This thesis is focused on the human brain microstructure mapping using quantitative and diffusion MRI. The T1/T2 quantitative imaging relies on sequences dedicated to the mapping of T1 and T2 relaxation times. Their variations within the tissue are linked to the presence of different water compartments defined by a specific organization of the tissue at the cell scale. Measuring these parameters can help, therefore, to better characterize the brain microstructure. The dMRI, on the other hand, explores the brownian motion of water molecules in the brain tissue, where the water molecules' movement is constrained by natural barriers, such as cell membranes. Thus, the information on their displacement carried by the dMRI signal gives access to the underlying cytoarchitecture. Combination of these two modalities is, therefore, a promising way to probe the brain tissue microstructure. The main goal of the present thesis is to set up the methodology to study the microstructure of the white matter of the human brain in vivo. The first part includes the acquisition of a unique MRI database of 79 healthy subjects (the Archi/CONNECT), which includes anatomical high resolution data, relaxometry data, diffusion-weighted data at high spatio-angular resolution and functional data. This database has allowed us to build the first atlas of the anatomical connectivity of the healthy brain through the automatic segmentation of the major white matter bundles, providing an appropriate anatomical reference for the white matter to study individually the quantitative parameters along each fascicle, characterizing its microstructure organization. Emphasis was placed on the construction of the first atlas of the T1/T2 profiles along the major white matter pathways. The profiles of the T1 and T2 relaxation times were then correlated to the quantitative profiles computed from the diffusion MRI data (fractional anisotropy, radial and longitudinal diffusivities, apparent diffusion coefficient), in order to better understand their relations and to explain the observed variability along the fascicles and the interhemispheric asymmetries. The second part was focused on the brain tissue modeling at the cell scale to extract the quantitative parameters characterizing the geometry of the cellular membranes, such as the axonal diameter and the axonal density. A diffusion MRI sequence was developed on the 3 Teslas and 7 Teslas Siemens clinical systems of NeuroSpin which is able to apply any kind of gradient waveforms to fall within an approach where the gradient waveform results from an optimization under the hypothesis of a geometrical tissue model, hardware and time constraints induced by clinical applications. This sequence was applied in the study of fourteen healthy subjects in order to build the first quantitative atlas of the axonal diameter and the local axonal density at 7T. We also proposed a new geometrical model to model the axon, dividing the axonal compartment, usually modelled using a simple cylinder, into two compartments: one being near the membranes with low diffusivity and one farer from the membranes, less restricted and with higher diffusivity. We conducted a theoretical study showing that under clinical conditions, this new model allows, in part, to overcome the bias induced by the simple cylindrical model leading to a systematic overestimation of the smallest diameters. Finally, in the aim of going further in the physiopathology of the autism, we added to the current 3T imaging protocol the dMRI sequence developed in the framework of this thesis in order to map the axonal diameter and density. This study is ongoing and should validate shortly the contribution of these new quantitative measures of the microstructure in the comprehension of the atrophies of the corpus callosum, initially observed using less specific diffusion parameters such as the generalized fractional anisotropy. There will be other clinical applications in the future.

Avec une formation initiale en sciences de l'informatique et une spécialisation image, mes activités de recherche actuelles concernent le traitement et l'analyse de l'information et de l'image pour des applications en médecine, plus particulièrement l'oncologie et la radiothérapie. Plus spécifiquement, je m'intéresse à la segmentation et la classification automatique pour la définition des contours d'organes et de tumeurs, au filtrage du bruit et à la déconvolution pour l'amélioration qualitative et quantitative, et plus récemment, aux modèles multi observation pour la prise en compte des images multi modales, et la fusion d'informations pour l'aide à la décision dans la prise en charge des patients. Je poursuis ces thématiques spécifiquement dans le cadre de l'utilisation de l'imagerie TEP/TDM (Tomographie par Emission de Positons et scanner X) en oncologie et radiothérapie. Mes activités de recherche ont pris place dans le contexte de l'équipe " imagerie multi modale quantitative pour le diagnostic et la thérapie " du laboratoire INSERM U650 de traitement de l'information médicale (LaTIM). Ce contexte a garantit un travail l'équipe pluridisciplinaire, en collaboration notamment avec des radiothérapeutes, des médecins nucléaires, des physiciens, des ingénieurs, des mathématiciens et des informaticiens. En tant que doctorant, ma principale contribution a été le développement d'une méthode originale de segmentation d'image adaptée à la définition des volumes fonctionnels des tumeurs sur les images TEP. Lors de mon post-doctorat, j'ai poursuivi la validation de la précision, de la robustesse et de la reproductibilité de cette approche dans le cadre d'un projet ANR pour lequel j'ai reçu un financement de deux ans et demi. J'ai également étudié au cours de ces deux dernières années l'impact d'une telle méthode dans de nombreuses applications, telles que la dosimétrie en planification de traitement en radiothérapie, et la prise en charge des patients en oncologie. Au cours de ces six dernières années, j'ai été de plus en plus impliqué dans des travaux de recherche connexes menés par d'autres doctorants et post-doctorants. Ces travaux incluent la fusion d'images TEP pour le suivi temporel quantitatif, les simulations réalistes et l'évaluation dosimétrique, la caractérisation de l'hétérogénéité intra tumorale des traceurs TEP par analyse de texture, et la réduction des effets de volume partiel et du bruit en imagerie d'émission. J'ai assumé la responsabilité de co-encadrant de plusieurs stagiaires et doctorants de l'équipe sous la direction du directeur de recherche D. Visvikis. Cette responsabilité inclus des réunions hebdomadaires et des discussions régulières avec les étudiants, l'aide à la mise en place des expériences et protocoles de validation, à l'analyse des résultats, la correction de rapports de stage, d'articles et de manuscrits de thèse, ainsi que réfléchir à des solutions aux problèmes tant théoriques que techniques. Je travaille actuellement en tant que chercheur associé au département de recherche en imagerie et radiothérapie de Maastricht (MAASTRO) aux Pays-bas. Au cours des prochaines années, mon projet de recherche sera dédié au développement d'un contexte flexible et robuste permettant la modélisation et l'analyse semi-automatique d'ensemble d'images médicales multi modales, multi résolutions et multi temporelles, telles que TEP/TDM, TEMP/TDM, TEP/IRM, multi IRM ou TEP avec différents traceurs, ainsi que des acquisitions dynamiques. Ce développement permettra de déduire de nouveaux modèles prédictifs et des outils de décision adaptés à diverses applications cliniques tels que les cancers de l'oesophage, rectal, pulmonaire ou ORL, par la fusion de toute l'information disponible (imagerie, génétique, phéntypes et rapports cliniques). Ce projet se construira en partie sur les travaux préliminaires réalisés avec des doctorants venant de soutenir et en passe de terminer leur thèse, et sur les thèses de deux nouvelles doctorantes que j'encadrerai à partir d'octobre 2011 et courant 2012, recrutées sur des financements que j'ai contribué à obtenir en 2010-2011.

Les gliomes diffus de bas grade (GBG) sont des tumeurs cérébrales primaires. Après une phase de croissance lente, ils évoluent en gliomes de haut grade, entrainant une issue fatale. Ce sont des tumeurs très diffuses donc difficiles à traiter. Une meilleure connaissance de ces tumeurs pourrait permettre de les guérir ou, à défaut, d'optimiser les traitements. Nous avons étudié la croissance des GBG grâce à un modèle mathématique simple, ce qui nous a amené à spéculer (i) qu'ils surviennent à l'adolescence, (ii) que l'âge de la tumeur au moment du diagnostic peut être calculé facilement et (iii) que la vitesse de croissance est un fac- teur pronostique important. Cette dernière prédiction concorde avec les observations cliniques. Pour vérifier ce modèle spatial, nous avons caractérisé quantitativement des tissus de biopsies étagées de GBG humains, en particulier la présence d'œdème. L'analyse de ces données micro- scopiques étaie l'idée que l'œdème est à l'origine de l'anomalie de signal IRM en séquence T2. Pour prendre en compte ce résultat nouveau, nous avons incorporé l'œdème au modèle initial comme conséquence de la présence de cellules tumorales. Ce modèle permet d'expliquer la longue décroissance du rayon tumoral pendant des dizaines de mois après la radiothérapie : les cellules tumorales désormais moins nombreuses, le drainage de l'œdème devient prédominant. Ce mo- dèle, qui ne comprend que trois paramètres libres, a été validé grâce à des données cliniques sur une vingtaine de patients.

A terapia com prótons está presente em 16 países e até 2015 tratou mais de 130 mil pacientes. No entanto, no Brasil essa terapia ainda não está presente por diversos motivos, sendo o principal o alto custo. Antes de realizar tratamentos, é necessário fazer alguns testes para verificação da entrega de energia dos feixes de prótons. Como as medidas de microdosimetria são muito caras, a principal alternativa é a realização de simulações em programas computacionais, como o GEANT4 e SRIM. O GEANT4 é um programa que permite simular geometrias complexas, enquanto que o SRIM realiza simulações mais simples e ambas trabalham com o método de Monte Carlo. Neste trabalho foram utilizadas estas duas ferramentas para realizar simulações de feixes de prótons em fantomas com três diferentes composições (água, água e tecido ósseo, tecido ósseo e cerebral). Para realizar a análise da entrega de energia dos feixes de prótons ao longo destes fantomas, tornou-se necessário criar um programa denominada “Programa de Processamento de Dados em Próton Terapia Simulada”, que proporcionou criar matrizes, além dos cálculos dos picos de Bragg para avaliação da interação. Além disso, foi analisada a homogeneidade da interação de um feixe de prótons em um detector, em que foi verificado que as simulações em GEANT4 são homogêneas, não tendo uma tendência do feixe em se localizar em uma determinada região, assim como as energias depositadas são iguais nas regiões do fantoma. Também foram avaliados os valores do alcance de profundidade dos picos de Bragg em fantomas cilíndricos com três diferentes densidades: 1,03 g/cm³, 1,53 g/cm³ e 2,03 g/cm³, sendo a primeira, a densidade fornecida pelo GEANT4 para tecido cerebral. Foi verificado que as distâncias do alcance de profundidade dos picos de Bragg são iguais nestas três diferentes densidades. / Proton therapy is present in 16 countries and by 2015 has treated more than 130,000 Patients. However, in Brazil this therapy is not yet present for several reasons, Being the main the high cost. Before performing treatments, it is necessary to do some tests to verify the energy delivery of the proton bundles. As the Microdosimetry are very expensive, the main alternative is to carry out simulations in Programs such as GEANT4 and SRIM. GEANT4 is a program that Allows you to simulate complex geometries, while SRIM performs more complex simulations. Simple and both work with the Monte Carlo method. On this work were used these twain tools to perform a proton beam simulation in phantom with three different compositions (water, bones and water, brain and bones). To perform the energy delivery analysis of the proton beams along these phantoms, has become necessary create a program denominated “Data Processing Program Proton Therapy Simulated”, which allowed to create matrices, beyond the calculations of the Bragg peaks for interaction evaluation. Besides that, it was analyzing the homogeneity of the integration of a proton beam into a detector, in which it was verified that the simulations on GEANT4 are homogeneous, not having a tendency of the beam in locating in a certain region, just as the energies deposited are equal. The value of the depth range of the Bragg peaks were also evaluated in cylindrical phantoms with three different densities: 1,03 g/cm³, 1,53g/cm³ and 2,03 g/cm³, the first being the density provided by GEANT4 for brain tissue. It has been found that the depth range distances of the Bragg peaks are the same at these three different densities.

A terapia com prótons está presente em 16 países e até 2015 tratou mais de 130 mil pacientes. No entanto, no Brasil essa terapia ainda não está presente por diversos motivos, sendo o principal o alto custo. Antes de realizar tratamentos, é necessário fazer alguns testes para verificação da entrega de energia dos feixes de prótons. Como as medidas de microdosimetria são muito caras, a principal alternativa é a realização de simulações em programas computacionais, como o GEANT4 e SRIM. O GEANT4 é um programa que permite simular geometrias complexas, enquanto que o SRIM realiza simulações mais simples e ambas trabalham com o método de Monte Carlo. Neste trabalho foram utilizadas estas duas ferramentas para realizar simulações de feixes de prótons em fantomas com três diferentes composições (água, água e tecido ósseo, tecido ósseo e cerebral). Para realizar a análise da entrega de energia dos feixes de prótons ao longo destes fantomas, tornou-se necessário criar um programa denominada “Programa de Processamento de Dados em Próton Terapia Simulada”, que proporcionou criar matrizes, além dos cálculos dos picos de Bragg para avaliação da interação. Além disso, foi analisada a homogeneidade da interação de um feixe de prótons em um detector, em que foi verificado que as simulações em GEANT4 são homogêneas, não tendo uma tendência do feixe em se localizar em uma determinada região, assim como as energias depositadas são iguais nas regiões do fantoma. Também foram avaliados os valores do alcance de profundidade dos picos de Bragg em fantomas cilíndricos com três diferentes densidades: 1,03 g/cm³, 1,53 g/cm³ e 2,03 g/cm³, sendo a primeira, a densidade fornecida pelo GEANT4 para tecido cerebral. Foi verificado que as distâncias do alcance de profundidade dos picos de Bragg são iguais nestas três diferentes densidades. / Proton therapy is present in 16 countries and by 2015 has treated more than 130,000 Patients. However, in Brazil this therapy is not yet present for several reasons, Being the main the high cost. Before performing treatments, it is necessary to do some tests to verify the energy delivery of the proton bundles. As the Microdosimetry are very expensive, the main alternative is to carry out simulations in Programs such as GEANT4 and SRIM. GEANT4 is a program that Allows you to simulate complex geometries, while SRIM performs more complex simulations. Simple and both work with the Monte Carlo method. On this work were used these twain tools to perform a proton beam simulation in phantom with three different compositions (water, bones and water, brain and bones). To perform the energy delivery analysis of the proton beams along these phantoms, has become necessary create a program denominated “Data Processing Program Proton Therapy Simulated”, which allowed to create matrices, beyond the calculations of the Bragg peaks for interaction evaluation. Besides that, it was analyzing the homogeneity of the integration of a proton beam into a detector, in which it was verified that the simulations on GEANT4 are homogeneous, not having a tendency of the beam in locating in a certain region, just as the energies deposited are equal. The value of the depth range of the Bragg peaks were also evaluated in cylindrical phantoms with three different densities: 1,03 g/cm³, 1,53g/cm³ and 2,03 g/cm³, the first being the density provided by GEANT4 for brain tissue. It has been found that the depth range distances of the Bragg peaks are the same at these three different densities.

Dans ce travail, la dosimétrie par gel de Fricke est proposée comme méthode pour mesurer avec précision la distribution de dose tridimensionnelle des plans de radiothérapie. Ce mémoire examine la faisabilité d’utiliser cette méthode pour la dosimétrie des faisceaux de photons d’un accélérateur linéaire avec lecture du gel par IRM. Cette étude comprend le développement des dosimètres de Fricke à base de gel, le développement de méthodes d’étalonnage et leur utilisation pour la dosimétrie de plans de radiation complexes tel que l’arcthérapie volumétrique modulée utilisé en radiothérapie du cerveau entier avec préservation de l’hippocampe. Les propriétés dosimétriques du gel de Fricke, y compris la réponse des taux de relaxation R1 et R2 à la dose, la linéarité de la réponse, la diffusion des ions ferriques et un effet gravitationnel d’inhomogénéité des composantes du gel sont décrits dans ce mémoire. De plus, les aspects pratiques de la mise en œuvre de la dosimétrie par gel de Fricke dans un flux de travail d’assurance qualité des traitements cliniques ont été étudiés, ce qui inclut la préparation du gel, le recalage des données de planification de traitement avec ceux d'imagerie du gel et les séquences de lecture IRM. Les résultats de cette recherche démontrent le potentiel de la dosimétrie par gel de Fricke comme outil fiable pour mesurer avec précision la distribution de dose tridimensionnelle des plans cliniques en radio- oncologie. / In this work, Fricke gel dosimetry is proposed as a method to accurately measure the three- dimensional dose distribution of radiotherapy plans. This thesis examines the feasibility of using this method for the dosimetry of photon beams from a linear accelerator with reading of the gel by MRI. This study includes the development of gel-based Fricke dosimeters, the development of calibration methods and their use for the dosimetry of complex radiation planes such as volumetric modulated arc therapy used in whole-brain radiotherapy with preservation of hippocampus. The dosimetric properties of the Fricke gel, including the response of the relaxation rates R1 and R2 to the dose, the linearity of the response, the diffusion of ferric ions and a gravitational effect of inhomogeneity of the components of the gel are described in this dissertation. Additionally, the practical aspects of implementing Fricke gel dosimetry into a clinical delivery quality assurance workflow were investigated, which includes gel preparation, the registration of treatment planning data with those of gel imaging and MRI reading sequences. The results of this research demonstrate the potential of Fricke gel dosimetry as a reliable tool to accurately measure the three-dimensional dose distribution of clinical plans in radiation oncology.

Ce travail de thèse concerne l'étude théorique des mécanismes d'interaction de nanostructures à base de carbone avec les membranes cellulaires, constituant l'essentiel des cellules vivantes. Ce sujet très complexe compte tenu de la pluridisciplinarité de la thématique a été essentiellement réalisé à l'aide de simulations numériques. Nous avons volontairement partagé ce travail en deux parties distinctes. Nous avons d'abord étudié le fonctionnement des canaux ioniques à l'aide de la dynamique moléculaire et des études ab-initio. Ces canaux sont d'une part des protéines membranaires essentielles pour la fonction cellulaire, et d'autre part, elles constituent aussi des cibles thérapeutiques fréquentes dans la recherche des nouveaux médicaments. Dans une seconde partie, nous avons étudié le comportement d'espèces carbonées nus et fonctionnalisés tels que les fullerènes (C60) et les nanotubes (CNT) en présence de la membrane cellulaire en analysant finement le mécanisme d'ingestion (ang. uptake) de ces vecteurs de médicaments potentiels par les membranes biologiques. Ces études en dynamique moléculaire sur des temps très longs (sub-1 μs) et sur des systèmes très vastes étaient aussi le challenge du point de vue informatique. Pour palier la problématique dans le temps limitée d'une thèse le développement des calculs parallèles de haute performance CPU/GPU a du être mis en place. Les résultats obtenus tentent de mettre en évidence le rôle toxique que peuvent présentées certaines nanostructures vis-à-vis des protéines membranaires précédemment étudiées. Ce travail de thèse ouvre naturellement la voie à l'étude des nanovecteurs biocompatibles pour la délivrance des médicaments.

Ce travail de thèse s'inscrit dans le domaine de l'imagerie photoacoustique en tant que modalité d'imagerie prometteuse pour la médecine. Il a consisté en l'expérimentation du guidage photoacoustique de la thérapie par ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU), et en l'étude de la génération par des agents de contraste spécifiques que sont les nanoparticules d'or. Dans un premier temps lors d'expériences \textit{in vitro}, une sonde conçue à la fois pour l'imagerie photoacoustique et la thérapie ultrasonore a été utilisée pour démontrer la faisabilité du guidage photoacoustique pour traiter par HIFU une zone tissulaire cible. L'usage de la photoacoustique pour le contrôle des HIFU révèle ainsi son caractère prometteur. Dans un second temps la modélisation physique de la génération photoacoustique par des nanoparticules d'or permet de quantifier les mécanismes non-linéaires thermoélastiques impactant le signal émis. Dans le cas d'une nanosphère d'or unique, nous décrivons en fonction des paramètres du problème l'importance de la contribution de ces phénomènes non-linéaires, qui sont causés par la dépendance en température de la dilatation thermique de l'eau. Nous en tirons un ensemble de prédictions quantitatives quant à l'influence et le poids de ces non-linéarités sur le signal photoacoustique. Puis nous généralisons ces résultats théoriques à une collection de nanosphères d'or, et les confrontons à nos résultats expérimentaux. Nous mettons ainsi en évidence une nouvelle forme prometteuse de contraste en imagerie photoacoustique: le contraste de non-linéarité thermoélastique.

This item contains the agenda, minutes, and attachments for the Faculty Senate meeting on this date. There may be additional materials from the meeting available at the Faculty Center.