régime général d'assurance médicaments québécois est universel, contributif et se caractérise par sa mixité, possédant un volet privé et un volet public. Alors que la majorité des groupes d'intérêt sont en faveur de ce régime qui complète le filet de sécurité sociale québécois, certains trouvent que le gouvernement devrait aller plus loin et créer un régime public qui offrirait des médicaments totalement gratuits à ceux qui en ont besoin. Depuis sa création, de nombreuses modifications ont été apportées au régime général afin d'en améliorer le fonctionnement, de favoriser l'accès aux produits pharmaceutiques aux plus démunis et d'assurer la viabilité du régime par une augmentation régulière des paramètres. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Assurance médicaments, Assurance-médicaments, Médicaments, Politique gouvernementale, Régime général d'assurance médicaments, Québec

Le problème de la sécurité des patients est un enjeu de plus en plus important en santé publique. On estime en effet que 10 à 15% des interventions en santé en milieu hospitalier entraînent des troubles secondaires, indésirables ou non prévus, dont le tiers est grave. L'étude de la iatrogénie constitue un champ d'investigation qui prend de l'importance, le domaine de la pédiatrie étant cependant moins couvert. Le premier chapitre de ce mémoire situe les connaissances sur la iatrogénie : définitions générales, classes de problèmes (événements iatrogéniques, iatrogénies médicamenteuses et infections nosocomiales), incidence ou prévalence du problème en général et en milieu pédiatrique ainsi que les principaux déterminants identifiés. Il en ressort que la iatrogénie médicamenteuse est au cœur des enjeux de sécurité en pédiatrie. Le chapitre suivant décrit l'organisation et le travail en pédiatrie. Le chapitre trois expose ce qui est connu en matière de iatrogénie médicamenteuse. Il en ressort que l'utilisation de médicaments non testés pour les enfants (unlicensed use) ou sans étiquetage ou format spécifique pour un tel usage amène un grand nombre de manipulations supplémentaires et accroît les risques. L'objectif du travail entrepris a été de préciser les problèmes reliés à l'étiquetage, à l'utilisation des tableaux de calcul pour établir la dose et la conservation des fractions non utilisées. L'étude a été menée dans un grand hôpital de Montréal, aux départements de pharmacie et de pédiatrie. Deux comités, de travail et de suivi, ont été mis en place. Trois questionnaires portant sur l'étiquetage, les tableaux de calcul et les fractions restantes ont été distribués à 10 infirmières et 5 pharmaciens. Les questions portaient sur des médicaments spécifiques. Les activités de validation de 23 prescriptions regroupant 56 médicaments et de 33 préparations (19 médicaments différents) ont été observées et les activités de prises et d'échange d'information, les déplacements, les imprévus et les interruptions ont été caractérisés (chapitre 5). Les résultats montrent que les lacunes au niveau de l'information constituent un problème potentiellement important quant à leur format et surtout, quant à la nature des informations fournie. Le manque d'informations présente des risques à la sécurité que les interruptions fréquentes peuvent aggraver. La fréquence des interruptions et des déplacements montre que l'aménagement et l'organisation de travail sont des déterminants importants à prendre en compte au niveau de la sécurité. Il serait important de mettre en place des structures et des mécanismes pour colliger, pour les divers médicaments utilisés, les informations manquantes et s'assurer qu'elles soient disponibles. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : iatrogénie médicamenteuse, pédiatrie, sécurité des patients, manipulation des médicaments, étiquetage.

Ce projet a été dédié à la recherche et au développement de formulations pharmaceutiques pour la livraison d'agents bioactifs au niveau de l'intestin grêle/côlon. Les protéines/enzymes et les probiotiques sont très sensibles aux conditions drastiques du tractus digestif (acidité gastrique, présence des enzymes digestives) et ils perdent facilement leurs activités biologiques spécifiques. Pour maintenir ces activités, des formulations doivent être envisagées pour l'administration des agents bioactifs par voie orale. L'utilisation des dérivés macromoléculaires d'origine naturelle comme systèmes de transport et de livraison des actifs s'avère intéressante pour l'industrie pharmaceutique. Dans ce contexte, l'amidon modifié, non-réticulé (carboxyméthyl amidon, CMA) et/ou l'association CMA:Chitosane ont été proposés comme matrices (sous forme de comprimés) pour le transport et la livraison d'un vaccin sous-unitaire à base de fimbriae F4, d'un probiotique Lactobacillus rhamnosus et de deux enzymes thérapeutiques, la diamine oxydase (DAO) et la catalase, au niveau de l'intestin grêle et/ou côlon. Le maintien de l'activité spécifique de liaison des fimbriae F4 aux récepteurs est une caractéristique essentielle pour l'induction d'une réponse immunitaire mucosale au niveau de l'intestin grêle chez le porcelet. La formulation des fimbriae F4 avec le CMA a eu un effet bénéfique sur leur stabilité dans le milieu gastrique, en étant libérées sur une période de jusqu'à 5 h dans le milieu intestinal simulé. Un nouveau système (comprimé) basé sur une stabilisation physique et chimique entre le CMA (excipient carboxylé) et le chitosane (excipient avec des groupes amines) a été aussi proposé pour la livraison retardée du probiotique L. rhamnosus et de deux enzymes thérapeutiques, la DAO et la catalase, au niveau du côlon. L'association CMA:Chitosane a amélioré sensiblement les propriétés du CMA comme transporteur d'agents bioactifs, en retardant leur livraison dans le milieu intestinal simulé. Ainsi, l'augmentation du pourcentage et de la masse moléculaire du chitosane a diminué la quantité des bactéries libérées due à la formation d'un gel à la surface des comprimés. Le comportement complémentaire de ces deux polymères (CMA, compact en milieu acide et soluble dans un milieu neutre/alcalin et chitosane, soluble au pH acide et insoluble au pH alcalin/intestinal) semble moduler et améliorer réciproquement la libération des principes actifs. La matrice CMS:Chitosane a aussi assuré une bonne protection gastrique de la DAO contenue dans l'extrait végétal de germes de Lathyrus sativus («pea seedlings DAO», PSDAO), et de la catalase. Des activités enzymatiques variables de la DAO ont été trouvées dans les conditions intestinales, en fonction du temps de résidence des comprimés CMA:Chitosane dans le milieu gastrique simulé. Concernant la catalase, pour les formulations contenant des charges élevées en enzyme, des possibles associations protéine-protéine ont eu un effet marqué sur sa libération, en diminuant la libération d'enzyme. Des formulations bi-enzymatiques DAO:Catalase à base de CMA:Chitosane ont été aussi étudiées. Ainsi, les deux enzymes ont été libérées presque en même temps, et le peroxyde d'hydrogène (le produit de l'activité de la DAO) a été décomposé par la catalase. La thèse présente aussi une nouvelle méthode zymographique pour la DAO, basée sur une réaction couplée à la peroxydase immobilisée dans un gel de polyacrylamide. La stabilité de la DAO à la protéolyse a été étudiée dans les conditions qui simulent les milieux gastrique et intestinal. Après 10 h d'incubation de la PSDAO dans un milieu intestinal simulé (37 °C), une certaine stabilité de la DAO a été observée en présence de la pancréatine. Ces nouvelles formulations bio-pharmaceutiques pourraient constituer des alternatives intéressantes pour la prévention de la diarrhée post-sevrage chez le porcelet (vaccin à base des fimbriae F4) et pour la prévention ou la thérapie de différentes maladies entériques (probiotiques, DAO:Catalase). ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : carboxyméthyl amidon, chitosane, fimbriae, probiotique, diamine oxydase, catalase, comprimés, administration orale.

Le recours à l'utilisation des polymères naturels ou d'origine naturelle dans le développement de différentes formes galéniques solides est très commun dans l'industrie pharmaceutique. Un de ces polymères est l'amidon, un polysaccharide biocompatible et abondant, qui provient de sources renouvelables. Dans le présent projet, le carboxyméthyl amidon (CMA), un des dérivés de l'amidon, a été testé in vitro comme excipient pour le transport de substances actives avec des comprimés obtenus par compression directe de poudres. L'objectif principal consistait à préparer des matrices qui permettent des libérations contrôlées simulant le transport des substances actives à différentes parties du tractus gastro-intestinal. En utilisant l'acétaminophène comme substance active modèle, la première étude a montré que la vitesse et le mécanisme de libération à partir des matrices à base de CMA dépendent du degré de carboxyméthylation du CMA, du ratio de protonation (RP) des groupements carboxylates et du pH du milieu de dissolution. La libération la plus lente dans un fluide intestinal simulé a été obtenue avec un CMA de DS 0,11. Avec des DS plus petits, les matrices n'ont pas développé un hydrogel suffisant pour contrôler la libération. Avec des DS plus élevés, les CMA sont devenus très solubles et ont favorisé 1' érosion des matrices. La protonation des excipients de CMA avant leur utilisation dans la formulation peut, selon les cas, avoir deux effets inverses sur les temps de libération à partir des matrices. Lorsque les groupements carboxyles du CMA sont libres (non-liés), ils interagissent avec les molécules d'eau du milieu de dissolution pour développer un hydrogel qui permet une libération plus lente que celle obtenue avec la forme sodium du CMA. Par contre, lorsque les groupements carboxyles du CMA sont liés via des liaisons d'hydrogène inter- et intra-chaîne, le taux d'hydratation du polymère et sa capacité à développer un hydrogel deviennent très faibles. Dans ce dernier cas, la diffusion du liquide à l'intérieur des matrices s'accélère et la libération de l'acétaminophène devient très rapide. Les interactions carboxyles-carboxyles ou carboxyles-hydroxyles au sein du polymère via des liaisons d'hydrogène augmentent avec l'augmentation du DS et du RP. Afin d'assurer une libération prolongée à partir des matrices, les études subséquentes ont été consacrées à l'élaboration et à l'étude d'un excipient moins soluble que le CMA dans un fluide intestinal simulé et, par conséquence, moins sensible à l'action de l'α-amylase. Ainsi, un complexe polyélectrolyte (CPE) de CMA et de chitosane a été préparé par une simple coprécipitation des deux polymères. Les matrices à base de CPE ont permis des libérations plus lentes de l'acétaminophène, de l'aspirine et de l'ovalbumine que celles obtenues avec les matrices à base de CMA. Ces matrices ont aussi permis une très bonne protection de l'ovalbumine formulée contre la dégradation par la pepsine. Le mélange physique CMA:chitosane contenant la même proportion de chitosane que celle du complexe n'a pas montré une amélioration en termes de protection et de temps de libération par rapport au CMA. Ceci a permis de constater que l'association du CMA et du chitosane au niveau moléculaire favorise plus d'interaction entre ces deux polymères que dans le cas du mélange physique. Cette conclusion a été confirmée par imagerie RMN en évaluant les vitesses de diffusion des milieux de dissolution dans des comprimés monolithiques non chargés et en mesurant les taux de gonflement de ces comprimés. Les propriétés de mucoadhésion des comprimés, la bonne protection de l'ovalbumine formulée contre la dégradation par la pepsine et les différents temps de libération assurés par les matrices sont importants pour le développement des formulations convenables pour des vaccinations par voie orale. La pertinence et l'originalité du présent projet réside dans l'utilisation d'un excipient d'origine naturelle et économique, le CMA, et d'une simple méthode de formulation pour préparer des matrices pouvant assurer des libérations contrôlées et des différents temps de libération des substances actives. La mise au point d'un nouveau complexe polyélectrolyte CMA-chitosane a permis la préparation des matrices qui peuvent assurer des libérations prolongées des substances actives sans avoir recours à la réticulation des polymères avec des agents de réticulation. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : carboxyméthyl amidon, chitosane, complexe polyélectrolyte, excipient, formulations pharmaceutiques, comprimés monolithiques, voie orale, libération contrôlée, libération prolongée.

L'acide hyaluronique est un polysaccharide fortement hydraté. Grâce à sa présence naturelle dans le corps humain et aux nombreuses possibilités de modifications chimiques de ce polysaccharide, l'acide hyaluronique est un bon candidat pour la conception de transporteurs de principes actifs. Dans cette thèse, nous avons synthétisé différents types de dérivés du HA en milieu aqueux. Ceux-ci comprennent les dérivés alkylés du HA, HA-cyclodextrine conjugués et des copolymères "hybrides" composés de HA et d'un copolymère thermosensible de l'éthylène glycol.Basé sur la capacité d'accueillir des molécules hydrophobes paclitaxel dans leurs hydrophobes "nanocavités", nous avons ensuite montré la formation de multicouches de polyélectrolytes de capsules à partir de ces dérivés du HA. L'insertion des molécules paclitaxel dans la paroi des capsules a été réalisée par pré-complexation avec les dérivés du HA en solution, et ensuite déposition ces PTX-polyélectrolytes avec le poly(L-lysine) selon la technique de couche par couche.Dans les deux cas, les capsules chargées de PTX ont été trouvés qu'elles permettent de réduire la viabilité et la prolifération des cellules cancéreuses. Ces multicouches ouvrent de nouvelles voies vers des applications en nanomédecine, comme systèmes transporteurs de médicaments hydrophobes. L'acide hyaluronique modifié par maleimide a été réagit avec poly(diethyleneglycolmethacrylate - oligoethyleneglycolmethacrylate (poly(DEGMA-co-OEGMA)) modifié par thiol afin d'obtenir le copolymère "hybrides" thermosensible. La valeur de la LCST de ce copolymère de HA est autour de 35 °C en déterminant par les mesures du point de trouble des solutions. Au-dessus de cette température, le HA-poly(DEGMA-co-OEGMA) conduit à la formation des nanogels avec la capacité d'encapsuler des molécules hydrophobes dans leur domaine hydrophobe.Les nanogels chargés en PTX ont montré une cytotoxicité plus élevée avec des cellules du cancer surexprimant le récepteur CD44. Ces résultats suggèrent que ces nanogels thermosensible pourraient s'avérer être des candidats intéressants pour la libration thérapeutique dans le traitement de cancer.

Le circuit du médicament est un élément primordial dans l'organisation des établissements de santé. Sa sécurisation et sa modernisation permettent de baisser sensiblement le nombre de personnes victimes d'erreurs médicamenteuses et de réduire les coûts (augmentation du rendement, libération de poste préparateur et gain de temps infirmière. . .). L'utilisation de la DJIN (Dispensation Journalière Individuelle Nominative), de systèmes de préparation et de transport sécurisés (robots, circuit pneumatique, chariots de dispensation. . .), de systèmes de contrôle de l'administration au lit du patient sont les solutions permettant d'éviter les erreurs humaines. Nous proposons dans cette étude d'utiliser des concepts du milieu industriel pour améliorer la sécurité et la traçabilité du circuit du médicament. Nous utilisons le paradigme de Système Contrôlé par le Produit (SCP) qui propose de mettre le produit au coeur du système en utilisant des nouvelles technologies tel que la RFID. Nous comparons le circuit du médicament avec un système d'assemblage : l'opération d'assemblage est vue comme un ajout de médicaments et le produit comme la préparation de la prescription pour un patient. Le but de cette thèse est de proposer une méthodologie de réingénierie, basée surl e MDA et ASCI, pour le contrôle par le produit en synchronisant les flux physiques et informationnels, puis de l'appliquer au circuit du médicament. Enfin, nous l'instancions au CHU de Clermont-Ferrand en testant différents scénarios à travers un logiciel de simulation afin de proposer une aide à la décision pour les pharmaciens et les responsables du CHU.

Le doctorant n'a pas fourni de résumé en français. / The research described in this thesis is directed to study an externally stimulated DDS that incorporates a hydrogel as the matrix for the therapeutic agent. The research does not investigate a particular site for the delivery of the therapeutic agent. However, the aim of this research program is to develop various hydrogel formulations with desirable characteristics and structures from which the drug release can be controlled with applied external energy in the form of low-frequency ultrasound. To accomplish this, two types of natural hydrogels from agarose and chitosan and one type of synthetic hydrogel from PVA were fabricated. Parameters that affect the structure were varied for each type of hydrogel in order to study the effect of structural changes on drug loading and release capacity of hydrogels. Next, the obtained hydrogels were assessed for the delivery of Theophylline as the model drug.Among the three types of hydrogels, chitosan was found to have the fastest swelling rates and the higher water uptakes while the least swelling was found with PVA hydrogels and then agarose hydrogels crosslinked at pH 12. Regarding the mechanical stability of hydrogels, the ranking of the elastic modulus was PVA hydrogels (highest), then agarose hydrogels and chitosan copolymers (lowest). It seemed that the more mechanically stable structure of the PVA hydrogels correlated with a reduced mobility of water, in comparison to the greater mobility of water in the mechanically weaker chitosan copolymers.The stimulated and passive release of Theophylline from those hydrogel carriers showed how ultrasound, as an external energy, stimulates and controls the release of the drug. The measurements confirmed that it is only the energy imparted by the longitudinal ultrasonic waves that act on the polymeric network. The mechanism by which the ultrasound affects the release is considered as a form of a ratchet motor. The polymer chains play the role of the “ratchet” steps and the ultrasonic waves accelerate the particle movement in the release media. Hence, once the ultrasound is applied, the particles descend chain-to-chain (i.e. step-by-step) driven down their concentration gradient by the applied energy until they reach the surface of the hydrogel and hence are released into the surrounding media.Increasing the ultrasound intensity vastly accelerates the drug release. Indeed a higher intensity equals a higher energy transferred from the ultrasonic waves to the drug particles, resulting in faster and less controlled release. This also depends on the type of drug carrier structure. If the hydrogel carrier is mechanically stable, such as the PVA samples or the agarose hydrogels crosslinked at pH 12, the effect of high ultrasound intensity is much less compared to a less mechanically stable carrier such as the chitosan blends. Ultrasound applied for a longer period of time increases the amount of drug released, with the consequent effect of increasing the amount of heat generated in the hydrogel. Generally, a longer duration of the applied energy results in a greater amount of energy absorption, and an increase in friction and heat generation. These effects are important considerations in relation to the heat sensitivity of the drug to be delivered and the thermal characteristics of the polymeric carrier.This PhD research has demonstrated that both natural and synthetic hydrogels coupled to an ultrasonic energy source provides a controllable DDS, which provide some novel outcomes and contributions to the body of knowledge in the field of controlled drug delivery.