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Telomere shortening is observed in peripheral mononuclear cells from patients with major depressive disorder (MDD). Whether this finding and its biological causes impact the health of the brain in MDD is unknown. Brain cells have differing vulnerabilities to biological mechanisms known to play a role in accelerating telomere shortening. Here, two glia cell populations (oligodendrocytes and astrocytes) known to have different vulnerabilities to a key mediator of telomere shortening, oxidative stress, were studied. The two cell populations were separately collected by laser capture micro-dissection of two white matter regions shown previously to demonstrate pathology in MDD patients. Cells were collected from brain donors with MDD at the time of death and age-matched psychiatrically normal control donors (N=12 donor pairs). Relative telomere lengths in white matter oligodendrocytes, but not astrocytes, from both brain regions were significantly shorter for MDD donors as compared to matched control donors. Gene expression levels of telomerase reverse transcriptase were significantly lower in white matter oligodendrocytes from MDD as compared to control donors. Likewise, the gene expression of oxidative defence enzymes superoxide dismutases (SOD1 and SOD2), catalase (CAT) and glutathione peroxidase (GPX1) were significantly lower in oligodendrocytes from MDD as compared to control donors. No such gene expression changes were observed in astrocytes from MDD donors. These findings suggest that attenuated oxidative stress defence and deficient telomerase contribute to telomere shortening in oligodendrocytes in MDD, and suggest an aetiological link between telomere shortening and white matter abnormalities previously described in MDD.

Glutamate receptors are promising drug targets for the treatment of urgent suicide ideation and chronic major depressive disorder (MDD) that may lead to suicide completion. Antagonists of glutamatergic NMDA receptors reduce depressive symptoms faster than traditional antidepressants, with beneficial effects occurring within hours. Glutamate is the prominent excitatory input to the noradrenergic locus coeruleus (LC). The LC is activated by stress in part through this glutamatergic input. Evidence has accrued demonstrating that the LC may be overactive in MDD, while treatment with traditional antidepressants reduces LC activity. Pathological alterations of both glutamatergic and noradrenergic systems have been observed in depressive disorders, raising the prospect that disrupted glutamate-norepinephrine interactions may be a central component to depression and suicide pathobiology. This study examined the gene expression levels of glutamate receptors in post-mortem noradrenergic LC neurons from subjects with MDD (most died by suicide) and matched psychiatrically normal controls. Gene expression levels of glutamate receptors or receptor subunits were measured in LC neurons collected by laser capture microdissection. MDD subjects exhibited significantly higher expression levels of the NMDA receptor subunit genes, GRIN2B and GRIN2C, and the metabotropic receptor genes, GRM4 and GRM5, in LC neurons. Gene expression levels of these receptors in pyramidal neurons from prefrontal cortex (BA10) did not reveal abnormalities in MDD. These findings implicate disrupted glutamatergic-noradrenergic interactions at the level of the stress-sensitive LC in MDD and suicide, and provide a theoretical mechanism by which glutamate antagonists may exert rapid antidepressant effects.

We report on 3 subjects with premenstrual magnification of major depression (PMMD) treated with nefazodone who benefited from a supplement of additional nefazodone premenstrually. During the 6-month study, subjects were given supplements of either additional nefazodone or placebo prior to the expected onset of menses (double-blind crossover design). Symptoms were assessed during the late luteal and follicular phases. All subjects showed significant improvement for the months in which they received nefazodone supplements, but not when given placebo. Premenstrual dose increase is a clinically promising intervention for women who experience PMMD.

http://dx.doi.org/10.1016/j.jad.2015.03.021 / 京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第19618号 / 医博第4125号 / 新制||医||1015(附属図書館) / 32654 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 川上 浩司, 教授 清水 章, 教授 村井 俊哉 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

In einer Reihe neuerer epidemiologischer Studien wurde ein Zuwachs in der Prävalenz der Major Depression in jüngeren Geburtskohorten und ein sinkendes Ersterkrankungsalter dieser Störung beobachtet (Cross-National Collaborative Group, 1992; Klerman & Weissman, 1989). Gleichzeitig wurden bei älteren Personen auffallend niedriege Depressionsraten gefunden. Der vorliegende Beitrag gibt einen Überblick über die diesen Beobachtungen zugrundeliegenden Studien. Die Validität der Befunde und ihre Bedeutsamkeit für die Ätiologie der Major Depression sowie mögliche Alternativerklärungen der zeitlichen Effekte werden diskutiert. Während der Befund eines Zuwachses depressiver Störungen in jüngeren Geburtskohorten empirisch gut belegt ist, sind die niedrigen Depressionsraten bei älteren Personen zumindest teilweise auf einen Artefakt der Forschungsmethodologie zurückzuführen. / The findings of a number of recent major epidemiological studies in different countries document an increase in the cumulative lifetime prevalence estimates of major depression with each successively younger birth cohort and a decrease in the age of onset of this disorder (Cross-National Collaborative Group, 1992; Klerman & Weissman, 1989). At the same time comparably low depression estimates are found for the elderly. The paper presents an overview of the major studies conducted in this area in recent years. The validity of the findings, their significance for the aetiology of Major Depression and possible alternative explanations for the temporal trends are discussed. While much valid empirical evidence confirms the increase of Major Depression in recent birth cohorts, the low prevalence estimates in the elderly seen to represent at least in part an artifact of the research methodology.

Die schlafendokrine Regulation wird massgeblich beeinflusst durch Hirnareale, die auch für die Pathophysiologie psychiatrischer, und insbesondere affektiver Störungen, eine wichtige Rolle spielen. Dazu zählen neben dem Hypothalamus, und insbesondere dem paraventrikulären Kerngebiet (PVN), auch limbische Areale wie der Hippokampus und die Amygdala, der präfrontale Kortex sowie die afferenten Kerngebiete im Hirnstamm, insbesondere der Locus coeruleus (LC) und die Raphe Kerne. Der Schlaf und die nächtliche Hormonsekretion können als dynamische Prozesse begriffen werden, die gekennzeichnet sind durch eine fein abgestimmte Abfolge neuronaler Aktivitäten in bestimmten Kerngebieten im Verlauf einer Nacht. Somit ermöglichen polysomnographische und endokrine Untersuchungen Aussagen über mögliche Funktionsänderungen im Zusammenspiel dieser verschiedenen Kerngebiete und leisten daher einen wichtigen Beitrag für die (neuro-) psychiatrische Forschung. In der folgenden Arbeit haben wir insbesondere die dynamischen Aspekte der Schlafarchitektur und die nächtliche Hormonsekretion als Parameter verwendet, um verschiedene Einflussfaktoren auf die schlafendokrine Regulation zu untersuchen. Dabei war es mein Ziel, neben der Diagnose Major Depression auch eine Interaktion zwischen Geschlecht, Alter und Symptomatologie der Depression zu untersuchen. Wir haben dargestellt, dass das Geschlecht einen massgeblichen Einfluss auf diejenigen Schlafparameter ausübt, die bisher als charakteristische Merkmale einer Major Depression angesehen wurden. Weiterhin konnten wir zeigen, dass das Alter (bzw. die Menopause bei Frauen) die schlafendokrinen Veränderungen im Rahmen einer Major Depression geschlechtsspezifisch moduliert. Auch beobachteten wir, dass die klinischen Merkmale einer Major Depression durch geschlechtsspezifische Faktoren beeinflusst werden, wie auch neuere Studien nahelegen. Insbesondere stellen wir die Hypothese auf, dass sogenannte atypische Symptome der Depression bei jüngeren Frauen gehäuft vorkommen und in einer Unteraktivität der HPA Achse (vielleicht als Ausdruck einer genetischen Untererregbarkeit), der afferenten, aktivierenden Serotoninneurone und der Amygdala Kerne begründet liegen. An dieser Konstellation könnte auch eine chronische, aber moderate inflammatorische Immunreaktion beteiligt sein. Im Gegensatz dazu weisen Patienten mit nicht atypischer Depression Zeichen einer Überaktivität der HPA Achse und der Amygdala Kerne auf, die sich im Sinne eines Teufelskreises gegenseitig verstärken und afferente katecholaminerge Neurone einbeziehen können. Die Möglichkeit, dass eine durch inflammatorische Zytokine hervorgerufene Sensibilisierung der HPA Aktivität zu dieser Entwicklung beiträgt scheint plausibel und sollte in zukünftigen Studien überprüft werden. Die unmittelbare Relevanz dieser Überlegungen und Befunde wird unterstrichen durch geschlechtsspezifische Behandlungserfolge bei Patienten mit Major Depression und durch unsere Befunde einer geschlechtsspezifischen Beeinflussung der schlafendokrinen Regulation durch Peptidhormone. Schliesslich haben wir in einer Gruppe von Patientinnen mit Multipler Sklerose (MS) gezeigt, dass unabhängig von den Symptomen einer Major Depression, die hochdosierte Gabe von Glukokortikoiden depressions-typische Veränderungen der schlafendokrinen Regulation induzieren kann. Da diese Patientinnen neben der akuten Glukokortikoidgabe auch eine akute inflammatorische Reaktion (akuter MS Schub) aufwiesen, stellt sich die Frage nach einer Interaktion zwischen der inflammatorischen Reaktion und der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HPA) Achse. Einerseits können immunologische Prozesse den Schlaf beeinflussen, und andererseits gibt es zunehmend Hinweise für einen Zusammenhang zwischen affektiven Symptomen und Immunreaktionen. Da das Geschlecht Immunreaktionen wesentlich beeinflusst, könnten die geschlechtsspezifischen Unterschiede hinsichtlich der klinischen Symptome und der schlafendokrinen Veränderungen im Rahmen einer Major Depression Ausdruck unterschiedlicher zugrundeliegender immunologischer Mechanismen sein. Unterschiede in der Pathophysiologie depressiver Störungen eröffnen die Möglichkeit, die Therapie depressiver Patienten spezifischer auf die zugrundeliegenden Pathomechanismen auszurichten. Dadurch könnten erstens die Behandlung optimiert und zweitens neue spezifischere Behandlungsstrategien für Patienten mit affektiven Störungen entwickelt werden. / The sleep-endocrine regulation is critically influenced by brain areas, which also play an important role for the pathophysiology of psychiatric, and particularly affective disorders. These include the hypothalamus, and particularly the paraventricular nucleus (PVN), but also limbic areas such as the hippocampus and the amygdala, the prefrontal cortex as well as afferent brainstem nuclei, in particular the locus coeruleus (LC) and the raphe nuclei. Sleep and nocturnal hormone secretion can be viewed as dynamic processes, which are characterised by a fine-tuned pattern of neuronal activity in certain brain nuclei in the course of a night. Thus, polysomnographic and endocrine investigations give us insight into possible functional changes in the interplay of these different nuclei and hence provide an important contribution to the field of (neuro-) psychiatric research. In the following piece of work we have used in particular parameters which highlight the dynamic aspects of the sleep-architecture and hormone secretion to examine the various modulators of sleep-endocrine regulation. My aim was to investigate, besides the effect of the diagnosis of major depression, also the interaction of gender, ageing and clinical features of major depression. We have demonstrated that gender has a critical influence on sleep-endocrine changes, which so far have been considered typical of major depression. Also, we could show that ageing (respectively the menopause in women) affects sleep-endocrine changes in patients with major depression in a gender-specific manner. Furthermore, we noted that the clinical features of major depression are also influenced by gender-specific factors, as suggested by recent studies. In particular, we put forward the hypothesis that so-called atypical features of depression are common in young female patients and reflect hypoactivity of the HPA axis (possibly due to a genetic hyposensitivity to stimulation), the afferent activating serotonin neurones and the amygdala nuclei. A chronic but moderate inflammatory immune reaction could also play a role in this situation. Conversely, patients with non-atypical depression show signs of overactivity of the HPA axis and the amygdala nuclei, which can be mutually reinforced, leading to a vicious circle and which can include afferent catecholaminergic neurones. The possibility that priming of the HPA axis with inflammatory cytokines contributes to this development seems plausible and should be examined in future studies. The immediate relevance of these considerations and data is highlighted by gender-specific treatment responses among patients with major depression and our own data demonstrating gender-specific modulation of sleep-endocrine regulation by peptide hormones. Finally, we have shown in a group of female patients with multiple sclerosis (MS) that high doses of glucocorticoids can induce depression-like changes of sleep-endocrine regulation, independently of clinical symptoms of depression. As these patients were treated with high doses of glucocorticoids and suffered from an acute inflammatory reaction (acute MS relapse), the question arises about an interaction between the inflammatory reaction and the hypothalamo-pituitary-adrenocortical (HPA) axis. On the one hand immunological processes can affect sleep and on the other hand there is a growing number of studies suggesting an association between affective symptoms and immune reactions. As gender critically influences immune reactions, the gender-specific differences in clinical features and sleep-endocrine changes in patients with major depression could reflect underlying differences in immunological mechanisms. Differences regarding the pathophysiology of major depression open up the possibility to adjust treatments more specifically to the underlying pathophysiology. Thereby, one could firstly optimise the therapy and secondly develop new and more specific treatment strategies for patients with affective disorders.

Patienten mit Zwangserkrankung (OCD) weisen selektive Defizite in der Verarbeitung komplexer visueller Informationen sowie im Bereich der Exekutivfunktionen auf, welche sich teilweise auch bei depressiv erkrankten Patienten finden. Das Ziel der Untersuchung bestand darin, kognitive Defizite bei OCD-Patienten zu identifizieren, die ein spezifisches Korrelat der Zwangssymptomatik in Abgrenzung zu Patienten mit unipolarer Depression (MD) darstellen. Vierzig OCD-Patienten, 20 MD-Patienten sowie 40 gesunde Kontrollprobanden wurden hinsichtlich sieben kognitiver Domänen neuropsychologisch untersucht. Innerhalb der OCD-Stichprobe wurden die Leistungen von hoch- und niedrigdepressiven OCD-Patienten nach BDI-Mediansplit (MedianBDI = 15,5) sowie von Patienten mit vs. ohne familiäre Häufung der Erkrankung einander gegenübergestellt. Die OCD-Patienten zeigten Beeinträchtigungen gegenüber Gesunden in allen untersuchten Bereichen bis auf die Domäne „Verbales Gedächtnis“. Die Defizite in den Domänen „Visuelle Organisation“ und „Problemlösen/Arbeitsgedächtnis“ erwiesen sich spezifische Korrelate der Zwangssymptomatik. Die MD-Patienten wiesen ein mit den OCD-Patienten überlappendes Defizit in der Domäne „Verbale Flüssigkeit“ auf. In der OCD-Gruppe korrelierte die Schwere der Zwangsgedanken negativ mit der Domäne „Visuelle Organisation“. Das Ersterkrankungsalter korrelierte negativ mit der Domäne „Visuomotorik/Aufmerksamkeitswechsel“. Es bestand kein bedeutsamer Einfluss der depressiven Begleitsymptomatik sowie der familiären Häufung von OCD auf die kognitiven Leistungen. Anhand dieser Arbeit wurde belegt, dass es sich bei den Defiziten der OCD-Patienten hinsichtlich der visuellen Gestalterfassung sowie der mentalen Manipulation komplexer visueller Information um spezifische Merkmale der Zwangserkrankung in Abgrenzung zu milden Formen unipolarer Depression handelt. Eine leichte depressive Begleitsymptomatik mindert die kognitiven Leistungen von OCD-Patienten nicht zusätzlich. / Patients suffering from Obsessive Compulsive Disorder (OCD) show selective deficits both in the processing of complex visual information and regarding executive functions. Patients with Major Depression (MD) were found to have, in parts, similar impairments. The aim of the present study was to identify those cognitive deficits in OCD patients which are a correlate specific to OCD, as opposed to MD patients. We also looked at the influence of the following factors on the cognitive functions of OCD patients: concomitant depression, severity of the disorder, age at onset, and the occurrence of OCD symptoms among immediate family. Forty OCD patients, 20 MD patients, and 40 healthy controls underwent neuropsychological assessment and were compared across seven cognitive domains. For the OCD sample, results of highly and slightly depressive OCD patients, according to BDI median split (medianBDI = 15.5) were compared, as were those of patients with and without a family history of the disorder. OCD patients showed impairments across all domains, not including “Verbal Memory”. The deficits in the domains “Visual Organisation” and “Problem Solving/Working Memory” were found to be specific correlates of obsessive-compulsive symptoms. MD patients had a deficit in “Verbal Fluency” similar to that of OCD patients. Within the OCD group, we found a negative correlation between the current severity of obsessive thoughts and the domain “Visual Organisation”. Age at onset correlated negatively with “Visual Motor Speed/Attentional Set-Shifting”. Neither concomitant depression nor a family history of OCD symptoms influenced cognitive performance significantly. The study proved that the deficits of OCD patients concerning visual organisation and mental manipulation of complex, visually coded information are features specific to this disorder, in delimitation from mild forms of major depression. Concomitant mild forms of depression do not further impair cognitive functions in OCD-patients.

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In einer Reihe neuerer epidemiologischer Studien wurde ein Zuwachs in der Prävalenz der Major Depression in jüngeren Geburtskohorten und ein sinkendes Ersterkrankungsalter dieser Störung beobachtet (Cross-National Collaborative Group, 1992; Klerman & Weissman, 1989). Gleichzeitig wurden bei älteren Personen auffallend niedriege Depressionsraten gefunden. Der vorliegende Beitrag gibt einen Überblick über die diesen Beobachtungen zugrundeliegenden Studien. Die Validität der Befunde und ihre Bedeutsamkeit für die Ätiologie der Major Depression sowie mögliche Alternativerklärungen der zeitlichen Effekte werden diskutiert. Während der Befund eines Zuwachses depressiver Störungen in jüngeren Geburtskohorten empirisch gut belegt ist, sind die niedrigen Depressionsraten bei älteren Personen zumindest teilweise auf einen Artefakt der Forschungsmethodologie zurückzuführen. / The findings of a number of recent major epidemiological studies in different countries document an increase in the cumulative lifetime prevalence estimates of major depression with each successively younger birth cohort and a decrease in the age of onset of this disorder (Cross-National Collaborative Group, 1992; Klerman & Weissman, 1989). At the same time comparably low depression estimates are found for the elderly. The paper presents an overview of the major studies conducted in this area in recent years. The validity of the findings, their significance for the aetiology of Major Depression and possible alternative explanations for the temporal trends are discussed. While much valid empirical evidence confirms the increase of Major Depression in recent birth cohorts, the low prevalence estimates in the elderly seen to represent at least in part an artifact of the research methodology.