Einführung: Atherosklerose ist eine führende Ursache von Morbidität und Mortalität weltweit. Die ApoE-Knock-Out-Maus (ApoE-/-) ist das wichtigste Tiermodell für das Studium der Atherosklerose und von Interventionen auf diese Erkrankung. Mittels hochaufgelöster Magnet-Resonanz-Bildgebung ist es möglich, eine nicht-invasive in-vivo Gefäß-Charakterisierung bei Mäusen durchzuführen. In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen von Sport auf die Gefäßfunktion der Aorta ascendens und abdominalis bei ApoE-/--Mäusen mittels hochaufgelöster MR-Cine-FLASH-Bildgebung untersucht. Methodik und Ergebnisse: 18 ApoE-/--Mäuse mit oder ohne Lipid-reicher „Western Type Diet“ (WTD) führten 4-6 Wochen lang Laufrad-Training durch. Vor Laufrad-Training wurde zweimal (Validität) und nach Laufrad-Training einmal mittels EKG- und Atmungs-getriggerter Magnet-Resonanz-Cine-FLASH-Bildgebung an einem 7-Tesla-Scanner unter Isofluran-Inhalationsnarkose die Compliance von Aorta ascendens und abdominalis gemessen. Aufnahme-Parameter: TR/TE = 4,3/1,4 ms; Field of View (FOV) = 3,0 x 3,0 cm2; Matrixgröße = 256 x 256; Pixel-Größe = (FOV / Matrix) = (30 mm / 256) = 0,0117 mm2; Schichtdicke = 1,0 mm, Auflösung von 0,0137 mm3. Die Resultate wurden verglichen mit 9 Wildtyp-Mäusen vom Stamm C57BL/6J, und mittels der Auswerte-Software Interactive Data Language (IDL) prozessiert. Es zeigten sich gewisse positive Effekte hinsichtlich Compliance der Aorta ascendens durch Sport, die Ergebnisse waren für ApoE-/--Mäuse ohne WTD jedoch wesentlich konsistenter als für ApoE-/--Mäuse mit WTD, wo die Ergebnisse teilweise widersprüchlich erscheinen. Dasselbe gilt für die Aorta abdominalis, die sich zudem in vielen MR-Untersuchungen nicht auswerten ließ, was zu nicht interpretierbaren Ergebnissen führte. Bezüglich der Validität zeigte sich eine sehr hohe Intra-Observer- und Inter-Observer-Übereinstimmung der Ergebnisse, dies zeigte sich auch für Messungen zu zwei Zeitpunkten. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse erscheinen insgesamt kritisch beleuchtet nicht signifikant und zeigen allenfalls Besserungs-Tendenzen für die Compliance der Aorta ascendens und abdominalis bei ApoE-/--Mäusen durch Sport. Weitere MRT-Studien mit höheren Feldstärken und weiterentwickelten MR-Protokollen sind notwendig, um die Aussage dieser Doktorarbeit, dass Atherosklerose bei ApoE-/--Mäusen durch Sport teilweise reversibel ist, zu bestätigen. / Introduction: Atherosclerosis is a leading cause of morbidity and mortality throughout the world. The apoE-knock-out mice is the most important animal model of studies on atherosclerosis and of interventions on atherosclerotic diseases. High-resolution magnetic resonance imaging (MRI) allows to non-invasively provide in-vivo murine vessel characterization. This work aims to determine the impact of sports training on vessel function of the ascending and abdominal aorta in hypercholesterinemic apoE-knock-out mice by high-resolution CINE MR-Flash-imaging. Methods and Results: 18 ApoE-knock-out mice with or without lipid-rich "Western Type Diet" (WTD) performed 4-6 weeks of running wheel training. Using ECG- and breathing-triggered CINE MR-Flash-imaging on a 7-Tesla-MR-Scanner under isofluran anesthesia the compliance of the ascending and abdominal aorta was examined twice (validity) before and once after running wheel training. MR-paramter: TR/TE = 4,3/1,4 ms; field of view 3,0 x 3,0 cm2; matric size 256-256; Pixel size = 0,0117 mm2; slice thickness 1,0 mm, resulting resolution 0,0137 mm3. The results were compared with 9 wild type mice (C57Bl/6J), and analyzed by means of software (Interactive Data Language, IDL). The results showed positive effects in respect to the compliance of the ascending aorta after training, being much more consistent for apoE-knock out mice without WTD than in mice with WTD, where the results seem contradictory. The same goes for the abdominal aorta, where many MRI-examinations were not evaluable. A high inter- and intra-observer-validity could be shown for analyzation of the results. Conclusion: The results do not seem to be significant and at most show a tendency of improvement in respect to the complicance of the ascending and abdominal aorta in apoE-knock-out mice after training. Further MRI studies with higher strengths of field and advanced MR-protocolls will be necessary to confirm the results of this work, that atherosclerosis can be partially reversible through exercise training.

Durch Weiterentwicklungen der MR-Technologie hat die diffusionsgewichtete MRT in der Bildgebung des Abdomens zunehmend an Bedeutung gewonnen. Einige wenige Studien zeigten bereits vielversprechende Ergebnisse für den Einsatz der DWI in der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung des Morbus Crohn. Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, ob die DWI zur Detektion entzündlicher Darmwandläsionen und extraluminaler Komplikationen bei pädiatrischen Patienten mit Morbus Crohn ebenso geeignet ist wie die kontrastmittelverstärkte MRT. Hierzu wurden retrospektiv die klinischen und MR-tomographischen Daten von 48 Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Morbus Crohn sowie von 42 Kontrollpatienten ausgewertet, bei denen im Zeitraum zwischen Juli 2008 und Mai 2013 eine MRT-Untersuchung durchgeführt wurde. Aktuelle Befunde einer Ileokoloskopie waren als Referenz bei 60% der Morbus Crohn Patienten und bei etwa einem Drittel der Patienten der Kontrollgruppe vorhanden. Das Bestehen eines Morbus Crohn konnte bei 47 der insgesamt 48 Patienten anhand der diffusionsgewichteten Sequenzen und in 46 Fällen mittels der kontrastverstärkten T1w-Aufnahmen korrekt nachgewiesen werden. Extramurale Komplikationen wie Abszesse oder Fisteln konnten sowohl mittels DWI als auch durch die KM-MRT detektiert werden. Da die DWI weder eine intravenöse Kontrastmittelapplikation noch Atemanhaltetechniken erfordert, ist sie gerade bei pädiatrischen Patienten ein geeignetes Bildgebungsverfahren. Wegen der relativ geringen Ortsauflösung der diffusionsgewichteten Sequenzen sollte jedoch zusätzlich eine Standardsequenz, wie die T2-gewichtete HASTE-Sequenz, akquiriert werden. Nach den Ergebnissen dieser Studie ist die diffusionsgewichtete MRT zur Beurteilung der entzündlichen Veränderungen des Morbus Crohn sehr gut geeignet und besitzt das Potenzial, nicht nur ergänzend, sondern als Alternative zur KM-MRT zum Einsatz zu kommen. / The purpose of this retrospective study was to evaluate the detectability of inflammatory bowel lesions and of extramural complications with diffusion-weighted MRI (DWI), compared to contrast-enhanced MRI (CE-MRI), in pediatric patients with Crohn disease. The study included 48 children and young adults with Crohn disease and 42 matched controls who underwent routine MRI with DWI and contrast-enhanced T1-weighted sequences during a 5-year-period. Colonoscopy as reference standard was available in about two-thirds of the children with Crohn disease and in about one-third of controls. Overall diagnostic accuracy for identifying pediatric patients with inflammatory bowel lesions among patients and controls in our study was 99% (89/90) for DWI and 98% (88/90) for CE-MRI. In conclusion, the results suggest that free-breathing DWI has potential as an alternative to standard CE-MRI protocols in pediatric patients with known or suspected Crohn disease, without a substantial loss of diagnostic information and without the need for intravenous administration of contrast medium.

Magnetresonanztomographische Studie zur altersabhängigen Abbildung der Wachstumsknorpel des distalen Radius des Pferdes unter besonderer Berücksichtigung des Epiphysenfugenknorpels. Es wurden magnetresonanztomographische Untersuchungen von 28 Gliedmaßenabschnitten des distalen Radius im Alter von zwei Tagen bis 17 Jahren durchgeführt. Die Studie wurde an einem 1,5 Tesla Magnetom “Symphony“ (Siemens) in vier unterschiedlichen Sequenzen (T1-gewichtet T1w, T2-gewichtet T2w, Protonendichte PD, T2 Double Echo in Steady State T2-dess) und zwei Schnittebenen (dorsal, sagittal) durchgeführt. Die Darstellung der knorpeligen Wachstumsregionen des distalen Radius mit besonderem Hinblick auf seine Epiphysenfuge wurde deskriptiv erfasst und altersbedingte Unterschiede definiert. Die durchschnittliche Dicke des sich darstellenden Epiphysenfugenknorpels wurde in zwei Sequenzen (T1w und T2-dess) vermessen und in Bezug zu dem ansteigenden Alter des Probenmaterials gesetzt. Die Proben konnte man fünf Gruppen zuordnen. In Gruppe 1 konnten sowohl der Wachstumsknorpel der distalen Ossifikationszentren als auch die knorpeligen Anteile der Epi- und Apophysenfugen dargestellt werden. In der Gruppen 2 ließen sich die Apo- und Epiphysenfugen darstellen, in Gruppe 3 nur die Epiphysenfugen. Gruppe 4 beschrieb partiell geschlossene Epiphysenfugen und in Gruppe 5 stellten sich nur 88 noch Fugennarben dar. Eine alterskorrelierende Abnahme der mittleren Knorpeldicke der Epiphyse konnte mittels Vermessungen der Knorpelschichten nachgewiesen werden. Der hyaline Knorpel war mit den gewählten Sequenzen sehr gut beurteilbar. Der Wachstumsknorpel der Epi- und Apophysen stellte sich in den T1w und PD mit hell-intermediärer und in den T2w mit intermediärer Signalintensität dar. Die knorpeligen Anteile der Epi- und Apophysenfuge wurden in T1w intermediär bis hellintermediär, in T2w hell-intermediär und in der PD hell-intermediär bis hyperintens dargestellt. Angrenzende Strukturen wie die subchondrale Knochenplatte und die Mineralisationszone der Epiphysenfuge konnten in dunkel-intermediären bis hypointensen Signalen abgebildet werden. Die Magnetresonanztomographie (MRT) hat sich als geeignetes Verfahren erwiesen, die knorpeligen Strukturen der Wachstumsregion des distalen Radius des Pferdes bildlich wiederzugeben. Altersabhängige strukturelle Unterschiede konnten im MRT dargestellt werden. Damit leistet die vorgestellte Studie einen wichtigen Beitrag über die anatomischen Verhältnisse und deren physiologische Darstellung.

Die vorliegende Forschungsarbeit zeigt, dass bestimmte Texturanalyse- Parameter, generiert aus T1- und T2- gewichteten Magnetresonanztomographie- Schnittbildern, mit dem Ki67- Index maligner Weichteiltumoren assoziiert sind. Der Ki67- Index ist einer der wichtigsten, klinisch etablierten Proliferationsmarker für maligne Weichgewebstumoren sowie für viele andere Malignome. Diese Form der Analyse radiologischer Bilddaten könnte somit ein potentielles Instrument zur präziseren Tumorcharakterisierung von Weichgewebssarkomen in Bezug auf deren Proliferationsgrad darstellen. Für die klinische Routine wäre es von enormem Vorteil, mittels nicht- invasiver Bildgebung eine derartige Aussage treffen zu können und somit Diagnosestellung und Therapieplanung zu optimieren.:Inhalt I. Abkürzungsverzeichnis 3 II. Vorbemerkung 3 III. Doktorarbeit 4 1. Einführung 4 2. Publikationsmanuskript 10 3. Zusammenfassung 16 4. Referenzen 21 IV. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 26 (V. Curriculum vitae 27) VI. Danksagung 28

Ziel dieser Diplomarbeit ist die Entwicklung einer interaktiven Visualisierung von EEG-Daten und deren Quellen in Kombination mit Nervenfaserbündeldaten. Dazu soll als Softwaregrundlage das derzeit in Entwicklung befindliche OpenWalnut genutzt werden. Dabei handelt es sich um einen Softwarerahmen zur medizinischen Visualisierung mit Schwerpunkt auf die interaktive Darstellung von Gehirndaten. Die Darstellung und Selektion von Nervenfaserbündeln wurde darin bereits implementiert. Damit bietet es sich an, dieses System als Grundlage zu nehmen.

HINTERGRUND: Die Adipositas ist eines der bedeutendsten Gesundheitsprobleme des 21. Jahrhunderts und steht in engem Zusammenhang mit einer erhöhten Gesamtmortalität und -morbidität, die häufig durch kardiometabolische Folgeerkrankungen verursacht werden (Blüher, 2019; Branca et al., 2007; Flegal et al., 2013; Kitahara et al., 2014; World Health Organization, 2005). Aus dieser Problematik ergibt sich ein erhebliches Interesse an robusten Prädiktoren zur Risikostratifzierung und klinischen Verlaufsbeobachtung Adipositas-assoziierter Stoffwechseleffekte. Die Quantifizierung und Verteilungsanalyse des viszeralen und subkutanen Fettdepots gelten dabei als äußerst vielversprechend. In vorangegangenen Studien wurden vorrangig repräsentative Einzelschichtmessungen betrachtet, was jedoch zu uneinheitlichen Ergebnissen führte (Abate et al., 1997; Gronemeyer et al., 2000; Idoate et al., 2011; Irlbeck et al., 2010, 2018; Kuk et al., 2010; Schweitzer et al., 2015; Schwenzer et al., 2010; Springer et al., 2012). Zudem konzentrierten sich die meisten Studien nur auf das viszerale Fettgewebe (VAT) und die Skelettmuskulatur (SM) bei Patienten mit BMI Werten unter 30 kg/qm. Eine große Herausforderung stellt die Quantifizierung des abdominellen subkutanen Fettgewebes (ASAT) bei hochgradig adipösen Patienten mit großem abdominellem Diameter dar, da die Messfeldbreite der MRT-Geräte meist auf 50-55 cm beschränkt ist und laterale oder ventrale Anteile teilweise nicht erfasst werden können. Es besteht daher ein erheblicher Bedarf an zuverlässigen Methoden zur Quantifizierung des ASAT, insbesondere bei Patienten mit höhergradiger Adipositas. ZIELSETZUNG: Ziel dieser Studie war die Entwicklung und Bereitstellung einer zuverlässigen und klinisch praktikablen Methode zur MRT-gestützten Quantifizierung des ASAT bei adipösen Patienten. Dazu wurden folgende Arbeitsschritte definiert: [I] Identifizierung einer repräsentativen MRT-Einzelschicht, [II] Evaluierung partieller Volumina, partieller Flächen und Strecken als Surrogate bei unvollständiger Erfassung ventrolateraler Anteile, [III] Evaluierung gängiger anthropometrischer Parameter zur Prädiktion des ASAT und [IV] Bestimmung allgemeiner, geschlechtsspezifischer Konversionsfaktoren. MATERIAL/METHODEN: Die Patienten wurden innerhalb von klinischen Studien des IFB AdipositasErkrankungen der Universitätsmedizin Leipzig rekrutiert und gemäß des Studienprotokolls im MRT untersucht. Nach Datenauswertung wurden die jeweiligen Ergebnisse in eine Datenbank eingetragen. Für die vorliegende Arbeit wurden retrospektiv MRT-Datensätze von 447 adipösen Patienten betrachtet. Bei 254 dieser Patienten (57%) war das ASAT im ventrolateralen Bereich unvollständig erfasst und konnte daher nicht genau quantifiziert werden. Zum Einschluss kamen somit 193 Patienten (116 Frauen, 77 Männer). Nach semiautomatischer Segmentierung der ASAT-Grenzen zwischen Beckenboden (BB) und Zwerchfell (ZF) wurden folgende Surrogatparameter als mögliche Prädiktoren für das gesamte ASAT-Volumen untersucht: - Referenz V(ASAT ): vollständig gemessenes ASAT-Volumen aus allen segmentierten (axialen) Einzelschichten zwischen ZF und BB - Einzelschichten: geschätztes ASAT-Volumen aus der segmentierten Fläche einer Einzelschicht auf Höhe von L1/L2 bis L5/S1 [A(L1-S1)], des Bauchnabels [A(UM)], der Spinae iliacae anteriores superiores [A(SIAS)] bzw. der Femurköpfe [A(FH)] - Strecken: geschätztes ASAT-Volumen aus einer dorsalen [d(dor-lat)] bzw. ventralen [d(ven)] Streckenmessung - Partialflächen: geschätztes ASAT-Volumen aus einer partiell segmentierten Fläche, mit lateraler Begrenzung durch die Femurköpfe [PA(FH)] bzw. die Spinae iliacae anteriores superiores [PA(SIAS)] - Partialvolumina: geschätztes ASAT-Volumen aus einem lateral durch die Femurköpfe [PV(FH)] bzw. die Spinae iliacae anteriores superiores [PV(SIAS)] und axial durch BB und ZF begrenzten Teilvolumen - Anthropometrie: geschätztes ASAT-Volumen aus einem anthropometrischen Parameter [BMI, Hüftumfang (HC), Taillenumfang (WC), Waist-to-Hip Ratio (WHR), Waist-to-Height Ratio (WHtR) bzw. Hip-to-Height Ratio (HHtR)] Aus Surrogaten abgeschätzte und vollständig gemessene ASAT-Volumina wurden statistisch miteinander verglichen. Die deskriptiven Daten wurden mittels Bestimmtheitsmaß (R2), Pearson-Korrelationskoeffizient (rp) sowie Mittelwert (d) und Standardabweichung (sd) der Messwertdifferenzen dargestellt. Die einfache lineare Regressionsanalyse zwischen dem vollständig gemessenen ASAT-Volumen (Referenz) und den eingeführten Surrogatparametern ergab neben dem Bestimmtheitsmaß die jeweilige Steigung m und den y-Achsenabschnitt b, welche entsprechend der linearen Gleichung V~ASAT (p)=m*p+b als Konversionsfaktoren für die Abschätzung des ASAT-Volumen (V~ASAT) dienen. ERGEBNISSE: Die R2-Werte zwischen lumbosakralen Einzelschichtmessungen und V(ASAT ) lagen zwischen 0,60 und 0,90 für Frauen - mit bester Übereinstimmung bei A(L5/S1). Bei den Männern lag R2 zwischen 0,72 und 0,92 mit höchster Korrelation etwas kranialer [A(L4/L5)]. Eine aggregierte Betrachtung beider Geschlechter favorisierte A(L5/S1) mit R2=0,92 und sd=9,2 %. Bei Männern befand sich der zweitgrößte, bei Frauen der drittgrößte ASAT-Anteil auf Bauchnabelhöhe entsprechend gut korrelierte A(UM) bei beiden Geschlechtern mit V(ASAT). d(ven) war mit einem R2 von 0,54 gegenüber d(dor-lat) (R2=0,47) leicht überlegen, wenngleich auf mäßigem Niveau. Sehr ähnliche Ergebnisse zeigten die dorsalen Flächen PA(FH/SIAS) mit R2-Werten leicht unterhalb von 0,5 (R2=0,47). Die stärkste Übereinstimmung mit V(ASAT) wurde erwartungsgemäß für dorsale Partialvolumina beobachtet mit leichter Präferenz von PV(FH) (R2=0,78) gegenüber PV(SIAS) (R2=0,69). Der direkte Vergleich mit d(dor-lat/ven) und PA(FH/SIAS) favorisierte PV(FH) als bestes Surrogat zur Abschätzung von V(ASAT). Der BMI erreichte mit einem R2 von knapp 0,5 (R2=0,47) und einer einfachen Standardabweichung von 26,8 % äquivalente Ergebnisse wie d(dor-lat) und PA(FH/SIAS). Übergreifend betrachtet war der BMI den bildgebenden Surrogaten A(L1-S1)/A(UM/SIAS/FH) und PV(FH/SIAS) deutlich unterlegen. Der Hüftumfang korrelierte vergleichsweise stark mit V(ASAT). Der Taillenumfang zeigte für Männer mit R2=0,58 und sd=26,0 % eine akzeptable Übereinstimmung mit V(ASAT), jedoch nicht für beide Geschlechter gemeinsam betrachtet (R2 0,23). Die WHR erwies sich als unbrauchbar (R2=0,05), die WHtR erreichte darüber hinaus schlechtere Ergebnisse als die zuvor betrachteten MRT-Einzelschichten, BMI oder der Hüftumfang. Einzig die HHtR erreichte eine gute Korrelation (R2=0,53) vergleichbar mit d(ven) und marginal besser als PA(FH/SIAS) und d(dor-lat). EMPFEHLUNGEN: Bei vollständiger Darstellung des abdominellen SAT auf axialen Einzelschichten ist eine Messung auf Höhe L4/L5 bei Männern und L5/S1 bei Frauen die Methode der Wahl zur Abschätzung von V(ASAT). Gemeinsam betrachtet ist L5/S1 zu favorisieren. Bei unklarer sagittaler oder coronarer Zuordnung bestimmter Wirbelkörperhöhen eignet sich eine umbilikale Einzelschichtmessung zur ASAT-Quantifizierung, einhergehend mit einer akzeptablen Einschränkung der Genauigkeit. Im Falle einer unvollständigen Darstellung ventraler oder lateraler SAT Anteile, insbesondere bei höhergradiger Adipositas, bietet sich das dorsale Partialvolumen PV(FH) als geeignetes Surrogat zur Abschätzung von V(ASAT) an. Der wesentliche Nachteil aller anthropometrischen Parameter ist deren Unfähigkeit in der Differenzierung einzelner Fettkompartimente. Sollten MRT-gestützte Verfahren jedoch zu aufwändig erscheinen oder nicht möglich sein, so empfehlen sich die Messung des Hüftumfangs oder die Bestimmung der HHtR zur Abschätzung des V(ASAT).:Abkürzungsverzeichnis 1 Einführung 1.1 Motivation 1.2 Zielsetzung 2 Material und Methoden 2.1 Design 2.2 Patientenkollektiv 2.3 MRT-Protokoll 2.4 Prädiktoren 2.4.1 Einzelschichten 2.4.2 Strecken, Partialflächen und -volumina 2.4.3 Anthropometrische Parameter 2.5 Software zur semiautomatischen Bildsegmentierung 2.6 Statistische Auswertung 3 Ergebnisse 3.1 Konversionsfaktoren 3.2 Einzelschichten 3.2.1 Geschlechtsspezifische ASAT-Verteilung 3.2.2 Bandscheibenfach L4/L5 3.2.3 Bandscheibenfach L5/S1 3.2.4 Umbilikus 3.2.5 sd: Standardabweichung der Messwertdifferenzen 3.3 Strecken, Partialflächen und –volumina 3.3.1 ddor-lat/ven: Strecken 3.3.2 PAFH/SIAS: Partialflächen 3.3.3 PVFH/SIAS: Partialvolumina 3.3.4 sd: Standardabweichung der Messwertdifferenzen 3.4 Anthropometrische Parameter 3.4.1 BMI 3.4.2 Umfangsmessungen 3.4.3 Quotienten 3.4.4 sd: Standardabweichung der Messwertdifferenzen 4 Diskussion 4.1 Einzelschichten 4.1.1 Literaturvergleich 4.1.2 ASAT-Verteilung: Sexueller Dimorphismus 4.1.3 Lumbosakrale Einzelschichten – Exzellentes Surrogat zur Abschätzung des abdominellen SAT 4.1.4 Umbilikale Einzelschicht: Einfach lokalisierbare Alternative bei fehlender Schnittbildanalyse 4.2 Strecken, Partialflächen und -volumina 4.2.1 Literaturvergleich 4.2.2 Dorsale Partialvolumina bei ventrolateralen Bildartefakten 4.2.3 Dorsale Partialflächen erlauben keine verlässlichen Vorhersagen 4.2.4 Einfache Streckenmessungen: Klinisch praktikabel und vergleichsweise genau 4.3 Anthropometrische Parameter 4.3.1 BMI als grober Richtwert – keine Aussage zu individueller Körperzusammensetzung 4.3.2 Umfangsmessungen zeigen stärkeren Zusammenhang bezüglich subkutaner Fettgewebsverteilung 4.3.3 Quotienten: HHtR ist anderen Quotienten deutlich überlegen 4.4 Empfehlungen 4.4.1 Lumbosakrale Einzelschichtmessungen – Reliable Methode abdomineller Fettquantifizierung 4.4.2 Adipositasbildgebung: Partialvolumina und ventrale Streckenmessungen bei unvollständiger Erfassung ventrolateraler ASAT-Anteile 4.4.3 Anthropometrische Parameter – ungenau bezüglich abdomineller Fettverteilung 4.5 Methoden 4.5.1 MRT-gestützte Fettgewebsquantifizierung 4.5.2 Statistische Auswertung und Konversionsfaktoren 4.6 Ausblick 4.6.1 Akkurate Bildgebungsmethoden für Forschungszwecke bevorzugt 4.6.2 Monitoringparameter bariatrischer Studien 4.6.3 Unabhängiger prädiktiver Faktor onkologischer Grunderkrankungen 4.7 Limitationen 5 Zusammenfassung der Arbeit 6 Literaturverzeichnis 7 Abbildungs- und Tabellenverzeichnis 8 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 9 Danksagung

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Sehnenerkrankungen sind ein häufiges Problem bei Sportpferden und oft der Grund für das Ausscheiden aus dem aktiven Renn- und Turniersport. In den vergangenen Jahren wurde viel Forschung betrieben um die adäquate Heilung zu unterstützen. Zur Evaluierung neuer Therapiemethoden basierend auf Ultraschall und der Magnetresonanztomographie (MRT) werden verschiedene Parameter und Bildgebungs- und Auswertungsverfahren eingesetzt. Die Vergleichbarkeit der verschiedenen Studien ist dabei fraglich. Des Weiteren wurde vor einigen Jahren mit der Entwicklung des Hallmarq Equine Limb Scanner® die MRT des Pferdebeines erleichtert. Sowohl das Scannen eines Beines in mehreren Sequenzen als auch die Auswertung der gewonnenen Bildserien bleiben jedoch zeitintensiv. Ziel der vorliegenden Studie war es zu beurteilen, welche Vorgehensweisen bei Bildgebung und Auswertung sich am besten für die Diagnose und Beurteilung des Heilungsverlaufes von Sehnenläsionen eignen, im Hinblick auf ihre Aussagekraft wie auch Zeiteffizienz. Von März 2014 bis März 2015 wurde an der Chirurgischen Tierklinik Leipzig eine Studie zur Sehnenheilung der oberflächlichen Beugesehnen des Pferdes durchgeführt (TVV 34/13). Dazu wurden bei sechs Pferden Sehnenläsionen mittels einer Kombination aus chirurgischem Verfahren und Kollagenase-Applikation erzeugt. Nach drei Wochen wurden die Läsionen durch lokale Injektion behandelt, wobei bei den in dieser Arbeit berücksichtigten Sehnenläsionen der Vordergliedmaßen 1ml autologes Serum injiziert wurde. Über 24 Wochen wurden zu 10 Zeitpunkten Niederfeld-MRT- und zu 9 Zeitpunkten Ultraschallaufnahmen angefertigt. Für die MRT wurden dabei T₁-, T₂-, T₂*- und STIR-Sequenzen verwendet. Am Ende des Untersuchungszeitraumes wurden die Tiere fachgerecht euthanasiert und die Sehnen für die Histologie entnommen. Als Färbemethoden kamen hierbei Hämatoxylin-Eosin und Masson-Trichrom zum Einsatz. Es standen 486 Bilder aus der Sonographie und 4790 Bilder aus der MRT zur Verfügung. Diese Bildserien wurden in der vorliegenden Arbeit mittels Synedra-Software (Synedra AIM) manuell ausgewertet. Dabei wurden verschiedene Herangehensweisen für die Bestimmung und Standardisierung der Signalintensität (SI) der Sehnenläsion, die Messung der cross sectional area (CSA) der Sehnenläsion und des Läsionsvolumens herangezogen. Für die Beurteilung der Standardisierung der SI dienten die Ergebnisse der Hisotologie als Goldstandard. Zudem wurde eine automatisierte Datenerhebung mittels des Algebra-Systems Mathematica (Wolfram Research Inc.) durchgeführt und mit der manuellen Messung im Synedra-Programm verglichen. Abschließend wurde die Darstellung der Sehnenläsionen im zeitlichen Verlauf in Ultraschall und verschiedenen MRT-Sequenzen beurteilt. Für die Standardisierung der SI der Sehnenläsion erwies sich als Referenz die Kortikalis des Röhrbeines als am besten geeignet. Die auf Basis der Formel: relative SI = SI (Läsion) / SI (Kortikalis) berechneten SI korrelieren mit den Ergebnissen der Histologie (p < 0,05). Darauf basierend wurde der Einfluss der region of interest (ROI), in der man die SI der Läsion ermittelt, evaluiert. Dabei wurde die SI für die gesamte Fläche der Läsion, für eine größtmögliche Kreis-ROI und für eine Kreis-ROI von 1mm² ermittelt. Die erhobenen Messwerte aller ROI korrelieren signifikant miteinander. Hinsichtlich der CSA wurde zum einen der Mittelwert aller CSA einer Bildserie pro Gliedmaße und Zeitpunkt berechnet. Zum anderen wurde pro Zeitpunkt die maximale CSA erfasst, beziehungsweise nach Ermittlung der maximalen CSA zum ersten Untersuchungszeitpunkt zu jedem weiteren Zeitpunkt der Wert in dieser Ebene bestimmt. Auch diese Methoden zeigten eine sehr gute Korrelation untereinander (p < 0,05). Der Einsatz der automatisierten Messung mittels Mathematica wurde anhand der Parameter SI, CSA und Läsionsvolumen überprüft und erwies sich als praktikabel. Die vom Programm ermittelten Werte korrelierten mit denen aus der manuellen Synedra-Messung (p < 0,05). Alle bisher genannten Ergebnisse wurden zusätzlich mit dem Wilcoxon-Signed-Rank-Test auf die Vergleichbarkeit der mittels verschiedenen Ansätzen gewonnenen Zahlenwerte überprüft. Für alle Wertepaare ergab sich hierbei, dass sie signifikant voneinander verschieden sind (p < 0,05). Zum Vergleich der bildgebenden Verfahren wurden die CSA-Messungen der Ultraschallbilder denen der vier MRT-Sequenzen gegenüber gestellt. Die MRT-Sequenzen wurden zudem anhand der SI und des Läsionsvolumens beurteilt. Dabei wurde jeweils der Verlauf eines Parameters über den Heilungsverlauf hinweg betrachtet. Der Ultraschall korrelierte dabei lediglich mit der T₂-Sequenz (p < 0,05). Beide wiesen ein rasches Absinken der CSA-Messwerte auf. Bei den MRT-Sequenzen weisen die T₁- und die T₂*-Sequenz ähnliche Zeitverläufe auf. Sowohl SI auch als CSA sinken im Vergleich zur T₂-Sequenz später ab. Für die STIR-Sequenz konnten keine validen Ergebnisse ermittelt werden, da diese Sequenz zu viele Aufnahmen mit Artefakten lieferte, sodass die Anzahl der auswertbaren Bilder nicht repräsentativ war. Demnach zeigen die vorliegenden Untersuchungen dass zur Standardisierung der SI die Kortikalis als konstante Messgröße verwendet werden sollte. Die Größe der ROI spielt dabei eine untergeordnete Rolle. Für die Bestimmung der Läsionsgröße ist es ausreichend die Ebene mit der maximalen CSA für die Kontrolle des Heilungsverlaufes zu verwenden. Die Bestimmung der SI, der CSA und des daraus resultierenden Läsionsvolumen kann mittels des Programmes Mathematica automatisiert werden. Bei allen genannten Messungen ist es zwingend erforderlich für eine Verlaufsbeurteilung immer dieselbe Messmethode einzusetzen, da die Zahlenwerte verschiedener Methoden nicht vergleichbar sind. In der Beurteilung des Heilungsverlaufes weisen T₂-Sequenz und Ultraschall vergleichbare Werte auf, die jedoch sehr schnell abfallen und daher nicht für die Detektion chronischer Erkrankungen geeignet sind. Über den gesamten Untersuchungszeitraum von 24 Wochen post Serum-Applikation waren die Sehnenläsionen in T₁- und T₂*-Sequenz nachweisbar. Zur längerfristigen Überwachung des Heilungsfortschrittes sind diese daher zu bevorzugen.:ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS VII 1 EINLEITUNG 1 2 LITERATURÜBERSICHT 3 2.1 Anatomie der Beugesehnen der Vordergliedmaße des Pferdes 3 2.2 Erkrankungen der OBS des Pferdes 3 2.3 Bildgebende Verfahren bei Sehnenerkrankungen 4 2.3.1 Magnetresonanztomographie 4 2.3.1.1 Einleitung 4 2.3.1.2 Physikalische Grundlagen 5 2.3.1.3 Der Resonanzeffekt 5 2.3.1.4 Die Relaxation 6 2.3.1.5 Bildkontrastdarstellung 6 2.3.1.5.1 T₁-gewichtete Bilder 7 2.3.1.5.2 T₂-gewichtete Bilder 7 2.3.1.5.3 Protonendichte-gewichtete Bilder 7 2.3.1.6 Sequenzen 8 2.3.1.6.1 Saturation-Recovery- und Partial-Saturation- Sequenzen 8 2.3.1.6.2 Spin-Echo-Sequenzen 8 2.3.1.6.3 Gradienten-Echo-Sequenzen 8 2.3.1.6.4 Inversions-Recovery-Sequenzen 8 2.3.1.6.5 Schnelle Sequenzen 9 2.3.1.7 Sehnengewebe im MRT-Bild und Bildauswertung 9 2.3.2 Ultraschall 11 2.3.2.1 Einleitung 11 2.3.2.2 Physikalische Grundlagen 11 2.3.2.3 Technische Grundlagen 12 2.3.2.4 Bildarten 12 2.3.2.5 Doppler-Sonographie 12 2.3.2.6 Bildartefakte 13 2.3.2.7 Sehnengewebe im Ultraschallbild und Bildauswertung 14 2.3.2.8 Einteilung der Metacarpalregion für die Sonographie 15 2.4 Histologie von Sehnengewebe 16 2.4.1 Histologischer Aufbau von Sehnengewebe 16 2.4.2 Histologische Färbemethoden für Sehnengewebe 17 2.4.2.1 Hämatoxylin-Eosin-Färbung (HE) 17 2.4.2.2 Masson-Trichom-Färbung (TM) 17 2.5 Sehnenheilung 17 2.5.1 Inflammatorische Phase 18 2.5.2 Proliferationsphase 18 2.5.3 Remodellingphase 18 2.6 Experimentelle Sehnenläsionen an Tiermodellen 19 2.6.1 Chirurgisch induzierte Sehnenläsionen 19 2.6.2 Sehnenläsionen mittels Kollagenase-Applikation 19 2.6.3 Kombination aus chirurgischem Verfahren und Kollagenase-Applikation 20 3 TIERE, METARIAL UND METHODEN 21 3.1 Untersuchte Tiere 21 3.2 Induzierte Sehnenläsionen und Weiterbehandlung 21 3.2.1 Chirurgischer Eingriff 21 3.2.2 Versorgung prä und post operationem 22 3.2.3 Applikation von Serum und mesenchymalen Stromazellen 22 3.2.4 Behandlungsprogramm nach Serum- und MSC-Injektion 22 3.3 Magnetresonanztomographie 23 3.3.1 Kernspintomograph 23 3.3.2 Durchführung 23 3.3.2.1 Sedation 23 3.3.2.2 Untersuchungszeitpunkte 23 3.3.2.3 Sequenzen 24 3.3.3 MRT-Bildmaterial 24 3.4 Ultraschall 24 3.4.1 Ultraschallgerät 24 3.4.2 Durchführung 24 3.4.2.1 Untersuchungszeitpunkte 24 3.4.2.2 Untersuchungstechnik 25 3.4.3 Ultraschall-Bildmaterial 25 3.5 Histologie 25 3.5.1 Entnahme der Gewebeproben 25 3.5.2 Histologische Einbettung 25 3.5.3 HE-Färbung 25 3.5.3.1 Färbemethode 25 3.5.3.2 Auswertung der HE-Schnitte 26 3.5.4 Masson-Trichrom-Färbung 26 3.5.4.1 Färbemethode 26 3.5.4.2 Auswertung der Masson-Trichrom-Schnitte 26 3.6 Auswertung des Bildmaterials 27 3.6.1 Auswertung der MRT- und Ultraschallbilder 27 3.6.1.1 Messung der CSA 27 3.6.1.1.1 Synedra-Messung 27 3.6.1.1.2 Mathematica-Messung 28 3.6.1.1.3 Verwendung der ermittelten CSA-Werte 28 3.6.1.2 Volumenberechnung 29 3.6.1.3 Messung der SI 29 3.6.1.3.1 Synedra-Messung 29 3.6.1.3.2 Mathematica-Messung 31 3.6.1.3.3 Standardisierung der Signalintensitäten 32 3.7 Statistische Auswertung 32 4 ERGEBNISSE 35 4.1 Standardisierung der SI der Sehnenläsion 35 4.2 Definition der ROI für die Messung der SI der Sehnenläsion 37 4.3 CSA-Messungen der Maximalbereiche im Vergleich zur gesamten Läsion 40 4.4 Gegenüberstellung der manuellen und automatisierten Messungen 43 4.4.1 Vergleich der SI-Bestimmung 43 4.4.2 Vergleich der CSA-Bestimmung 45 4.4.3 Vergleich der Volumenberechnung 47 4.5 Eignung von Ultraschall und verschiedenen MRT-Sequenzen für Diagnose und Verlaufskontrollen von Sehnenläsionen 49 4.5.1 Gegenüberstellung von MRT und Ultraschall 49 4.5.1.1 Ultraschall und T₁-Sequenz 49 4.5.1.2 Ultraschall und T₂-Sequenz 50 4.5.1.3 Ultraschall und T₂*-Sequenz 50 4.5.1.4 Ultraschall und STIR-Sequenz 51 4.5.1.5 Darstellung des Heilungsverlaufs in Ultraschall und MRT 52 4.6 Darstellung des Heilungsverlaufs in verschiedenen MRT-Sequenzen 53 4.6.1 SI der Läsion 53 4.6.2 CSA der Läsion 54 4.6.3 Volumen der Läsion 55 5 DISKUSSION 57 5.1 Diskussion der Standardisierung der SI der Sehnenläsion 57 5.2 Diskussion der unterschiedlich großen ROI für die SI-Messung in der Sehnenläsion 58 5.3 Diskussion der unterschiedlichen CSA-Messungen zur Beurteilung des Heilungsverlaufes 59 5.4 Diskussion der Gegenüberstellung der manuellen und automatisierten Messungen 60 5.4.1 Automatisierte SI-Bestimmung 61 5.4.2 Automatisierte CSA-Bestimmung 62 5.4.3 Automatisierte Bestimmung des Läsionsvolumens 63 5.5 Diskussion der Eignung von Ultraschall und verschiedener MRT-Sequenzen für Diagnose und Verlaufskontrollen von Sehnenläsionen 64 5.6 Diskussion der Gegenüberstellung der MRT-Sequenzen 66 5.6.1 Diskussion der SI der Läsion 67 5.6.2 CSA der Läsion im Heilungsverlauf 68 5.6.3 Läsionsvolumen im Heilungsverlauf 69 5.7 Zusammenfassung und Interpretation der Ergebnisse 70 6 ZUSAMMENFASSUNG 72 7 SUMMARY 74 8 LITERATURVERZEICHNIS 76 9 ANHANG 80 9.1 Statistische Tabellen und Graphiken 80 9.1.1 Ergänzende Daten Kapitel 4.1 80 9.1.2 Ergänzende Daten Kapitel 4.2 86 9.1.3 Ergänzende Daten Kapitel 4.3 91 9.1.4 Ergänzende Daten Kapitel 4.4.1 96 9.1.5 Ergänzende Daten Kapitel 4.4.2 99 9.1.6 Ergänzende Daten Kapitel 4.4.3 102 9.1.7 Ergänzende Daten Kapitel 4.6 105 ABBILDUNGSVERZEICHNIS 107 TABELLENVERZEICHNIS 112 DANKSAGUNG 113 / Tendon disease is a common problem in equine athletes and often results in retirement from racing and jumping competitions. In the past years, numerous studies focused on strategies to support tendon regeneration. To evaluate new therapeutic approaches based on ultrasound and magnetic resonance imaging (MRI), different parameters, imaging and image analysis techniques are being used, limiting comparability between studies. Furthermore, the development of the Hallmarq Equine Limb Scanner® facilitated MRI of the equine distal limb enormously. However, the scanning of a limb in several different MRI sequences as well as image analysis remain time-consuming. The aim of the current work was to evaluate which approaches to imaging and image analyses are most suitable for diagnosis and monitoring of tendon lesions with respect to their informative value as well as the time required. From March 2014 to March 2015, a study on tendon healing was conducted at the Large Animal Clinic for Surgery, University of Leipzig (TVV 34/13). Tendon lesions were induced in the superficial digital flexor tendons of six healthy horses by a combined surgical and collagenase-based approach. Three weeks later, lesions were treated by local injections, at which the forelimb tendon lesions relevant to the current study were injected with 1ml of autologous serum. During a follow-up period of 24 weeks, low-field MRI and ultrasound imaging was performed at 10 and 9 time points, respectively. MRI included T₁-, T₂-, T₂*- and STIR-sequences. After follow-up, the animals were euthanized and tendons were subjected to histology (hematoxylin and eosin as well as Masson’s trichrome staining). 486 ultrasound and 4790 MRI images were available for analysis in the current study. The image series were analysed manually using the Synedra-software (Synedra AIM), using different approaches for estimation and standardization of signal intensity (SI) of the tendon lesions, analysis of the lesion cross sectional area (CSA) and lesion volume. For evaluation of SI standardization, histology results served as gold standard. Furthermore, an automated image analysis using the algebra system Mathematica (Wolfram Research Inc.) was performed and results compared to those obtained by manual measurements using Synedra. Finally, the visualization of the tendon lesions in ultrasound and different MRI sequences over time was evaluated. For SI standardization, the cortical bone was most suitable as a reference. SI values calculated based on the formula relative SI = SI (lesion) / SI (cortical bone) correlated with the histology results (p < 0.05). On that basis, the influence of the region of interest (ROI) used for SI measurement was evaluated. SI was measured within the whole lesion area, in the largest possible circular ROI, and in a 1 mm2 circular ROI. All values correlated significantly (p < 0.05). With respect to CSA, on the one hand, the mean of all CSA within the image series per limb and time point was calculated. On the other hand, the maximum CSA per time point was measured, or the CSA was always measured at the level of the maximum CSA at time point 1. The measurements correlated well with each other (p < 0.05). The use of the automated image analysis with Mathematica was evaluated based on the parameters SI, CSA and lesion volume and was considered as feasible. Values obtained from the software correlated with those obtained by manual measurements using Synedra (p < 0.05). All so far mentioned parameters were also analysed with respect to comparability of values obtained by the different approaches using the Wilcoxon-Signed-Rank test. All paired tests revealed significant differences (p < 0.05). For comparison of imaging techniques, CSA values obtained by ultrasound and the different MRI sequences were compared. MRI sequences were additionally evaluated regarding SI and lesion volume. The development of the different parameters over time was investigated. Ultrasound correlated only with the T₂ MRI sequence (p < 0.05), both showing a rapid decrease in CSA. T₁- and T₂*-MRI sequences displayed a similar development over time, with SI as well as CSA decreasing only at later time points compared to the T₂ sequence. For STIR sequences, no valid results could be obtained, as there were too many image artefacts. In conclusion, the cortical bone should be used as reference for SI standardization, whereas the size of the ROI plays only a minor role in SI measurement. For evaluation of lesion size, it is sufficient to obtain the CSA from the level of maximum injury to monitor tendon healing. SI, CSA and lesion volume can be analysed automatically using the Mathematica software. For all parameters, it is essential to always use the same approach within the course of a study, as values obtained based on the different approaches are not comparable. For monitoring tendon healing, T₂ MRI sequences and ultrasound lead to similar results but are not suitable to detect chronic disease. In T₁- und T₂* sequences, tendon lesions were detected during the whole follow-up period of 24 weeks. Therefore, these sequences are advantageous for long-time monitoring of tendon healing.:ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS VII 1 EINLEITUNG 1 2 LITERATURÜBERSICHT 3 2.1 Anatomie der Beugesehnen der Vordergliedmaße des Pferdes 3 2.2 Erkrankungen der OBS des Pferdes 3 2.3 Bildgebende Verfahren bei Sehnenerkrankungen 4 2.3.1 Magnetresonanztomographie 4 2.3.1.1 Einleitung 4 2.3.1.2 Physikalische Grundlagen 5 2.3.1.3 Der Resonanzeffekt 5 2.3.1.4 Die Relaxation 6 2.3.1.5 Bildkontrastdarstellung 6 2.3.1.5.1 T₁-gewichtete Bilder 7 2.3.1.5.2 T₂-gewichtete Bilder 7 2.3.1.5.3 Protonendichte-gewichtete Bilder 7 2.3.1.6 Sequenzen 8 2.3.1.6.1 Saturation-Recovery- und Partial-Saturation- Sequenzen 8 2.3.1.6.2 Spin-Echo-Sequenzen 8 2.3.1.6.3 Gradienten-Echo-Sequenzen 8 2.3.1.6.4 Inversions-Recovery-Sequenzen 8 2.3.1.6.5 Schnelle Sequenzen 9 2.3.1.7 Sehnengewebe im MRT-Bild und Bildauswertung 9 2.3.2 Ultraschall 11 2.3.2.1 Einleitung 11 2.3.2.2 Physikalische Grundlagen 11 2.3.2.3 Technische Grundlagen 12 2.3.2.4 Bildarten 12 2.3.2.5 Doppler-Sonographie 12 2.3.2.6 Bildartefakte 13 2.3.2.7 Sehnengewebe im Ultraschallbild und Bildauswertung 14 2.3.2.8 Einteilung der Metacarpalregion für die Sonographie 15 2.4 Histologie von Sehnengewebe 16 2.4.1 Histologischer Aufbau von Sehnengewebe 16 2.4.2 Histologische Färbemethoden für Sehnengewebe 17 2.4.2.1 Hämatoxylin-Eosin-Färbung (HE) 17 2.4.2.2 Masson-Trichom-Färbung (TM) 17 2.5 Sehnenheilung 17 2.5.1 Inflammatorische Phase 18 2.5.2 Proliferationsphase 18 2.5.3 Remodellingphase 18 2.6 Experimentelle Sehnenläsionen an Tiermodellen 19 2.6.1 Chirurgisch induzierte Sehnenläsionen 19 2.6.2 Sehnenläsionen mittels Kollagenase-Applikation 19 2.6.3 Kombination aus chirurgischem Verfahren und Kollagenase-Applikation 20 3 TIERE, METARIAL UND METHODEN 21 3.1 Untersuchte Tiere 21 3.2 Induzierte Sehnenläsionen und Weiterbehandlung 21 3.2.1 Chirurgischer Eingriff 21 3.2.2 Versorgung prä und post operationem 22 3.2.3 Applikation von Serum und mesenchymalen Stromazellen 22 3.2.4 Behandlungsprogramm nach Serum- und MSC-Injektion 22 3.3 Magnetresonanztomographie 23 3.3.1 Kernspintomograph 23 3.3.2 Durchführung 23 3.3.2.1 Sedation 23 3.3.2.2 Untersuchungszeitpunkte 23 3.3.2.3 Sequenzen 24 3.3.3 MRT-Bildmaterial 24 3.4 Ultraschall 24 3.4.1 Ultraschallgerät 24 3.4.2 Durchführung 24 3.4.2.1 Untersuchungszeitpunkte 24 3.4.2.2 Untersuchungstechnik 25 3.4.3 Ultraschall-Bildmaterial 25 3.5 Histologie 25 3.5.1 Entnahme der Gewebeproben 25 3.5.2 Histologische Einbettung 25 3.5.3 HE-Färbung 25 3.5.3.1 Färbemethode 25 3.5.3.2 Auswertung der HE-Schnitte 26 3.5.4 Masson-Trichrom-Färbung 26 3.5.4.1 Färbemethode 26 3.5.4.2 Auswertung der Masson-Trichrom-Schnitte 26 3.6 Auswertung des Bildmaterials 27 3.6.1 Auswertung der MRT- und Ultraschallbilder 27 3.6.1.1 Messung der CSA 27 3.6.1.1.1 Synedra-Messung 27 3.6.1.1.2 Mathematica-Messung 28 3.6.1.1.3 Verwendung der ermittelten CSA-Werte 28 3.6.1.2 Volumenberechnung 29 3.6.1.3 Messung der SI 29 3.6.1.3.1 Synedra-Messung 29 3.6.1.3.2 Mathematica-Messung 31 3.6.1.3.3 Standardisierung der Signalintensitäten 32 3.7 Statistische Auswertung 32 4 ERGEBNISSE 35 4.1 Standardisierung der SI der Sehnenläsion 35 4.2 Definition der ROI für die Messung der SI der Sehnenläsion 37 4.3 CSA-Messungen der Maximalbereiche im Vergleich zur gesamten Läsion 40 4.4 Gegenüberstellung der manuellen und automatisierten Messungen 43 4.4.1 Vergleich der SI-Bestimmung 43 4.4.2 Vergleich der CSA-Bestimmung 45 4.4.3 Vergleich der Volumenberechnung 47 4.5 Eignung von Ultraschall und verschiedenen MRT-Sequenzen für Diagnose und Verlaufskontrollen von Sehnenläsionen 49 4.5.1 Gegenüberstellung von MRT und Ultraschall 49 4.5.1.1 Ultraschall und T₁-Sequenz 49 4.5.1.2 Ultraschall und T₂-Sequenz 50 4.5.1.3 Ultraschall und T₂*-Sequenz 50 4.5.1.4 Ultraschall und STIR-Sequenz 51 4.5.1.5 Darstellung des Heilungsverlaufs in Ultraschall und MRT 52 4.6 Darstellung des Heilungsverlaufs in verschiedenen MRT-Sequenzen 53 4.6.1 SI der Läsion 53 4.6.2 CSA der Läsion 54 4.6.3 Volumen der Läsion 55 5 DISKUSSION 57 5.1 Diskussion der Standardisierung der SI der Sehnenläsion 57 5.2 Diskussion der unterschiedlich großen ROI für die SI-Messung in der Sehnenläsion 58 5.3 Diskussion der unterschiedlichen CSA-Messungen zur Beurteilung des Heilungsverlaufes 59 5.4 Diskussion der Gegenüberstellung der manuellen und automatisierten Messungen 60 5.4.1 Automatisierte SI-Bestimmung 61 5.4.2 Automatisierte CSA-Bestimmung 62 5.4.3 Automatisierte Bestimmung des Läsionsvolumens 63 5.5 Diskussion der Eignung von Ultraschall und verschiedener MRT-Sequenzen für Diagnose und Verlaufskontrollen von Sehnenläsionen 64 5.6 Diskussion der Gegenüberstellung der MRT-Sequenzen 66 5.6.1 Diskussion der SI der Läsion 67 5.6.2 CSA der Läsion im Heilungsverlauf 68 5.6.3 Läsionsvolumen im Heilungsverlauf 69 5.7 Zusammenfassung und Interpretation der Ergebnisse 70 6 ZUSAMMENFASSUNG 72 7 SUMMARY 74 8 LITERATURVERZEICHNIS 76 9 ANHANG 80 9.1 Statistische Tabellen und Graphiken 80 9.1.1 Ergänzende Daten Kapitel 4.1 80 9.1.2 Ergänzende Daten Kapitel 4.2 86 9.1.3 Ergänzende Daten Kapitel 4.3 91 9.1.4 Ergänzende Daten Kapitel 4.4.1 96 9.1.5 Ergänzende Daten Kapitel 4.4.2 99 9.1.6 Ergänzende Daten Kapitel 4.4.3 102 9.1.7 Ergänzende Daten Kapitel 4.6 105 ABBILDUNGSVERZEICHNIS 107 TABELLENVERZEICHNIS 112 DANKSAGUNG 113

Als Kopf der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse spielt der Hypothalamus eine Schlüsselrolle für die depressive Symptomatik und bei pathogenetischen Modellen affektiver Störungen. Für nahezu alle Ebenen dieser Hormonachse lassen sich Funktions- und Strukturveränderungen, insbesondere Volumenveränderungen bei uni- oder bipolaren affektiven Störungen nachweisen. Zum Hypothalamus existiert hingegen, neben histochemischen Analysen, nur ein explorativer post mortem Befund einer Volumenreduktion von bis zu 15.5% bei uni- oder bipolar affektiv Erkrankten. Die vorliegende Arbeit verfolgt das Ziel, Volumenveränderungen des Hypothalamus bei uni- und bipolaren affektiven Störungen in vivo nachzuweisen. Mittels der Hochfeld-MRT lässt sich der Hypothalamus seit einigen Jahren mit einer Auflösung von weniger als 1 mm detailgetreu abbil-den. Zur Beurteilung, ob diese Genauigkeit dem Studienziel gerecht wird, wird eingangs in einem vorab publizierten Literaturüberblick der aktuelle Forschungstand zu Strukturveränderungen des Hypothalamus bei uni- und bipolaren affektiven Störungen zusammengefasst und diskutiert. Die Überblicksarbeit kommt zu dem Urteil, dass auch in vivo Volumenreduktionen des Hypothalamus solcher Größenordnungen zu erwarten sind, dass sie mittels Hochfeldbildgebung nachgewiesen werden können. Zur präzisen Vermessung des Hypothalamusvolumens stellen anschließend zwei ebenfalls publizierte Methodenstudien die Entwicklung und Evaluation einer geeigneten Messmethodik anhand hochaufgelöster, T1-gewichteter 7 Tesla MRT-Aufnahmen vor. Sie umfasst eine Intensitätsstandardisierung sowie einen falschfarbengestützten Segmentierungsalgorithmus. Aufbauend auf diesen theoretischen und methodischen Vorarbeiten präsentiert die vierte publizierte Arbeit die weltweit ersten in vivo Daten zu Volumenveränderungen des Hypothalamus bei uni- und bipolaren affektiven Störungen. Im querschnittlichen Vergleich mit gesunden Probanden und unter Kontrolle des intrakraniellen Volumens und psychotroper Medikation konnten bei beiden Störungsbildern linksseitige Volumenvergrößerungen des Hypothalamus nachgewiesen werden. Diese sind möglicherweise ein strukturelles Korrelat histochemisch nachweisbarer Aktivitätssteigerungen hypothalamischer Kerngebiete. Alternativ können sie eine Aktivierung und Vermehrung der Gliazellen anzeigen. Schließlich kann eine Volumenzunahme des Hypothalamus auch auf eine Vergrößerung der Zellzwischenräume zurückgehen. Der relative Mangel an Gerüststrukturen könnte, infolge mechanischer Krafteinwirkungen bei der histologischen Gewebeaufbereitung, zu einer verstärkten Stauchung bei den Patienten führen und so den früheren, gegenteiligen post mortem Befund erklären. Zur Untersuchung der mikrostrukturellen Gewebeeigenschaften des Hypothalamus bei uni- und bipolaren affektiven Störungen soll daher in der Folge diffusionsgewichtete Bildgebung zum Einsatz kommen.:Kapitel 1 1.1 Der Hypothalamus als Vermittler zwischen Gehirn und Körper 1.2 Theoretische Einordnung und empirischer Kenntnisstand 1.2.1 Die HPA-Achse als Bindeglied zwischen Diathese und Stress. 1.2.2 Hirnstrukturelle und -funktionelle Korrelate affektiver Störungen. 1.3 Forschungsthema 1.3.1 Problemstellung. 1.3.2 Forschungsziele. 1.4 Fragestellungen und Hypothesen 1.4.1 In vivo Strukturveränderungen des Hypothalamus bei affektiven Störungen. 1.4.2 Wie gestaltet sich eine reliable Messmethode? 1.4.3 Welche Intensitätsstandardisierung optimiert die Bilddatenqualität? 1.4.4 Verringertes in vivo Hypothalamusvolumen bei affektiven Störungen. Kapitel 2 2.1 Review Artikel 2.2 Segmentierungsalgorithmus 2.3 Intensitätsstandardisierung 2.4 Patientenstudie Kapitel 3 3.1 Hauptergebnisse 3.1.1 Theoretische und methodische Vorarbeiten. 3.1.2 Patientenstudie. 3.2 Wissenschaftliche Bewertung und Einordnung der Hauptergebnisse 3.2.1 Fundierung der Hypothesen. 3.2.2 Stärken und Schwächen der Patientenstudie. 3.2.3 Bewertung der Messmethodik. 3.2.4 Inhaltliche Interpretation des explorativen Befunds. 3.2.5 Ausblick. Anhang 4.1 Literaturverzeichnis 4.2 Abkürzungsverzeichnis 4.3 Zusammenfassung 4.4 Summary 4.5 Publikationsverzeichnis 4.6 Selbsständigkeitserklärung 4.7 Nachweise über Anteile der Co-Autoren

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