Mucopolysaccharidosis type III (Sanfilippo) is comprised of four phenotypically similar lysosomal storage disorders (MPS IIIA-D) caused by the deficiency of enzymes that catabolise heparan sulphate (HS). Progressive accumulation of HS results in abnormal behaviour, progressive cognitive and motor impairment and death in mid-teens. There are currently no treatments for MPS III. To assess the effect of novel therapeutics in the mouse models of MPS III it is necessary to examine the effect on primary storage of HS, secondary storage and behaviour. The reported behaviour of MPS IIIA and B mice is conflicting therefore we developed a one-hour open field test, performed at the same time of day during a period of hyperactivity observed in a previous circadian rhythm study of MPS IIIB mice. At 8 months of age MPS IIIB mice were hyperactive, with increased rapid exploratory behaviour and a reduction in immobility time. The MPS IIIA mice presented with the same behavioural phenotype as the MPS IIIB mice and were significantly hyperactive at 4 and 6 months of age and also displayed a reduced sense of danger. The hyperactivity and reduced sense of danger observed in the mice is consistent with the patient phenotype. Whilst haematopoietic stem cell transplant (HSCT) is the standard therapy used to treat the similar HS storage disorder MPS I Hurler, it is ineffectual in MPS IIIA. We hypothesise that HSCT failure in MPS IIIA is due to insufficient enzyme production in the brain by donor-derived microglial cells. By increasing expression of N-sulphoglucosamine sulphohydrolase (SGSH) we may be able to treat MPS IIIA. Therefore we compared the effect of HSCT using normal haematopoietic stem cells (WT-HSCT) to lentiviral overexpression of SGSH in normal cells (LV-WT-HSCT) or MPS IIIA cells (LV-IIIA-HSCT) in MPS IIIA mice, using the behavioural tests developed.SGSH activity in the brain of MPS IIIA recipients was not significantly increased by WT-HSCT, but was significantly increased by LV-IIIA-HSCT and LV-WT-HSCT. HS was significantly reduced by all transplants but the best treatment was LV-WT-HSCT. Neuroinflammation, indicated by the number of microglia in the brain, was significantly reduced by all treatments but remains significantly elevated. GM2 gangliosides were significantly reduced by WT-HSCT and LV-WT-HSCT and were no longer significantly elevated, but LV-IIIA-HSCT had no significant effect. Critically LV-WT-HSCT corrected the behaviour at 4 and 6 months of age whilst the other treatments had no significant effect. LV-WT-HSCT and WT-HSCT reduced GM2 gangliosides and neuroinflammation equally but only LV-WT-HSCT corrected behaviour and primary HS storage, suggesting they are the important factors in MPS IIIA pathology. LV-WT-HSCT corrects the neurological phenotype in MPS IIIA mice and is a clinically viable approach to treat MPS IIIA and other neuropathic lysosomal storage disorders.

8 Summary The thesis "The elucidation of the causes of neurogenetic diseases by the MPS data analysis using advanced algorithms" is focused on processing the massively parallel sequencing (MPS) data from a gene panel, whole-exome sequencing (WES) and whole-genome sequencing (WGS). The aim of the study was to develop a suitable pipeline to evaluate at least 250 MPS gene panel data, 150 WES data and 20 WGS data in order to improve molecular genetic testing of rare neurogenetic disorders. Associated data management and database implementation is also described. Targeted gene panel sequencing A custom-designed gene panel consisting of ge- nes previously associated with the disease was used. In the Epileptic Encephalopathy (EE) panel, two prerequisites need to be met for inclusion into the panel: the gene has to have been published in at least two independent publications OR at least in one publication but in multiple independent families. In the case of the EE panel, 112 genes were included. The targeted gene panel sequencing was then performed on 257 patients with EE. Pathogenic or likely pathogenic (according to ACMG criteria) variants have been found in 28% of patients (72 out of 257). Further analysis of the pathogenic or likely pathogenic variants was performed (76 in total); the variants were grouped by...

In the scope of this thesis, we designed a language for programming education. At first, we described eight existing tools for learning programming and identified key features in the learning process. Second, we designed an educational domain-specific language Eddie. Eddie is suitable for teenagers and adults who want to learn programming. It uses a domain based on Karel the Robot language, where users can control a robot character in a two-dimensional grid. We implemented a prototype of Eddie using the MPS Language Workbench and its projectional editor. The Eddie language gradually introduces loops, conditionals, variables, functions, and objects. Eddie programs can be created, executed and visualized in the Eddie Studio IDE. Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

A constante evolução dos Materiais Poliméricos e seus compostos, a procura por um melhor desempenho e redução de peso em peças técnicas, têm levado a busca de soluções inovadoras em materiais termoplásticos para peças tradicionalmente produzidas em materiais metálicos. Nestes casos, a fase inicial de um projeto deve ser realizada com muito cuidado e é onde as metodologias de Seleção de Materiais e Processos de Fabricação (SMPF) mais podem contribuir para o sucesso de um produto. Existem muitas ferramentas para seleção de materiais, algumas delas até mesmo voltadas especificamente aos polímeros, mas nota-se que uma metodologia adequada - e talvez específica - ainda seja necessária. O objetivo deste trabalho foi analisar os métodos utilizados na academia e na indústria para a seleção de materiais termoplásticos, bem como os bancos de dados e programas de computador disponíveis, na busca de subsídios para auxiliar profissionais de projeto de produtos, sejam eles engenheiros ou não. Assim, tratou-se inicialmente de aspectos de Engenharia de Materiais e de SMPF e especificamente de Materiais Poliméricos termoplásticos, na busca de oferecer uma base comum por meio de definições e premissas utilizadas. Como é de interesse entender a inserção da filosofia de SMPF na indústria de transformação de materiais termoplásticos, investigou-se os processos de SMPF na academia e na indústria. A partir desta investigação, é apresentada uma discussão entre as semelhanças e uma possível intersecção entre estas duas realidades, analisando-se os sistemas existentes de maneira a apontar caminhos para estas duas áreas e culminando com uma proposta de modificações nas metodologias atuais para adequá-las as necessidades dos projetistas que trabalham com materiais poliméricos. / The constant evolution of polymers and its compounds, the search for better performance and weight reduction in parts have been leading to innovative solutions in thermoplastic replacing metals in parts traditionally made of the later. In such cases, the initial stages of a project needs a special care and are where the Material and Process Selection (MPS) tools can really shine. If the designer chooses wisely and take advantage of the design freedom made possible by the use of plastics, a part can not only be made more economically but also with a better performance. Many tools are available in the marketplace, some even designed to deal specifically with polymers, but it is becoming clear that a more adequate and specific polymer selection methodology is needed. The objective of this work is to analyze the methodologies used in the academy and in the industry in the area of thermoplastic materials selection, together with the databases and software available, in search for subsidies to help product designers in their work. In this way, this work deals initially with materials engineering, materials and process selection (MPS) and thermoplastic materials basic knowledge, in a way to offer a basis for discussion. As it tries to understand the MPS in the industry, these processes are investigated in the academy first, leading to a discussion on the similarities and possible intersection between both worlds, an analysis of the existing tools, and finally pointing towards modifications on the actual methodologies to bring the theory of MPS to the real world of designers.

Introdução: Com o avanço das tecnologias para saúde, novas opções terapêuticas estão emergindo, incluindo aquelas direcionadas para doenças raras, e cuja eficácia e segurança são de difícil determinação quando utilizados os métodos originalmente delineados para as doenças frequentes. Nesse caso, as revisões sistemáticas sobre os tratamentos existentes para doenças raras, cujos custos são elevados, são importantes para o processo de tomada de decisões a fim de definir o perfil de pacientes que mais provavelmente responderão positivamente a cada tratamento. A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada pela ausência ou deficiência da atividade da hidrolase lisossomal alfa-L-Iduronidase, com amplo espectro clínico e envolvimento multissistêmico. A terapia de reposição enzimática (TRE) intravenosa (IV) com laronidase a 0,58 U / kg / infusão semanal está atualmente aprovada para tratar estes pacientes em diferentes cenários clínicos. O objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia e segurança da TRE IV com laronidase para o tratamento de pacientes com MPS I. Métodos: Revisão sistemática da literatura com buscas realizadas no Clinical Trials, MEDLINE / PubMed, EMBASE, LILACS e Cochrane Library. A pesquisa foi limitada aos ensaios clínicos publicados até 31 de dezembro de 2015. O primeiro critério de inclusão foi o de ser um ensaio clínico randomizado (ECR) comparando laronidase a placebo; se fossem identificados menos de 5 ECR, seriam incluídos também ensaios abertos e não randomizados, controlados ou não (quasi-experimentais) (≥ 5 pacientes) que avaliassem resultados relevantes definidos a priori. A revisão sistemática foi conduzida de acordo com a Colaboração Cochrane, e a meta-análise foi feita pelas diretrizes PRISMA. Em relação aos desfechos para os quais a meta-análise não pode ser realizada, aqueles com classificação GRADE igual ou superior a MODERADO foram considerados como indicadores de evidência sobre a eficácia ou segurança. Resultados: A fase de seleção encontrou 613 artigos. Durante a primeira fase de seleção, 66 artigos duplicados foram eliminados, e 547 artigos foram selecionados, dos quais 155 tiveram texto completo ou resumo avaliado para elegibilidade. Destes trabalhos, o número final de artigos incluídos chegou a nove para a síntese qualitativa (apenas dois ECR). Quatro estudos foram incluídos na meta-análise, sendo possível realizá-la para os seguintes desfechos: ocorrência de eventos adversos relacionados ao ratamento ou infusão (65%), leves na maioria dos casos (rash, urticaria e febre), desenvolvimento de anticorpos IgG para a laronidase (88%), índice de apnéia-hipopnéia [média de mudança = 0,05 (IC 95% -10,3, 10,4)], glicosaminoglicanos urinários (GAGs) [média de mudança = - 65,5 μg / mg creatinina (IC 95% -68,8, -62,3)], tamanho do fígado [média de mudança = -31.03% (IC 95% -36,1, -25,9)], índice de massa do ventrículo esquerdo [média de mudança = 0,49 (IC 95% -2,3, 3,3)], distância coberta no Teste de Caminhada de 6 minutos [média de mudança = 17,25 (IC 95% -6,64, 41,13)]. Em relação aos desfechos para os quais a meta-análise não pode ser realizada, encontramos evidência de benefício da laronidase em relação à flexão de ombros. Conclusões: Como esperado para doenças raras, encontramos poucos ensaios clínicos sobre laronidase e esses estudos eram bastante heterogêneos, especialmente na forma de avaliação dos desfechos, impedindo que a maioria das variáveis fosse meta-analisada. Os nossos resultados sugerem que a laronidase IV é eficaz em reduzir a excreção de GAGs urinários e a hepatomegalia associada à MPS I, e em aumentar o grau de flexão do ombro desses pacientes. A laronidase também parece ser segura nas populações estudadas, geralmente com eventos adversos leves. Acreditamos que esta metodologia proposta, incluindo estudos com outros delineamentos além de ECR, é capaz de avaliar de forma adequada a evidência disponível para doenças raras, como mostram os resultados obtidos. / Background: With the advancement of health technologies, new therapeutic options are emerging, including those targeted at rare diseases, and whose efficacy and safety are difficult to determine when using the methods originally designed for frequent illnesses. In this case, systematic reviews of existing high-cost rare disease treatments are important for the decision-making process in order to define the profile of patients who are most likely to respond positively to each treatment. Type I mucopolysaccharidosis (MPS I) is an autosomal recessive disease caused by the absence or deficiency of the lysosomal hydrolase alpha-L-Iduronidase activity, with broad clinical spectrum and multisystemic involvement. Intravenous (IV) enzyme replacement therapy (ERT) with 0.58 U / kg / weekly infusion laronidase is currently approved to treat these patients in different clinical settings. The objective of the present study was to evaluate the efficacy and safety of IV ERT with laronidase for the treatment of patients with MPS I. Methods: A systematic literature review was performed by searching the ClinicalTrials.gov, MEDLINE/PubMed, EMBASE, LILACS, and Cochrane Library databases. The search was limited to clinical trials published until December 31, 2015. The first inclusion criterion was being a randomized controlled trial (RCT). If fewer than five RCTs were identified, open-label and nonrandomized trials, controlled or uncontrolled (quasi-experimental), including ≥ 5 patients, and evaluating relevant outcomes defined a priori, were also included. The systematic review was conducted according to Cochrane Collaboration, while the meta-analysis followed the PRISMA guidelines. Outcomes not included in meta-analysis with a GRADE classification of moderate or better were deemed indicative of evidence of efficacy or safety. Results: The selection phase retrieved 613 articles. During the first phase of selection, 66 duplicated entries were excluded and 547 articles were screened, of which 155 had the abstract or full text read for assessment of eligibility. Of these papers, nine (only two RCTs) were ultimately included for qualitative synthesis. Four papers were included in the meta-analysis, which was performed for the following outcomes: occurrence of treatment-emergent or infusion-related adverse events (65%), mild in most cases (rash, urticaria, and fever), development of IgG antibodies to laronidase (88%), apnea-hypopnea index [mean change 0.05 (95%CI -10.3, 10.4)], urinary glycosaminoglycans (GAGs) [mean change -65.5 μg/mg creatinine (95%CI -68.8, -62.3)], liver size [mean change -31.03% (95%CI -36.1, -25.9)], left ventricular mass index [mean change 0.49 (95%CI -2.3, 3.3)], and distance covered in the 6-minute walk test [mean change 17.25 m (95%CI -6.64, 41.13)]. Among the outcomes not included in meta-analysis, we found evidence for benefit of laronidase regarding shoulder flexion. Conclusions: Our results suggest, as expected for rare disorders, that there are few studies on this issue published in the literature, and this studies are very heterogeneous, mainly concerning the way outcomes are evaluated, preventing most variables to be meta-analyzed. Our findings suggest that IV laronidase effectively reduces the urinary GAG excretion and hepatomegaly associated with MPS I and can improve shoulder flexion in these patients. Laronidase also appears to be safe in the studied population, with generally mild adverse events. We believe that this proposed methodology, including studies with other designs besides ECR, is capable of adequately assessing the available evidence for rare diseases, as shown by the results obtained.

As florestas de mangue estabilizam a zona costeira da erosÃo e atuam como zona tamponante entre o continente e o mar. Apresentam elevado grau de resiliÃncia e desempenham um importante papel no fluxo de energia e ciclo de nutrientes. SÃo influenciadas pelo crescimento da carcinicultura que pode causar sÃrios impactos ambientais, particularmente na regiÃo nordeste do Brasil devido à emissÃo de sÃlidos em suspensÃo e nutrientes para os estuÃrios. Avaliar a capacidade de retenÃÃo capaz de minimizar o impacto dos efluentes contendo elevados teores de fÃsforo e material particulado em suspensÃo e distinguir esta capacidade entre Ãreas de reconhecida contaminaÃÃo e Ãreas com caracterÃsticas naturais constituÃram o objetivo desta dissertaÃÃo. As coletas de Ãgua e sedimento ocorreram em 2 campanhas no rio Jaguaribe (impactado) e em 1 no rio Pacoti (natural) em marà sizÃgia durante 13 horas. Os parÃmetros pH, OD, %OD, temperatura, salinidade e condutividade foram medidos in situ com multisonda portÃtil. O MPS foi obtido por gravimetria (APHA, 2001). As fraÃÃes de fÃsforo na Ãgua e no sedimento foram determinadas segundo Grasshoff et al. (1999). A extraÃÃo de TP no sedimento seguiu Berner & Rao (1994). As medidas de fluxo foram calculadas segundo OVALLE et al (1990) e a estimativa do balanÃo de massa foi obtida de forma simplificada a partir do balanÃo entre os processos de entrada e saÃda de acordo com a mudanÃa de marÃ. Os parÃmetros hidroquÃmicos se mostraram semelhantes para as duas Ãreas de estudo, com exceÃÃo do OD, que alcanÃou valores sub-Ãxicos para a gamboa do Jaguaribe. O MPS variou entre 23,1 e 172,9 mg.L-1 para as duas campanhas na gamboa do Jaguaribe e entre 23,5 e 97,7 mg.L-1 para a gamboa do Pacoti, tendo sido considerados aceitÃvel quando comparado a outros trabalhos. As concentraÃÃes de fÃsforo para a gamboa do rio Jaguaribe variaram para o DPO4 entre 2,1 e 6,5 μM na gamboa do Jaguaribe, e 0,1 e 0,9 μM na gamboa do Pacoti; para o T-PO4 entre 3,2 e 15,9 μM para a gamboa do Jaguaribe e 2,9 a 7,3 μM para a gamboa do Pacoti; e para o Part-PO4, entre 1,3 e 11,9 μM para a gamboa do Jaguaribe e 2,8 a 7,7 μM para a gamboa do Pacoti; tendo o Jaguaribe apresentado maiores concentraÃÃes que o Pacoti em todas as campanhas e fraÃÃes, provavelmente relacionando o fÃsforo presente aos efluentes de carcinicultura. O fÃsforo no sedimento variou de 180,6 e 224,9 μg de P/g para o TP na gamboa do Jaguaribe e na gamboa do Pacoti foi de 117,5 μg de P/g, mostrando que as maiores concentraÃÃes de P no sedimento ocorreram na gamboa do Jaguaribe. Os fluxos de MPS (Flx MPS) variaram de 0 a 184,5 g.s-1, na primeira campanha na gamboa do Jaguaribe, 0 a 36,4 g.s-1, na gamboa do rio Pacoti e entre 0 e 836,5 g.s-1 na segunda campanha do Jaguaribe, onde, nesta, os valores foram quase uma ordem de grandeza maiores que na anterior e seu comportamento foi mais acentuado durante a marà vazante. O Flx D-PO4 na gamboa do rio Jaguaribe variou de 0 a 709 mg.s-1 e 0 a 9.113 mg.s- 1, enquanto que na gamboa do Pacoti variou de 0 a 13,4 mg.s-1. Para o Flx T-PO4, foi observada variaÃÃo de 0 a 1.248 mg.s-1 e de 0 a 11.065 mg.s-1 na gamboa do Jaguaribe, e de 0 a 295 mg.s-1 na gamboa do Pacoti, e o Flx Part-PO4 variou de 0 a 539 mg.s-1 e de 0 a 3.471 mg.s-1 para as campanhas do Jaguaribe, e de 0 a 281 mg.s-1 para a gamboa do Pacoti. O fluxo das fraÃÃes de P e do MPS estÃo estreitamente relacionados a velocidade da corrente. As estimativas de balanÃo de massa mostraram que o rio Jaguaribe retÃm tanto as fraÃÃes de fÃsforo quanto os teores de MPS, corroborando com a hipÃtese gerada por este trabalho. Entretanto, sua capacidade de suporte està diminuÃda em comparaÃÃo com os resultados de balanÃo encontrados para o rio Pacoti, que apresentou uma retenÃÃo de materiais bem mais significativa do que o rio Jaguaribe, caracterizando-o com uma grande capacidade de suporte. O rio Jaguaribe, por sua vez, provavelmente pode estar entrando em um processo de envelhecimento acelerado pela aÃÃo antrÃpica que causa impacto em suas Ãguas que esta diminuindo sua capacidade depuradora. / The mangrove forests stabilize the coastal erosion zone and act as a buffering between the continent and the sea. This forest presents high resilient degree, suggested to be used as marker of environmental changes. They play an important role in the energy flow and nutrients cycles. They are suffering with the growth of shrimp ponds. This tends to be responsible of causing serious environmental impacts, particularly in the northeast of Brazil and being associated with the emission of solids in suspension and nutrient in estuaries. The mangroves growth has a retention capacity capable to minimize the impact of the effluents that can be distinguished between areas being recognized contaminated and areas with natural characteristics, for that we were intended to test this capacity through the study of phosphorus and TSS mass balance in these estuaries. Sampling of water and sediment was in 2 campaigns: in the Jaguaribe creek (impacted) and in the Pacoti creek (natural) at tidal cycle. The parameters pH, OD, %OD, T, salinity and cond were measured in situ with portable multimode. TSS was obtained by gravimetric method (APHA, 2001). The fractions of phosphorus in water and in sediments were according to the Grasshoff et al. (1999). The TP extraction in sediment followed Berner & Rao (1994). The flow measures were calculated according to OVALLE et al (1990) and the estimate of the mass balance was obtained in simplified ways starting from the mass between the entrance processes to the agreement with the tide change. The hydrochemistry parameters showed the same for the two study areas, except for OD, that reached suboxic values for Jaguaribe creek. TSS varied between 23,1 and 172,9 mg.L-1 for two campaigns in the Jaguaribe creek and 23,5 and 97,7 mg.L-1 for the Pacoti creek, having been considered acceptable when compared the other works. The phosphate concentrations for Jaguaribe creek varied for D-PO4 between 2,1 and 6,5 μM in Jaguaribe creek, and 0,1 and 0,9 μM in Pacoti creek; for T-PO4 between 3,2 and 15,9 μM for Jaguaribe creek and 2,9 to 7,3 μM for Pacoti creek; and for Part-PO4, between 1,3 and 11,9 μM for Jaguaribe creek and 2,8 to 7,7 μM for Pacoti creek; tends Jaguaribe presented larger concentrations that Pacoti in all the campaigns and fractions, probably due to the effluents of shrimp pond. The phosphorus in the sediment varied from 180,6 to 224,9 μg of P/g for TP in Jaguaribe creek and in Pacoti creek it was of 117,5 μg of P/g, showing that the largest concentrations of P in the sediment happened in Jaguaribe. The flows of TSS (Flx TSS) varied from 0 to 184,5 g.s-1, in the first campaign in Jaguaribe creek, 0 to 36,4 g.s-1, in Pacoti creek and between 0 and 836,5 g.s-1 in the second campaign of Jaguaribe, where the values were almost an order of greatness larger than in the previous and your behavior was more accentuated during the ebb tide. Flx D-PO4 in Jaguaribe creek varied from 0 to 709 mg.s-1 and 0 to 9.113 mg.s-1, while in Pacoti creek it varied from 0 to 13,4 mg.s-1. To Flx T-PO4, variation was observed from 0 to 1.248 mg.s-1 and from 0 to 11.065 mg.s-1 in Jaguaribe creek, and from 0 to 295 mg.s-1 in Pacoti creek, and Flx Part-PO4 varied from 0 to 539 mg.s-1 and from 0 to 3.471 mg.s-1 for the campaigns of Jaguaribe, and from 0 to 281 mg.s-1 for Pacoti creek. The fluxes of the fractions of P and of TSS are much related with current speed. The estimates of mass balance showed that the river Jaguaribe retains the phosphorus fractions as much as the TSS, corroborating with the hypothesis generated by this work. However, their support capacity it is reduced in comparison with the balance results found for the river Pacoti that presented retention of materials much more significant than the creek in Jaguaribe River, characterizing him with a great support capacity. However, Jaguaribe River can probably be entering in an accelerated process of aging caused by the antrophic actions that impacts in its waters.

Introdução: Com o avanço das tecnologias para saúde, novas opções terapêuticas estão emergindo, incluindo aquelas direcionadas para doenças raras, e cuja eficácia e segurança são de difícil determinação quando utilizados os métodos originalmente delineados para as doenças frequentes. Nesse caso, as revisões sistemáticas sobre os tratamentos existentes para doenças raras, cujos custos são elevados, são importantes para o processo de tomada de decisões a fim de definir o perfil de pacientes que mais provavelmente responderão positivamente a cada tratamento. A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada pela ausência ou deficiência da atividade da hidrolase lisossomal alfa-L-Iduronidase, com amplo espectro clínico e envolvimento multissistêmico. A terapia de reposição enzimática (TRE) intravenosa (IV) com laronidase a 0,58 U / kg / infusão semanal está atualmente aprovada para tratar estes pacientes em diferentes cenários clínicos. O objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia e segurança da TRE IV com laronidase para o tratamento de pacientes com MPS I. Métodos: Revisão sistemática da literatura com buscas realizadas no Clinical Trials, MEDLINE / PubMed, EMBASE, LILACS e Cochrane Library. A pesquisa foi limitada aos ensaios clínicos publicados até 31 de dezembro de 2015. O primeiro critério de inclusão foi o de ser um ensaio clínico randomizado (ECR) comparando laronidase a placebo; se fossem identificados menos de 5 ECR, seriam incluídos também ensaios abertos e não randomizados, controlados ou não (quasi-experimentais) (≥ 5 pacientes) que avaliassem resultados relevantes definidos a priori. A revisão sistemática foi conduzida de acordo com a Colaboração Cochrane, e a meta-análise foi feita pelas diretrizes PRISMA. Em relação aos desfechos para os quais a meta-análise não pode ser realizada, aqueles com classificação GRADE igual ou superior a MODERADO foram considerados como indicadores de evidência sobre a eficácia ou segurança. Resultados: A fase de seleção encontrou 613 artigos. Durante a primeira fase de seleção, 66 artigos duplicados foram eliminados, e 547 artigos foram selecionados, dos quais 155 tiveram texto completo ou resumo avaliado para elegibilidade. Destes trabalhos, o número final de artigos incluídos chegou a nove para a síntese qualitativa (apenas dois ECR). Quatro estudos foram incluídos na meta-análise, sendo possível realizá-la para os seguintes desfechos: ocorrência de eventos adversos relacionados ao ratamento ou infusão (65%), leves na maioria dos casos (rash, urticaria e febre), desenvolvimento de anticorpos IgG para a laronidase (88%), índice de apnéia-hipopnéia [média de mudança = 0,05 (IC 95% -10,3, 10,4)], glicosaminoglicanos urinários (GAGs) [média de mudança = - 65,5 μg / mg creatinina (IC 95% -68,8, -62,3)], tamanho do fígado [média de mudança = -31.03% (IC 95% -36,1, -25,9)], índice de massa do ventrículo esquerdo [média de mudança = 0,49 (IC 95% -2,3, 3,3)], distância coberta no Teste de Caminhada de 6 minutos [média de mudança = 17,25 (IC 95% -6,64, 41,13)]. Em relação aos desfechos para os quais a meta-análise não pode ser realizada, encontramos evidência de benefício da laronidase em relação à flexão de ombros. Conclusões: Como esperado para doenças raras, encontramos poucos ensaios clínicos sobre laronidase e esses estudos eram bastante heterogêneos, especialmente na forma de avaliação dos desfechos, impedindo que a maioria das variáveis fosse meta-analisada. Os nossos resultados sugerem que a laronidase IV é eficaz em reduzir a excreção de GAGs urinários e a hepatomegalia associada à MPS I, e em aumentar o grau de flexão do ombro desses pacientes. A laronidase também parece ser segura nas populações estudadas, geralmente com eventos adversos leves. Acreditamos que esta metodologia proposta, incluindo estudos com outros delineamentos além de ECR, é capaz de avaliar de forma adequada a evidência disponível para doenças raras, como mostram os resultados obtidos. / Background: With the advancement of health technologies, new therapeutic options are emerging, including those targeted at rare diseases, and whose efficacy and safety are difficult to determine when using the methods originally designed for frequent illnesses. In this case, systematic reviews of existing high-cost rare disease treatments are important for the decision-making process in order to define the profile of patients who are most likely to respond positively to each treatment. Type I mucopolysaccharidosis (MPS I) is an autosomal recessive disease caused by the absence or deficiency of the lysosomal hydrolase alpha-L-Iduronidase activity, with broad clinical spectrum and multisystemic involvement. Intravenous (IV) enzyme replacement therapy (ERT) with 0.58 U / kg / weekly infusion laronidase is currently approved to treat these patients in different clinical settings. The objective of the present study was to evaluate the efficacy and safety of IV ERT with laronidase for the treatment of patients with MPS I. Methods: A systematic literature review was performed by searching the ClinicalTrials.gov, MEDLINE/PubMed, EMBASE, LILACS, and Cochrane Library databases. The search was limited to clinical trials published until December 31, 2015. The first inclusion criterion was being a randomized controlled trial (RCT). If fewer than five RCTs were identified, open-label and nonrandomized trials, controlled or uncontrolled (quasi-experimental), including ≥ 5 patients, and evaluating relevant outcomes defined a priori, were also included. The systematic review was conducted according to Cochrane Collaboration, while the meta-analysis followed the PRISMA guidelines. Outcomes not included in meta-analysis with a GRADE classification of moderate or better were deemed indicative of evidence of efficacy or safety. Results: The selection phase retrieved 613 articles. During the first phase of selection, 66 duplicated entries were excluded and 547 articles were screened, of which 155 had the abstract or full text read for assessment of eligibility. Of these papers, nine (only two RCTs) were ultimately included for qualitative synthesis. Four papers were included in the meta-analysis, which was performed for the following outcomes: occurrence of treatment-emergent or infusion-related adverse events (65%), mild in most cases (rash, urticaria, and fever), development of IgG antibodies to laronidase (88%), apnea-hypopnea index [mean change 0.05 (95%CI -10.3, 10.4)], urinary glycosaminoglycans (GAGs) [mean change -65.5 μg/mg creatinine (95%CI -68.8, -62.3)], liver size [mean change -31.03% (95%CI -36.1, -25.9)], left ventricular mass index [mean change 0.49 (95%CI -2.3, 3.3)], and distance covered in the 6-minute walk test [mean change 17.25 m (95%CI -6.64, 41.13)]. Among the outcomes not included in meta-analysis, we found evidence for benefit of laronidase regarding shoulder flexion. Conclusions: Our results suggest, as expected for rare disorders, that there are few studies on this issue published in the literature, and this studies are very heterogeneous, mainly concerning the way outcomes are evaluated, preventing most variables to be meta-analyzed. Our findings suggest that IV laronidase effectively reduces the urinary GAG excretion and hepatomegaly associated with MPS I and can improve shoulder flexion in these patients. Laronidase also appears to be safe in the studied population, with generally mild adverse events. We believe that this proposed methodology, including studies with other designs besides ECR, is capable of adequately assessing the available evidence for rare diseases, as shown by the results obtained.

Introdução: Com o avanço das tecnologias para saúde, novas opções terapêuticas estão emergindo, incluindo aquelas direcionadas para doenças raras, e cuja eficácia e segurança são de difícil determinação quando utilizados os métodos originalmente delineados para as doenças frequentes. Nesse caso, as revisões sistemáticas sobre os tratamentos existentes para doenças raras, cujos custos são elevados, são importantes para o processo de tomada de decisões a fim de definir o perfil de pacientes que mais provavelmente responderão positivamente a cada tratamento. A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada pela ausência ou deficiência da atividade da hidrolase lisossomal alfa-L-Iduronidase, com amplo espectro clínico e envolvimento multissistêmico. A terapia de reposição enzimática (TRE) intravenosa (IV) com laronidase a 0,58 U / kg / infusão semanal está atualmente aprovada para tratar estes pacientes em diferentes cenários clínicos. O objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia e segurança da TRE IV com laronidase para o tratamento de pacientes com MPS I. Métodos: Revisão sistemática da literatura com buscas realizadas no Clinical Trials, MEDLINE / PubMed, EMBASE, LILACS e Cochrane Library. A pesquisa foi limitada aos ensaios clínicos publicados até 31 de dezembro de 2015. O primeiro critério de inclusão foi o de ser um ensaio clínico randomizado (ECR) comparando laronidase a placebo; se fossem identificados menos de 5 ECR, seriam incluídos também ensaios abertos e não randomizados, controlados ou não (quasi-experimentais) (≥ 5 pacientes) que avaliassem resultados relevantes definidos a priori. A revisão sistemática foi conduzida de acordo com a Colaboração Cochrane, e a meta-análise foi feita pelas diretrizes PRISMA. Em relação aos desfechos para os quais a meta-análise não pode ser realizada, aqueles com classificação GRADE igual ou superior a MODERADO foram considerados como indicadores de evidência sobre a eficácia ou segurança. Resultados: A fase de seleção encontrou 613 artigos. Durante a primeira fase de seleção, 66 artigos duplicados foram eliminados, e 547 artigos foram selecionados, dos quais 155 tiveram texto completo ou resumo avaliado para elegibilidade. Destes trabalhos, o número final de artigos incluídos chegou a nove para a síntese qualitativa (apenas dois ECR). Quatro estudos foram incluídos na meta-análise, sendo possível realizá-la para os seguintes desfechos: ocorrência de eventos adversos relacionados ao ratamento ou infusão (65%), leves na maioria dos casos (rash, urticaria e febre), desenvolvimento de anticorpos IgG para a laronidase (88%), índice de apnéia-hipopnéia [média de mudança = 0,05 (IC 95% -10,3, 10,4)], glicosaminoglicanos urinários (GAGs) [média de mudança = - 65,5 μg / mg creatinina (IC 95% -68,8, -62,3)], tamanho do fígado [média de mudança = -31.03% (IC 95% -36,1, -25,9)], índice de massa do ventrículo esquerdo [média de mudança = 0,49 (IC 95% -2,3, 3,3)], distância coberta no Teste de Caminhada de 6 minutos [média de mudança = 17,25 (IC 95% -6,64, 41,13)]. Em relação aos desfechos para os quais a meta-análise não pode ser realizada, encontramos evidência de benefício da laronidase em relação à flexão de ombros. Conclusões: Como esperado para doenças raras, encontramos poucos ensaios clínicos sobre laronidase e esses estudos eram bastante heterogêneos, especialmente na forma de avaliação dos desfechos, impedindo que a maioria das variáveis fosse meta-analisada. Os nossos resultados sugerem que a laronidase IV é eficaz em reduzir a excreção de GAGs urinários e a hepatomegalia associada à MPS I, e em aumentar o grau de flexão do ombro desses pacientes. A laronidase também parece ser segura nas populações estudadas, geralmente com eventos adversos leves. Acreditamos que esta metodologia proposta, incluindo estudos com outros delineamentos além de ECR, é capaz de avaliar de forma adequada a evidência disponível para doenças raras, como mostram os resultados obtidos. / Background: With the advancement of health technologies, new therapeutic options are emerging, including those targeted at rare diseases, and whose efficacy and safety are difficult to determine when using the methods originally designed for frequent illnesses. In this case, systematic reviews of existing high-cost rare disease treatments are important for the decision-making process in order to define the profile of patients who are most likely to respond positively to each treatment. Type I mucopolysaccharidosis (MPS I) is an autosomal recessive disease caused by the absence or deficiency of the lysosomal hydrolase alpha-L-Iduronidase activity, with broad clinical spectrum and multisystemic involvement. Intravenous (IV) enzyme replacement therapy (ERT) with 0.58 U / kg / weekly infusion laronidase is currently approved to treat these patients in different clinical settings. The objective of the present study was to evaluate the efficacy and safety of IV ERT with laronidase for the treatment of patients with MPS I. Methods: A systematic literature review was performed by searching the ClinicalTrials.gov, MEDLINE/PubMed, EMBASE, LILACS, and Cochrane Library databases. The search was limited to clinical trials published until December 31, 2015. The first inclusion criterion was being a randomized controlled trial (RCT). If fewer than five RCTs were identified, open-label and nonrandomized trials, controlled or uncontrolled (quasi-experimental), including ≥ 5 patients, and evaluating relevant outcomes defined a priori, were also included. The systematic review was conducted according to Cochrane Collaboration, while the meta-analysis followed the PRISMA guidelines. Outcomes not included in meta-analysis with a GRADE classification of moderate or better were deemed indicative of evidence of efficacy or safety. Results: The selection phase retrieved 613 articles. During the first phase of selection, 66 duplicated entries were excluded and 547 articles were screened, of which 155 had the abstract or full text read for assessment of eligibility. Of these papers, nine (only two RCTs) were ultimately included for qualitative synthesis. Four papers were included in the meta-analysis, which was performed for the following outcomes: occurrence of treatment-emergent or infusion-related adverse events (65%), mild in most cases (rash, urticaria, and fever), development of IgG antibodies to laronidase (88%), apnea-hypopnea index [mean change 0.05 (95%CI -10.3, 10.4)], urinary glycosaminoglycans (GAGs) [mean change -65.5 μg/mg creatinine (95%CI -68.8, -62.3)], liver size [mean change -31.03% (95%CI -36.1, -25.9)], left ventricular mass index [mean change 0.49 (95%CI -2.3, 3.3)], and distance covered in the 6-minute walk test [mean change 17.25 m (95%CI -6.64, 41.13)]. Among the outcomes not included in meta-analysis, we found evidence for benefit of laronidase regarding shoulder flexion. Conclusions: Our results suggest, as expected for rare disorders, that there are few studies on this issue published in the literature, and this studies are very heterogeneous, mainly concerning the way outcomes are evaluated, preventing most variables to be meta-analyzed. Our findings suggest that IV laronidase effectively reduces the urinary GAG excretion and hepatomegaly associated with MPS I and can improve shoulder flexion in these patients. Laronidase also appears to be safe in the studied population, with generally mild adverse events. We believe that this proposed methodology, including studies with other designs besides ECR, is capable of adequately assessing the available evidence for rare diseases, as shown by the results obtained.

A constante evolução dos Materiais Poliméricos e seus compostos, a procura por um melhor desempenho e redução de peso em peças técnicas, têm levado a busca de soluções inovadoras em materiais termoplásticos para peças tradicionalmente produzidas em materiais metálicos. Nestes casos, a fase inicial de um projeto deve ser realizada com muito cuidado e é onde as metodologias de Seleção de Materiais e Processos de Fabricação (SMPF) mais podem contribuir para o sucesso de um produto. Existem muitas ferramentas para seleção de materiais, algumas delas até mesmo voltadas especificamente aos polímeros, mas nota-se que uma metodologia adequada - e talvez específica - ainda seja necessária. O objetivo deste trabalho foi analisar os métodos utilizados na academia e na indústria para a seleção de materiais termoplásticos, bem como os bancos de dados e programas de computador disponíveis, na busca de subsídios para auxiliar profissionais de projeto de produtos, sejam eles engenheiros ou não. Assim, tratou-se inicialmente de aspectos de Engenharia de Materiais e de SMPF e especificamente de Materiais Poliméricos termoplásticos, na busca de oferecer uma base comum por meio de definições e premissas utilizadas. Como é de interesse entender a inserção da filosofia de SMPF na indústria de transformação de materiais termoplásticos, investigou-se os processos de SMPF na academia e na indústria. A partir desta investigação, é apresentada uma discussão entre as semelhanças e uma possível intersecção entre estas duas realidades, analisando-se os sistemas existentes de maneira a apontar caminhos para estas duas áreas e culminando com uma proposta de modificações nas metodologias atuais para adequá-las as necessidades dos projetistas que trabalham com materiais poliméricos. / The constant evolution of polymers and its compounds, the search for better performance and weight reduction in parts have been leading to innovative solutions in thermoplastic replacing metals in parts traditionally made of the later. In such cases, the initial stages of a project needs a special care and are where the Material and Process Selection (MPS) tools can really shine. If the designer chooses wisely and take advantage of the design freedom made possible by the use of plastics, a part can not only be made more economically but also with a better performance. Many tools are available in the marketplace, some even designed to deal specifically with polymers, but it is becoming clear that a more adequate and specific polymer selection methodology is needed. The objective of this work is to analyze the methodologies used in the academy and in the industry in the area of thermoplastic materials selection, together with the databases and software available, in search for subsidies to help product designers in their work. In this way, this work deals initially with materials engineering, materials and process selection (MPS) and thermoplastic materials basic knowledge, in a way to offer a basis for discussion. As it tries to understand the MPS in the industry, these processes are investigated in the academy first, leading to a discussion on the similarities and possible intersection between both worlds, an analysis of the existing tools, and finally pointing towards modifications on the actual methodologies to bring the theory of MPS to the real world of designers.

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