Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Dans l’objectif d’augmenter le bien-être des individus qu’ils représentent, les pouvoirs publics encouragent une politique dynamique de l’innovation pharmaceutique pour permettre l’accès des patients à des traitements dont le rapport bénéfices/risques est favorable. Dans le même temps, les dépenses doivent être rationalisées compte tenu du caractère limité des ressources. Nous avons cherché à apporter un éclairage sur les effets des politiques de soutien à l’innovation sur les prix hospitaliers des médicaments en France (prix non administrés), dans le contexte d’un marché en forte croissance avec l’essor de médicaments onéreux issus des biotechnologies. A travers l’étude de trois dispositifs (médicaments financés en sus de la tarification à l’activité, autorisations temporaires d’utilisation et médicaments orphelins), nous avons montré l’importance de la contribution de l’innovation à la croissance des dépenses. La recherche d’une efficacité productive, nécessaire pour éviter le gaspillage des ressources, doit s’accompagner d’une réflexion sur la disposition à payer de la société pour des médicaments innovants. / Health policies aim to improve the well being of individuals. Politic stakeholders encourage a dynamic policy of pharmaceutical innovation in order to allow patient access to treatments for which the benefit/risk ratio is positive. Meanwhile, spending efficiency should be controlled because of the limited resources collectively funded. We sought to provide insights of the effects of policies aimed to support innovation on hospital drug prices in France (freely set), in the context of a changing market with the rapid adoption of expensive biotechnology treatments. Through the study of three policies ofregulation (expensive drugs funded in addition to the DRG payment system, temporary use authorizations and orphan drugs), we showed the significant contribution of innovation to the growth of spending. The search for productive efficiency, which is necessary to avoid the waste of resources, must be accompanied by debates on the willingness to pay for innovative medicines.

D'abord développées pour traiter les maladies respiratoires (asthme, BPCO...), les thérapies inhalées sont depuis peu l'objet d'un intérêt particulier pour délivrer des molécules dans le sang via la barrière alvéolo-capillaire. Quelle que soit la cible de ces thérapies, leur efficacité dépend de la quantité de médicament qui arrive sur la zone à traiter dans l'arbre respiratoire. La région extrathoracique (appelée "région ET" et comprenant la bouche, l'oropharynx, le larynx et le début de la trachée) se comporte alors comme un "filtre" où se dépose une certaine masse de médicament. Afin d'optimiser une telle administration, il est nécessaire de connaître au mieux l'influence des facteurs caractéristiques de l'inhalation (entre autres, le débit d'inhalation, les diamètres des particules inhalées, les propriétés physiques du gaz porteur). Pour cela, un modèle réaliste de région ET a été construit à partir des données issues de l'imagerie médicale. Après la définition d'un maillage et le choix d'un modèle de turbulence et de paramètres adéquats, les équations de Navier-Stokes ont été résolues numériquement pour (i) décrire l'écoulement dans ce modèle et (ii) pour déterminer les trajectoires des particules inhalées. En parallèle, deux études expérimentales ont été menées sur l'exacte reproduction physique du modèle : l'une pour estimer les pertes de pression provoquées par des écoulements d'air et d'oxhel (mélange hélium (78 %) - oxygène (22 %)), l'autre pour mesurer les vitesses par IRM d'un écoulement d'hélium-3 hyperpolarisé. Les résultats obtenus en terme d'écoulement et de quantité de particules déposées dans la région ET sont en accord avec les rares données expérimentales existantes. Ils montrent l'influence prépondérante de la géométrie tant sur l'écoulement (marqué par la présence, vérifiée expérimentalement, du jet laryngeal) que sur le dépôt. Les zones préférentielles de dépôt se situent là où des variations géométriques brusques surviennent (rétrécissement de section et courbures près de l'épiglotte et en amont de la glotte), et là où le caractère turbulent de l'écoulement est prononcé (en fin de larynx notamment). Ces constatations ont permis de caractériser avec précision le dépôt à l'aide de deux nombres adimensionnés : le nombre de Stokes, caractéristique de l'impaction inertielle et le nombre de Reynolds, caractéristique du régime de l'écoulement. L'étude a permis une meilleure appréhension des influences des divers paramètres à considérer pour modéliser une inhalation d'aérosol médicament et, de surcroît, une prévision des quantités de médicament déposée et transmise à l'arbre respiratoire, soit un outil précieux pour l'optimisation des thérapies inhalées. La méthodologie, ainsi développée, est applicable aux morphologies issues d'une étude clinique en cours et permettra d'affiner la caractérisation / Inhaled therapies were originally developed to treat respiratory diseases (e.g., asthma and COPD). They are now the subject of research to deliver medicine to the blood through the alveolar-capillary barrier. The efficacy of such therapies lies in the quantity of medicine that reaches the targeted area in the respiratoy tree. The extrathoracic region (called "ET" and including the mouth, the oropharynx, the larynx and the beginning of the trachea) has the role of a "filter" limiting the amount of medicine that is deposited in the targeted area. In order to optimize the administration of aerosol medicine, it is necessary to know the influence of the various parameters of an inhalation (among others, the inhalation flow rate, the diameter of inhaled particles, the physical properties of the cariier gas). Therefore, a realistic model of the ET region has been constructed from data obtained from medical imaging. The Navier-Stokes equations were numerically solved (i) to describe the flow in the model and (ii) to determine the trajectories of inhaled particles. The numerical analysis required the development of an appropriate mesh and the choice of turbulence model and parameters. In parallel, two experimental studies were performed on an exact physical reproduction of the model : one to estimate the pressure losses in air and oxhel (a helium (78 %) - oxygen (22 %) mixture) flows and another to measure the velocity field using a MRI of a hyperpolarized helium-3 flow. The flow and deposition results that were obtained in the model of the ET region are in agreement with the few existing experimental data. They show the dominant effect of the geometry not only on the flow (marked by the experimentally verified presence of the laryngeal jet) but also on the particle deposition. The major areas of deposition are located where sudden geometrical changes are observed (like the constrictions and the bends near the epiglottis and upstream the glottis) and where the turbulent character of the flow is pronounced (particulary at the end of the larynx). These observations allowed for the accurate characterization of the deposition with non-dimensional numbers : the Stokes number, characteristic number of the inertial impaction, and the Reynolds number, characteristic number of the flow regime. The study allows for the improved comprehension of the influences of the various parameters that must be considered to model the inhalation of aerosol medicine. Furthermore, predictions in terms of the deposited and transmitted mass of medicine were possible. The methodology explained herein will be applicable to the morphologies that are to be obtained from an on-going clinical study

Les dispersions aqueuses de polymères insolubles sont très largement utilisées pour pelliculer des formes galéniques destinées à la voie orale telles que des microgranules et permettre une libération contrôlée du principe actif. Ces dispersions aqueuses présentent l'avantage d'éviter l'emploi de solvants organiques mais impliquent un mécanisme de formation du film différent et plus complexe que lors de l'utilisation de solutions aqueuses de polymères, qui nécessite une étape de maturation complémentaire appelée curing (traitement thermique contrôlé avec ou sans humidité relative forcée). A ce jour, le processus de formation du film n'est pas encore complètement élucidé et mérite une investigation. Le premier objectif de ce travail a consisté à mieux comprendre les effets des conditions de curing sur la libération de microgranules enrobés avec une dispersion aqueuse de polymère. Le chlorhydrate de diltiazem est utilisé comme principe actif (PA) modèle. L'enrobage étudié est à base d'ethylcellulose plastifié par le triéthylcitrate (TEC), le dibutyl sebacate (DBS) ou des monoglycérides acétylés. Des variations de l'effet des conditions de curing sont observées en fonction du taux d'enrobage appliqué et du type de plastifiant utilisé. Les comportements complexes observés peuvent être attribués à deux phénomènes qui entrent en compétition : l'amélioration de la formation du film par coalescence des particules de polymères et la migration du PA à travers la membrane polymérique. Tous les systèmes étudiés présentent des profils qui n'évoluent pas après 6 mois de stockage en condition de stabilité accélérée à 40°C et 75% d'humidité relative (HR), lorsque des conditions de curing adéquates sont appliquées (24 h - 60°C - 75%HR). D'autre part, lorsque ce curing adéquat est appliqué, les profils de libération de principe actif sont similaires quel que soit le type de plastifiant utilisé. Les observations issues de l'étude sur microgranules enrobés montrent qu'il est parfois difficile d'anticiper le comportement des films d'enrobage en fonction du système étudié (association polymère/plastifiant, conditions de curing appliquées, épaisseur du film d'enrobage). Le deuxième objectif est d'évaluer l'intérêt de films libres comme modèle prédictif des performances de formes pharmaceutiques enrobées. Deux modèles de films libres sont étudiés : les films coulés et les films pulvérisés. Ces films sont caractérisés notamment par leurs propriétés thermiques, mécaniques et par la mesure de leur capacité d'hydratation et de leur perte en masse. Les résultats de l'étude des films libres sont mis en relation avec ceux de l'étude des profils de dissolution des microgranules enrobés. La confrontation des résultats obtenus sur films libres coulés et pulvérisés indique que le modèle le plus prédictif est le film libre obtenu par pulvérisation. Ce modèle est donc privilégié lors des études des enrobages à base de dispersion aqueuse de polymère. L'intérêt est ensuite porté sur la caractérisation des films libres de même composition que ceux des microgranules enrobés pour expliquer l'influence des conditions de curing en fonction du taux d'enrobage appliqué et du type de plastifiant utilisé. Quel que soit le type de plastifiant utilisé (soluble ou insoluble), les propriétés mécaniques des films révèlent qu'il y a amélioration de la résistance du film lorsqu'un curing de 60°C - 24 h - 75%RH est appliqué par rapport à celle d'un film ayant subi un curing de 60°C-1h. Ces résultats indiquent que la coalescence des particules de polymère n'est pas complète lorsqu'un curing de 60°C-1 h est appliqué. Ces résultats sont confirmés par les imageries obtenues par microscopie à force atomique (MFA) : la rugosité est plus prononcée après un curing d'1 h. D'autre part, les imageries obtenues par microspectroscopie Raman montrent également que les films ayant subi un curing insuffisant présentent une hétérogénéité de la distribution des constituants du film, et plus particulièrement de l'alcool cétylique, un stabilisant présent dans la dispersion aqueuse d'éthylcellulose. Ces résultats viennent conforter l'hypothèse de l'amélioration du film par coalescence des particules de polymères grâce au curing. Par ailleurs, lorsqu'un curing adéquat est appliqué, les cinétiques de prise en eau et de perte en masse sont similaires quel que soit le type de plastifiant utilisé, comme c'était déjà le cas pour les profils de libération du PA de microgranules enrobés.

D'abord développées pour traiter les maladies respiratoires (asthme, BPCO...), les thérapies inhalées sont depuis peu l'objet d'un intérêt particulier pour délivrer des molécules dans le sang via la barrière alvéolo-capillaire. Quelle que soit la cible de ces thérapies, leur efficacité dépend de la quantité de médicament qui arrive sur la zone à traiter dans l'arbre respiratoire. La région extrathoracique (appelée "région ET" et comprenant la bouche, l'oropharynx, le larynx et le début de la trachée) se comporte alors comme un "filtre" où se dépose une certaine masse de médicament. Afin d'optimiser une telle administration, il est nécessaire de connaître au mieux l'influence des facteurs caractéristiques de l'inhalation (entre autres, le débit d'inhalation, les diamètres des particules inhalées, les propriétés physiques du gaz porteur). Pour cela, un modèle réaliste de région ET a été construit à partir des données issues de l'imagerie médicale. Après la définition d'un maillage et le choix d'un modèle de turbulence et de paramètres adéquats, les équations de Navier-Stokes ont été résolues numériquement pour (i) décrire l'écoulement dans ce modèle et (ii) pour déterminer les trajectoires des particules inhalées. En parallèle, deux études expérimentales ont été menées sur l'exacte reproduction physique du modèle : l'une pour estimer les pertes de pression provoquées par des écoulements d'air et d'oxhel (mélange hélium (78 %) - oxygène (22 %)), l'autre pour mesurer les vitesses par IRM d'un écoulement d'hélium-3 hyperpolarisé. Les résultats obtenus en terme d'écoulement et de quantité de particules déposées dans la région ET sont en accord avec les rares données expérimentales existantes. Ils montrent l'influence prépondérante de la géométrie tant sur l'écoulement (marqué par la présence, vérifiée expérimentalement, du jet laryngeal) que sur le dépôt. Les zones préférentielles de dépôt se situent là où des variations géométriques brusques surviennent (rétrécissement de section et courbures près de l'épiglotte et en amont de la glotte), et là où le caractère turbulent de l'écoulement est prononcé (en fin de larynx notamment). Ces constatations ont permis de caractériser avec précision le dépôt à l'aide de deux nombres adimensionnés : le nombre de Stokes, caractéristique de l'impaction inertielle et le nombre de Reynolds, caractéristique du régime de l'écoulement. L'étude a permis une meilleure appréhension des influences des divers paramètres à considérer pour modéliser une inhalation d'aérosol médicament et, de surcroît, une prévision des quantités de médicament déposée et transmise à l'arbre respiratoire, soit un outil précieux pour l'optimisation des thérapies inhalées. La méthodologie, ainsidéveloppée, est applicable aux morphologies issues d'une étude clinique en cours et permettra d'affiner la caractérisation

Les méthodes classiques de traitement contre le cancer, telle que la chimiothérapie (CT), sont utilisées dans le but d'enrayer la tumeur. L'Adriamycine (ADR ou doxorubicine), un agent anticancéreux, agirait entre autres en s'intercalant entre les bases d'ADN, en inhibant la topoisomérase II et en causant la production de stress oxydatif. Plusieurs effets secondaires indésirables seraient reliés à l'utilisation de ADR comme par exemple la cardiotoxicité à des doses cumulatives de 500 mg/m². Une autre limite importante du traitement de CT est la résistance pléiotropique aux médicaments (MDR), qui peut être causée entre autres par la surexpression de protéines de résistance aux médicaments tel que la MRP, Les protéines MRP, comme la MRP l, expulseraient ADR hors des cellules tumorales ce qui diminuerait son efficacité et nécessiterait l'élévation de la dose optimale de traitement, causant ainsi une augmentation de la toxicité aux tissus sains. L'hyperthermie (HT) qui consiste à élever artificiellement la température tumorale (40 à 45°C), permettrait de contourner ce phénomène MDR et ciblerait les cellules tumorales sans affecter les cellules saines. HT sensibiliserait les cellules résistantes et non résistantes aux agents anticancéreux, en augmentant la perméabilité membranaire, l'accumulation intracellulaire des agents de CT, et en inhibant la réparation de l'ADN. CT et HT mèneraient à la mort des cellules cancéreuses par activation de l'apoptose. Cependant, les mécanismes apoptotiques spécifiquement impliqués dans la mort des cellules cancéreuses lors de traitement par ADR et/ou HT ne sont pas entièrement connus et ont tenté d'être éclaircis dans le cadre de ce projet tant chez les cellules d'adénocarcinomes cervicaux non résistants (HeLa) que résistants (HeLa MRP+). Dans cette étude, la voie du récepteur de mort Fas a été la voie apoptotique d'intérêt. C'est pourquoi l'implication des différentes protéines apoptotiques de cette voie ont été étudiées comme le récepteur Fas ainsi que son ligand (FasL), la protéine adaptatrice de domaine de mort associée à Fas (FADD), les caspases 8 et 3. De plus, la recherche des causes d'activation de la voie du récepteur Fas a mené à l'investigation des espèces réactives de l'oxygène (ROS). Lors de la présente étude, une augmentation de l'expression membranaire de FasL, de FADD ainsi que de l'activité de la caspase 8 ont été observées suite au traitement par ADR (après 1, 2 et 8 h respectivement). Les résultats obtenus montrent une activation précoce de la voie des récepteurs de mort après 1 à 2 h, contrairement à celle de la voie mitochondriale qui serait plus tardive après 18 h. La phase d'exécution de l'apoptose se produit après 18 h d'exposition. La quantification des ROS chez les HeLa exposées à ADR a montré que l'anion superoxyde (O2°-) serait le ROS principalement produit. Cette production pourrait activer la voie des récepteurs de mort puisqu'elle serait la cause de l'augmentation de l'expression de FasL. En effet, l'ajout d'un antioxydant (Mn TBAP) mène à l'inhibition de la production d'O2°-, de l'expression de FasL et diminue l'activité de la caspase 8. Les résultats démontrent également que l'utilisation de HT favoriserait l'apoptose des cellules HeLa et HeLa MRP+ exposées à ADR, via un mécanisme apoptotique induit par l'augmentation de la production d'O2°-. Les résultats obtenus ont permis de mieux comprendre les mécanismes apoptotiques impliqués par l'exposition à l'ADR et/ou HT. La compréhension de ces mécanismes est critique dans le développement de nouvelles stratégies, visant à augmenter l'efficacité des traitements contre le cancer. De plus, cette étude démontre également que HT peut augmenter l'efficacité du traitement par l' ADR en sensibilisant les cellules cancéreuses résistantes et non résistantes. Ce qui fait de HT, un traitement adjuvant prometteur qui permettrait de contrer le phénotype MDR et d'augmenter l'efficacité du traitement de CT, tout en diminuant les doses optimales, la toxicité aux tissus sains et les effets secondaires indésirables qui compromettre sérieusement la qualité de vie du patient. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Chimiothérapie, Adriamycine, Résistance pléiotropique aux médicaments, MRP1, Hyperthermie, Apoptose.

Au Canada, 300 millions d'ordonnances ont été exécutées en 2001, ce qui représente 10 ordonnances par personne. En plus de soulager de nombreux maux de la vie de tous les jours, ils protègent les enfants contre certaines maladies, guérissent des maladies autrefois mortelles et contribuent à gérer des infections chroniques. Les médicaments d'ordonnance remplacent aussi certaines interventions chirurgicales et, dans plusieurs cas, réduisent la durée de la convalescence. Bref, ils ont contribué à modifier les soins de santé à travers le pays. Ainsi, ils sont une composante essentielle dont il faut tenir compte quand vient le temps de fixer les modalités de financement, de couverture et d'accès aux ordonnances de qualité. Nous pouvons nous attendre à ce que l'évolution du rôle des médicaments prenne de plus en plus d'ampleur. Cependant, il faudra intégrer ces médicaments de façon à ce qu'ils soient prescrits et consommés adéquatement et de manière à ce que leurs coûts puissent être bien gérés. La question clé qui est abordée dans ce mémoire est la conceptualisation de la demande de médicaments, d'ordonnance ou non, au Canada. Ce travail analyse les facteurs de la demande de médicaments en estimant une fonction de production de santé chez les individus grâce à l'Enquête nationale de la santé de la population (ENSP) disponible sur une période couvrant huit années d'observations longitudinales. Puisque le fichier est constitué de microdonnées longitudinales sur quatre cycles, l'analyse requiert la connaissance du traitement de données panels, qui est spécifique à la micro-économétrie. Ainsi, nous estimons le modèle du nombre total de médicaments consommés chez les individus par le biais d'une régression du type binomiale négative. Nous obtenons des résultats qui concordent avec les études précédentes quant à l'impact des variables d'éducation, de genre, d'origine, d'âge et de revenu. Un des points saillants de cette étude concerne le niveau de consommation qui est inférieur chez les immigrants comparativement à la consommation des citoyens canadiens. Deuxièmement, le fait d'avoir un médecin de famille est révélateur d'une plus grande probabilité d'utilisation de produits pharmaceutiques. Ce résultat nous démontre que le médecin de famille est l'un des principaux facteurs qui conduit à une porte d'entrée pour obtenir les médicaments appropriés. L'assurance médicaments est aussi un enjeu important de cette étude. Nous en concluons que les régimes d'assurances publiques qui couvrent entièrement la population, comme au Québec et en Colombie-Britannique, ont un impact positif mais inférieur sur la consommation de médicaments comparativement aux provinces qui ne ciblent que certains groupes de malades. Ainsi, une plus grande probabilité de consommation des médicaments résulte de l'état de santé des assurés. Pour ce qui est de l'effet des prix sur notre utilisation de médicaments, nous observons qu'aucun des effets marginaux des changements dans la structure de la répartition des coûts des régimes d'assurance médicaments ne s'est révélé significatif. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Médicament, Ordonnance, Assurance-médicament, Économétrie, Panel.

La P-glycoprotéine est une protéine transmembranaire qui agit comme une pompe à efflux et expulse activement hors de la cellule une grande variété de molécules hydrophobes, c'est à dire la majorité des médicaments. De par sa fonction de transport des médicaments et de ses localisations anatomiques stratégiques, la P-glycoprotéine est en partie responsable des échecs aux traitements chimiothérapeutiques, limite la biodisponibilité des médicaments tout en favorisant une résistance multiple à différents types de médicaments. Le premier volet de cette étude fût d'évaluer les capacités inhibitrices des activités de la P-glycoprotéine par six composés végétaux de la famille des coumarins. Seul le cnidiadin inhibe l'activité de transport de la P-glycoprotéine en augmentant l'accumulation intracellulaire des substrats de la P-glycoprotéine et en diminuant synergiquement la survie cellulaire en présence de vinblastine. De plus, le cnidiadin, semble pouvoir modifier la biodisponibilité des substrats de la P-glycoprotéine en inhibant compétitivement la liaison du substrat diazirine-cyclosporine A. Ces résultats suggèrent qu'une diète contenant du cnidiadin pourrait soit renverser le phénotype de résistance multiple aux médicaments, soit moduler la biodisponibilité des substrats de la P-glycoprotéine, en tant qu'agent chimiosensibilisant. Autres que les agents chimiosensibilisants, nous avons aussi exploré l'impact du niveau d'interaction entre la P-glycoprotéine et la protéine structurale des cavéoles, la cavéoline-l, sur les activités associées à la P-glycoprotéine. Pour ce faire, des mutants de la P-glycoprotéine humaine à son motif de liaison à la cavéoline-l furent utilisés. Nous avons montré antérieurement que l'interaction entre la cavéoline-l et les P-glycoprotéines mutantes à leur motif de liaison à la cavéoline-l est réduite d'environ 40%. Nous avons donc approfondi l'étude et lors d'essais d'activités de liaison et de transport de substrat des P-glycoprotéines mutantes, nous avons mesuré une augmentation de ces activités ainsi qu'une résistance cellulaire significativement supérieure. En conséquence, la cavéoline-l semble contrôler négativement les activités de liaison et de transport de la P-glycoprotéine. Une variation de l'interaction entre la P-glycoprotéine et la cavéoline-l pourrait être un mécanisme utilisé par la cellule pour contrôler ce transporteur cellulaire et lors d'exposition à différents agents cytotoxiques, ce même mécanisme pourrait être impliqué dans le développement de la résistance multiple aux médicaments. En résumé, les principales contributions de cette étude sur la P-glycoprotéine sont 1) inhibition des activités de la P-glycoprotéine par le cnidiadin, particulièrement son activité de liaison au substrat 2) régulation négative des activités de liaison et de transport de la P-glycoprotéine par la cavéoline-l et 3) augmentation de la résistance cellulaire suite à une diminution du niveau d'interaction entre la P-glycoprotéine et la cavéoline-l. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : P-glycoprotéine, Résistance multiple aux médicaments, Agents réversants naturels, Interaction P-glycoprotéine/cavéoline-1, Liaison et transport des substrats.