Resumo: Clicar acesso eletrônico abaixo. / Abstract: Click electronic access below. / Orientador: Ricardo Luiz Dantas Machado / Coorientador: Andréa Regina Baptista Rossit / Banca: Sandra do Lago Moraes de Ávila / Banca: Luiz Carlos de Mattos / Mestre

CAPES, CNPq, Fundação Araucária / Artemisia annua L. é uma planta herbácea, anual, originária da China e aclimatada ao Brasil, que produz artemisinina, uma lactona sesquiterpênica utilizada no tratamento da malária. A espécie é a única fonte economicamente viável dessa molécula. Também, é uma espécie altamente aromática e produz grande quantidade de óleo essencial, rico em terpenos. Este trabalho tem como objetivo determinar a influência de moléculas eliciadoras e de níveis de adubação NPK na produção de biomassa, artemisinina e composição do óleo essencial na variedade Artemis de A. annua, produzida em campo na cidade de Pato Branco-PR. Um experimento com adubação foi conduzido em campo durante os anos de 2008 e 2009, onde plantas de A. annua foram submetidas a níveis crescentes de adubação química NPK em um solo de média fertilidade. A partir da dose padrão de adubação (N: 160 kg ha-1; P2O5: 175 Kg ha-1; K2O: 90 Kg ha-1) foram definidos os tratamentos meia dose, uma dose e duas doses, além do tratamento controle, nas formulações Uréia, Super Fosfato Simples e Cloreto de Potássio. Outro experimento com eliciação foi conduzido, onde plantas de A. annua foram submetidas a eliciação com acibenzolar-S-metílico e dois produtos a base de proteína harpina, por meio de três pulverizações semanais, desde o início do período de indução floral até uma semana antes da colheita. Em ambos os experimentos, o material foi seco e separado, a quantificação de artemisinina foi realizada por cromatografia em camada delegada com detecção por densitometria. O perfil químico do óleo foi determinado por cromatografia a gás. No experimento com adubação as massas secas de caule, parte aérea e relação folha caule tiveram ajuste para equação linear, com os melhores resultados para o tratamento duas vezes a dose: 10,43 t ha-1, 14,21 t ha-1, respectivamente para massas secas de caule e parte aérea, e maior relação folha/caule (0,4) para tratamento testemunha. A variável massa seca de folhas obteve ajuste para equação de segundo grau, com máxima eficiência técnica em 1,57 doses e rendimento estimado de 3,87 t ha-1. A influência das doses de adubação NPK sobre teor de artemisinina (média 5,98 kg t-1) e produtividade de artemisinina (média 19,45 kg ha-1) não apresentou ajustes significativos para reta. Foram identificados 28 componentes no perfil químico óleo essencial que compreendem 94,96% do óleo essencial. As substâncias majoritárias foram cânfora (44,75%), 1,8 cineol (7,90%), γ-muuroleno (6,75%), trans-β-farneseno (6,51%) e mirceno (5,74%). Sete componentes do óleo essencial apresentaram variação em função dos níveis de adubação NPK: p-cimeno, canfeno, trans-β-terpineol, α-pineno, viridifloreno, acetato de mirtenila e β-pineno. O conteúdo relativo desses componentes variou de 0,53 a 2,23%, representando aproximadamente 8% do perfil do óleo essencial. A classe predominante foi monoterpenos (72%). No experimento com eliciação, os eliciadores acibenzolar-S-metílico e proteína harpina não resultaram em alterações significativas nas biomassas de folhas, caule, parte aérea e na relação folha/caule de A. annua; como também não apresentaram diferenças nos teores e rendimento de artemisinina e óleo essencial, No perfil químico foram identificados 31 componentes, que compreendem 91,5% do óleo essencial. Os tratamentos com os eliciadores acibenzilar-S-metílico e harpina não resultaram em diferenças significativas para nenhuma das substâncias identificadas e quantificadas. Os componentes majoritários foram cânfora (43,38%), 1,8 cineol (9,28%), mirceno (7,69%) γ-muuroleno (5,00%), canfeno (4,54%) e trans-β-farneseno (3,98%). Os monoterpenos foram a classe predominante no óleo essencial (79,8%). / Artemisia annua L. is an herbaceous annual plant, originally from China and acclimatized to Brazil, which produces artemisinin, a sesquiterpene lactone used in the treatment of malaria. The species is the only economically viable source of this molecule. Also, it is a highly aromatical species and it produces great amount of essential oil, rich in terpenes. This work has as objective to determine the influence of elicitor molecules and levels of NPK fertilizer in the biomass production, artemisinina and composition of the essential oil in the variety of Artemis A. annua, produced in the field in the town of Pato Branco. An experiment with fertilization was conducted in the field during the years of 2008 and 2009, where plants of A. annua were submitted to increasing levels of NPK chemical fertilizer in a ground of average fertility. From the standard dose of fertilizer (N: 160 kg ha-1; P2O5: 175 kg ha-1; K2O: 90 kg ha-1) it was defined the half dose treatments, one dose and two doses, beyond the control treatment, in the formulations Urea, Super Simple Phosphate and Potassium Chloride. Another experiment with eliciation was lead, where plants of A. annua were submitted to the elciation with acibenzolar-S-methylic and two products harpin-protein based, by means of three weekly sprayings, since the beginning of the floral induction period up to one week before the harvest. In both experiments, the material was dried and separated, the quantification of artemisinin was carried through by thin layer chromatography with detection by densitometry. The chemical profile of the oil was determined by gas chromatography. In the fertilization experiment the dry masses of stalk, aerial part and the relation stalk-leaf had an adjustment for a linear equation, with the best results for the treatment two times the dose: 10,43 t ha-1, 14.21 t ha-1, respectively for dry masses of stalk and aerial part, and greater relation stalk-leaf (0,4) for test treatment. The variable leaf dry mass got an adjustment for second degree equation, with maximum efficiency technique in 1,57 doses and estimated yeld of 3,87 t ha-1. The influence of NPK fertilizer doses on the artemisinin content (average 5,98 kg t-1) and the artemisinin productivity (average 19,45 kg ha-1) did not present significant adjustments for straight line. Twenty-eight components were identified in the essential oil chemical profile that comprise 94.96%. The majoritarian substances were camphor (44.75%), 1,8 cineole (7.90%), γ-muurolene (6.75%), trans-β-farnesene (6.51%), mircene (5.74%). Seven components of the essential oil showed variation in function of NPK fertilizer levels: p-cymene, camphene, trans-β-terpineol, α-pinene, viridifloreno, acetate of mirtenila and β-pinene, the relative content of these components varied from 0,53 to 2.23% representing about 8% of the essential oil profile. The predominant class was of monoterpenes (72%). In the experiment with eliciation, the elicitors acibenzolar-S-methylic and harpin protein did not result in significant alterations in the leaf, stalk, aerial part biomasses and in the relation stalk-leaf of A. annua; as well as they did not show differences in the artemisinin and essential oil contents and yeld. In the chemical profile 31 components were identified, which comprise 91.5% of the essential oil. The treatments with the elicitors acibenzilar-S-methylic and harpin did not result in significant differences for any of the identified and quantified substances. The majoritarian components were camphor (43.38%), 1,8 cineole (9.28%), mircene (7.69%) γ-muurolene (5.00%), camphene (4.54%) trans-β-farnesene (3.98%). Monoterpenes were the predominant class in the essential oil (79.8%).

A malária é uma das doenças infecciosas mais graves que afligem a espécie humana, sendo endêmica na maioria das regiões tropicais e subtropicais do mundo. Em humanos, essa doença é causada pelos protozoários Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax e Plasmodium knowlesi, que são transmitidos ao hospedeiro pela picada dos mosquitos do gênero Anopheles. No Brasil, 87% dos casos de malária ocorrem pela infecção por P. vivax e as infecções por P. falciparum e infecções mistas representam o restante. As infecções por P. vivax foram tradicionalmente relacionadas com casos mais brandos de malária e pesquisas sobre essas infecções foram por muito tempo negligenciadas pela comunidade científica e indústrias farmacêuticas. Atualmente, casos severos e mortes por essas infecções são cada vez mais frequentes, tornando essa espécie de Plasmodium um importante alvo para os programas de controle e erradicação da malária. Apesar das evidências mostrarem que há variabilidade entre os indivíduos na suscetibilidade e resposta ao tratamento da malária, estudos relacionados com a influência genética da resposta imunológica na suscetibilidade ou resistência nas infecções por P. vivax são escassos, e pesquisas sobre a variabilidade genética da resposta ao tratamento com os fármacos utilizados no tratamento dessas infecções são inexistentes. No presente trabalho, foram investigados a influência de 33 polimorfismos nos genes IL1B, IL2, IL4, IL4R, IL6, IL8, IL10, IL12A, IL12B, IL12RB1, SP110, TNF, TNFRSF1A, IFNG, IFNGR1, VDR, PTPN22 e P2X7 na suscetibilidade à malária e na evolução clínica dessa doença. Também foram investigados 30 polimorfismos nos genes CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, SLCO1A2, SLCO1B1, SLCO1B3 e SLCO2B1 na resposta ao tratamento da malária. Entre os anos de 2002 e 2009, 216 pacientes naturais do estado do Pará diagnosticados com malária causada por P. vivax aceitaram participar do estudo. Todos os pacientes fizeram o tratamento padrão com cloroquina associada à primaquina. Desse grupo de pacientes, 167 foram avaliados clinicamente durante o período do tratamento e os níveis de parasitemia e gametocitemia foram estimados diariamente. Além dos genes em estudos, os pacientes também foram genotipados para a enzima G6PD. A ancestralidade genética desses pacientes foi estimada por um conjunto de 48 marcadores de ancestralidade. 10 O presente trabalho descreve a associação de polimorfismos nos genes IL1B, IL4R, IL12RB1 e TNF com a suscetibilidade à malária, e dos polimorfismos nos genes IL6, IL12B e VDR aos níveis de parasitemia e gametocitemia. Já as variantes nos genes IL6 e IL10 foram associadas à severidade dos sintomas nas infecções por P. vivax. Esse trabalho, também demonstra que alelos dos genes CYP2C8, ABCB1, SLCO1B1 e SLCO2B1 influenciam a resposta ao tratamento da malária. Variantes nesses genes estão associadas a uma resposta mais rápida à medicação fazendo com que seus portadores eliminem os parasitos e gametócitos em menor tempo. Esses resultados contribuem para a compreensão da malária e podem ajudar na obtenção de métodos de controle e esquemas terapêuticos mais eficientes para o controle dessa doença. / Malaria is a major infection disease that affects human species, and is spread in tropical and sub-tropical regions in different continents. This disease is caused by Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax and Plasmodium knowlesi protozoan which are transmitted to humans by Anopheles mosquito bites. In Brazil, 87% of malaria infections result from P. vivax infections, P. falciparum and mixed infections represent all other cases. P. vivax infections were traditionally related to malaria milder symptoms therefore research in such infections was neglected by the scientific community and pharmaceutical industries. At present severe cases and deaths by these infections are more frequent and P. vivax become an important target for malaria control and elimination program. Despite evidences showing malaria susceptibility and treatment response variability, studies in immune system response related to P. vivax malaria susceptibility are scarce. In the present study 33 polymorphisms in IL1B, IL2, IL4, IL4R, IL6, IL8, IL10, IL12A, IL12B, IL12RB1, SP110, TNF, TNFRSF1A, IFNG, IFNGR1, VDR, PTPN22 and P2X7 genes were investigated for association with malaria susceptibility, and its clinical aspects. Thirty polymorphisms in CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, SLCO1A2, SLCO1B1, SLCO1B3 and SLCO2B1 genes were investigated in relation to malaria treatment outcomes. Two hundred and sixteen (216) patients diagnosed with P. vivax malaria recruited during the period 2002-2009, who were born in Pará state, Brazil were enrolled in the study. All patients received chloroquine and primaquine standard treatment regimens. From these group of patients, 167 were clinically evaluated during treatment and have parasitemia and gametocytemia levels estimated daily. Besides the investigated genes, the patients were genotyped for G6PD. Genetic ancestry was estimated by a set of 48 ancestry markers. The present work reports that IL1B, IL4R, IL12RB1 and TNF gene polymorphisms were associated with malaria susceptibility, whereas IL6, IL12B and VDR gene polymorphisms were associated with parasitemia and gametocytemia levels. IL6 and IL10 genetic variants were associated with malaria symptoms intensity in P. vivax infections. The present work also reports the influence of CYP2C8, ABCB1, SLCO1B1 and SLCO2B1 alleles on malaria treatment response. Genetic variants in these genes were associated with a faster drug response and patients with these variants present parasites and gametocytes clearance in a shorter time. These results have a great value for malaria understanding and could help to improve disease control and therapeutic regimen to more efficient methods to control this disease.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical, 2015. / Submitted by Ana Cristina Barbosa da Silva (annabds@hotmail.com) on 2015-06-29T17:06:58Z No. of bitstreams: 1 2015_DaniloCorazza_Parcial.pdf: 479104 bytes, checksum: bcf2308e28506da1d7ea87452e96914e (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2015-07-20T11:42:42Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_DaniloCorazza_Parcial.pdf: 479104 bytes, checksum: bcf2308e28506da1d7ea87452e96914e (MD5) / Made available in DSpace on 2015-07-20T11:42:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_DaniloCorazza_Parcial.pdf: 479104 bytes, checksum: bcf2308e28506da1d7ea87452e96914e (MD5) / A malária ainda é um problema grave para a saúde pública mundial, com bilhões de pessoas vivendo em áreas de risco de infecção, e milhões de pessoas acometidos pela doença, levando a cerca de quase um milhão de mortes anualmente. É uma doença febril aguda e nas formas graves pode apresentar prostração, alteração do estado de consciência, convulsões e edema pulmonar. As manifestações patológicas como o paroxismo febril, malária cerebral e choque, são decorrentes da resposta inflamatória exacerbada, com consequente aumento da adesão de células e o sequestro de eritrócitos principalmente no endotélio das vênulas pós-capilar. A pentoxifilina (PTX) é uma droga com capacidade imunomoduladora, regulando a produção de citocinas inflamatórias como o fator de necrose tumoral (FNT) e com potencial uso para prevenir as formas graves da malária por diminuir a produção do FNT. Este trabalho avaliou a influência da PTX sobre as alterações histopatológicas do cérebro, fígado e pulmão em camundongos susceptíveis ou não as formas graves da malária. Foram estudados camundongos machos com 8 semanas de idade das linhagens C57BL/6, CBA e BALB/c compondo quatro grupos, sendo que dois grupos foram infectados com 106 eritrócitos parasitados com Plasmodium berghei ANKA, tratados a partir do terceiro dia após a infecção, com 8mg/kg/dia de PTX e o outro grupo tratado com NaCl 0,9%. Outros dois grupos não foram infectados porém, seguiram o mesmo tratamento com PTX e NaCl 0,9%. No sexto dia da infecção os camundongos foram sacrificados e após perfusão cardíaca, foram retirados os órgãos (cérebro, fígado e pulmão), e procedido o processamento histológico. As lâminas foram coradas com Hematoxilina-Eosina (HE) e avaliadas em microscopia óptica. Observamos que a PTX foi capaz de diminuir a necrose de neurônios nos modelos CBA e BALB/c, porém, o contrário foi observado no modelo C57BL/6, onde a droga aumentou a necrose de neurônios no cérebro. Observamos também que no córtex cerebral, a PTX aumentou a congestão vascular no modelo C57BL/6, mas diminuiu a congestão vascular nos camundongos CBA e BALB/c. No fígado dos camundongos C57BL/6 e BALB/c dos animais infectados e tratados com a PTX observamos menor número de células de Kupffer com pigmento malárico. No pulmão dos camundongos C57BL/6 observamos aumento da permeabilidade da membrana alvéolo-capilar, que também foi observada nos camundongos CBA e no BALB/c após infecção pelo plasmódio. Contudo, após a administração da PTX, houve redução na congestão vascular. Nossos dados sugerem que as três linhagens de camundongos possuem mecanismos diferentes de resposta em cada órgão, evidenciando a heterogeneidade da influência da droga em camundongos com diferentes bases genéticas, e evidenciando a necessidade de melhor esclarecimento das vias pelas quais a droga age em cada órgão. / Malaria is still a major problem for global public health, with billions of people in contamination risk areas, and millions affected by the disease, leading to around nearly one million deaths annually. It is an acute febrile illness and in severe forms can present prostration, altered state of consciousness, seizures and pulmonary edema. Pathological manifestations, as febrile paroxysm, cerebral malaria and shock, are due to the increased inflammatory response, with consequent increase in cell adhesion and sequestration of erythrocytes mainly in the endothelium of post-capillary venules. Pentoxifylline (PTX) is a drug with immunomodulatory capacity, regulating the production of inflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor (TNF), and with a potential use to prevent severe forms of malaria by reducing the production of TNF. This study evaluated the influence of PTX on the histopathological changes in the brain, liver and lung in mice susceptible or not to severe forms of malaria. C57BL/6, CBA and BALB/c male mice (8 weeks old) were studied. They comprised four groups, in which two were infected with 106 Plasmodium berghei ANKA parasitized erythrocytes and treated with PTX (8 mg/kg/day) or 0.9% NaCl from the third day after infection onward. The two other remaining groups were not infected, but followed the same treatment, with PTX or 0.9% NaCl. On the sixth day after infection, mice were sacrificed and underwent to a cardiac perfusion, the organs were removed (brain, liver and lung) and carried to a histological processing. The slides were stained with hematoxylin-eosin (HE) and evaluated by light microscopy. We observed that the PTX was able to decrease neuronal necrosis in CBA and BALB/c mice. However, the opposite was observed in C57BL/6 mice, in which PTX increased the neuronal necrosis in brain. We also observed that in the cerebral cortex, PTX increased vascular congestion in C57BL/6 model, but decreased vascular congestion in CBA and BALB/c mice. In the liver of the C57BL/6 and BALB/c mice of infected animals that were treated with PTX, it was observed fewer Kupffer cells showing malaria pigment. In lungs of C57BL/6 mice, there was an increase in the permeability of the alveolar-capillary membrane, which was also observed in CBA mice after Plasmodium infection. However, after treatment with PTX, there was a reduction in vascular congestion. Our data suggest that the three strains of mice have different mechanisms of response in each organ, showing the heterogeneity of drug influence, and highlighting the need to better understanding of the ways by which the drug acts in each organ from each of these experimental malaria models.

Orientador: Paulo Eduardo de Abreu Machado / Resumo: Com o objetivo de contribuir para o esclarecimento de alguns pontos obscuros nas relações existentes entre a atividade da via das pentoses e a redução das metahemoglobina pela cistamina, em indivíduos normais e doentes com malária, causada pelo Plasmodium falciparum, bem como a relação entre a atividade da glutationa redutase e o efeito do tratamento pela riboflavina, foi proposto novo método de pesquisa pouco dispendioso, simples e que permitisse aplicação em estudo de campo. Com o método padronizado, foram estudados indivíduos normais de Botucatu, Amazônia e Anhembi e doentes com malária causada pelo Plasmodium falciparum, atendidos em Humaitá... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Click electronic access below. / Doutor

A malária é uma das doenças infecciosas mais graves que afligem a espécie humana, sendo endêmica na maioria das regiões tropicais e subtropicais do mundo. Em humanos, essa doença é causada pelos protozoários Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax e Plasmodium knowlesi, que são transmitidos ao hospedeiro pela picada dos mosquitos do gênero Anopheles. No Brasil, 87% dos casos de malária ocorrem pela infecção por P. vivax e as infecções por P. falciparum e infecções mistas representam o restante. As infecções por P. vivax foram tradicionalmente relacionadas com casos mais brandos de malária e pesquisas sobre essas infecções foram por muito tempo negligenciadas pela comunidade científica e indústrias farmacêuticas. Atualmente, casos severos e mortes por essas infecções são cada vez mais frequentes, tornando essa espécie de Plasmodium um importante alvo para os programas de controle e erradicação da malária. Apesar das evidências mostrarem que há variabilidade entre os indivíduos na suscetibilidade e resposta ao tratamento da malária, estudos relacionados com a influência genética da resposta imunológica na suscetibilidade ou resistência nas infecções por P. vivax são escassos, e pesquisas sobre a variabilidade genética da resposta ao tratamento com os fármacos utilizados no tratamento dessas infecções são inexistentes. No presente trabalho, foram investigados a influência de 33 polimorfismos nos genes IL1B, IL2, IL4, IL4R, IL6, IL8, IL10, IL12A, IL12B, IL12RB1, SP110, TNF, TNFRSF1A, IFNG, IFNGR1, VDR, PTPN22 e P2X7 na suscetibilidade à malária e na evolução clínica dessa doença. Também foram investigados 30 polimorfismos nos genes CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, SLCO1A2, SLCO1B1, SLCO1B3 e SLCO2B1 na resposta ao tratamento da malária. Entre os anos de 2002 e 2009, 216 pacientes naturais do estado do Pará diagnosticados com malária causada por P. vivax aceitaram participar do estudo. Todos os pacientes fizeram o tratamento padrão com cloroquina associada à primaquina. Desse grupo de pacientes, 167 foram avaliados clinicamente durante o período do tratamento e os níveis de parasitemia e gametocitemia foram estimados diariamente. Além dos genes em estudos, os pacientes também foram genotipados para a enzima G6PD. A ancestralidade genética desses pacientes foi estimada por um conjunto de 48 marcadores de ancestralidade. 10 O presente trabalho descreve a associação de polimorfismos nos genes IL1B, IL4R, IL12RB1 e TNF com a suscetibilidade à malária, e dos polimorfismos nos genes IL6, IL12B e VDR aos níveis de parasitemia e gametocitemia. Já as variantes nos genes IL6 e IL10 foram associadas à severidade dos sintomas nas infecções por P. vivax. Esse trabalho, também demonstra que alelos dos genes CYP2C8, ABCB1, SLCO1B1 e SLCO2B1 influenciam a resposta ao tratamento da malária. Variantes nesses genes estão associadas a uma resposta mais rápida à medicação fazendo com que seus portadores eliminem os parasitos e gametócitos em menor tempo. Esses resultados contribuem para a compreensão da malária e podem ajudar na obtenção de métodos de controle e esquemas terapêuticos mais eficientes para o controle dessa doença. / Malaria is a major infection disease that affects human species, and is spread in tropical and sub-tropical regions in different continents. This disease is caused by Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax and Plasmodium knowlesi protozoan which are transmitted to humans by Anopheles mosquito bites. In Brazil, 87% of malaria infections result from P. vivax infections, P. falciparum and mixed infections represent all other cases. P. vivax infections were traditionally related to malaria milder symptoms therefore research in such infections was neglected by the scientific community and pharmaceutical industries. At present severe cases and deaths by these infections are more frequent and P. vivax become an important target for malaria control and elimination program. Despite evidences showing malaria susceptibility and treatment response variability, studies in immune system response related to P. vivax malaria susceptibility are scarce. In the present study 33 polymorphisms in IL1B, IL2, IL4, IL4R, IL6, IL8, IL10, IL12A, IL12B, IL12RB1, SP110, TNF, TNFRSF1A, IFNG, IFNGR1, VDR, PTPN22 and P2X7 genes were investigated for association with malaria susceptibility, and its clinical aspects. Thirty polymorphisms in CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, SLCO1A2, SLCO1B1, SLCO1B3 and SLCO2B1 genes were investigated in relation to malaria treatment outcomes. Two hundred and sixteen (216) patients diagnosed with P. vivax malaria recruited during the period 2002-2009, who were born in Pará state, Brazil were enrolled in the study. All patients received chloroquine and primaquine standard treatment regimens. From these group of patients, 167 were clinically evaluated during treatment and have parasitemia and gametocytemia levels estimated daily. Besides the investigated genes, the patients were genotyped for G6PD. Genetic ancestry was estimated by a set of 48 ancestry markers. The present work reports that IL1B, IL4R, IL12RB1 and TNF gene polymorphisms were associated with malaria susceptibility, whereas IL6, IL12B and VDR gene polymorphisms were associated with parasitemia and gametocytemia levels. IL6 and IL10 genetic variants were associated with malaria symptoms intensity in P. vivax infections. The present work also reports the influence of CYP2C8, ABCB1, SLCO1B1 and SLCO2B1 alleles on malaria treatment response. Genetic variants in these genes were associated with a faster drug response and patients with these variants present parasites and gametocytes clearance in a shorter time. These results have a great value for malaria understanding and could help to improve disease control and therapeutic regimen to more efficient methods to control this disease.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Núcleo de Medicina Tropical, 2014. / Submitted by Ana Cristina Barbosa da Silva (annabds@hotmail.com) on 2014-12-02T19:38:36Z No. of bitstreams: 1 2014_OscarMartinMesonesLapouble.pdf: 1684336 bytes, checksum: 3215eb06e760d504624b5646f0d63ccd (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2014-12-03T10:41:54Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_OscarMartinMesonesLapouble.pdf: 1684336 bytes, checksum: 3215eb06e760d504624b5646f0d63ccd (MD5) / Made available in DSpace on 2014-12-03T10:41:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_OscarMartinMesonesLapouble.pdf: 1684336 bytes, checksum: 3215eb06e760d504624b5646f0d63ccd (MD5) / Introdução: A malária permanece como uma das mais importantes causas de morbidade e mortalidade nas regiões tropicais do mundo, com uma estimativa de 2,4 bilhões de pessoas expostas ao risco de infecção pelo Plasmodium falciparum e 2,9 bilhões de pessoas expostas ao risco de infecção pelo Plasmodium vivax. No Brasil, chegaram a ser registrados seis milhões de casos por ano na década de 1940, com transmissão em 70% dos municípios. O processo de ocupação desordenada da Amazônia iniciado na década de 1960 favoreceu o aumento de casos da doença na região. O Programa Nacional de Controle da Malária do Ministério da Saúde do Brasil (CGPNCM), criado em 2003, recomenda, por orientação da Organização Mundial da Saúde, três intervenções principais para alcançar os objetivos traçados no controle da doença: diagnóstico rápido dos casos de malária e tratamento com medicamentos efetivos; a distribuição de mosquiteiros impregnados com inseticida de longa duração para atingir cobertura total da população em risco; e o uso de borrifação residual intradomiciliar com inseticidas para reduzir ou eliminar a transmissão. Objetivos: Descrever a situação epidemiológica da malária na Região Amazônica Brasileira entre os anos 2003 e 2012. Métodos: Análise das bases de dados de mortalidade (SIM), internação (SIH) e notificação de casos de malária (SIVEP_MALÁRIA) entre os anos 2003 e 2012 nos nove estados da Região Amazônica Brasileira. Resultados: Em 2012 foram notificados 241.806 casos no Sistema de Informação SIVEP_MALÁRIA, representando redução de 60,1% quando comparado com o ano de 2005 e de 9,1% em relação a 2011. Entre os anos 2003 a 2005 houve um aumento considerável no número de casos de malária chegando ao registro de 606.069 casos em 616 municípios da região Amazônica em 2005. Desde 2006, observa-se uma tendência à redução no número de casos de malária na região Amazônica. Houve diminuição de modo mais acentuado na transmissão do P. falciparum, com notificação de 155.169 casos em 2005 e 35.385 casos em 2012, mostrando redução de 77,2%. Entre 2005 e 2012 houve redução (74,6%) no número de internações e no número de óbitos (54,4%) por malária. Entretanto, foi registrado aumento na taxa de letalidade dos casos internados. Em 2003 e 2005, a taxa de letalidade dos casos internados foi de 2,33 óbitos por 1.000, em 2011 de 4,36 e em 2012 de 3,61. Em 2012, 84,8% da transmissão da malária na Região Amazônica ocorreu em área rural. Conclusões: As principais intervenções que podem ter impactado na transmissão são o aumento da rede de diagnóstico, mudança nos esquemas terapêuticos e utilização de mosquiteiros impregnados. Ante um possível surgimento de P .falciparum resistentes às drogas e pelo fato desta espécie reponder pelo menor número de casos de malária no Brasil, porém apresentar maior gravidade clínica, é recomendado que novas estratégias de vigilância como, a utilização de ferramentas de identificação de "clusteres" e "hot spots", utilização de ferramentas de diagnóstico mais sensíveis e o manejo integrado de vetores sejam utilizadas na ousada mas não impossível perspectiva de eliminação do P. falciparum. / Introduction: Malaria remains one of the most important causes of morbidity and mortality in tropical regions of the world, with an estimated 2.4 billion people at risk of infection with Plasmodium falciparum and 2.9 billion people at risk of Plasmodium vivax infection. In Brazil, six million cases per year were registered in the forties decade, with transmission in 70% of municipalities. The disorderly process of occupation of Amazon Regionstarted in the sixties decade favored the increase of cases of the disease. The National Malaria Control Program of the Ministry of Health of Brazil, created in 2003, recommends, under guidance of the World Health Organization, three main interventions to achieve the objectives outlined incontrolling the disease: rapid diagnosis of malaria cases and treatment with effective drugs; distribution of long-lasting insecticide-treated nets to achieve full coverage of the population at risk; and the use of indoor residual spraying with residual insecticides to reduce or eliminate transmission. Objectives: This work aimed to describe the epidemiological situation of malaria in the Brazilian Amazon Region between 2003 and 2012. Methods: Analysis of mortality (SIM), hospitalization (SIH) and notification of malaria cases in(SIVEP_MALÁRIA) databases between 2003 and 2012 in nine states of theBrazilian Amazon Region. Results: In 2012, 241,806 cases of malaria werereported in the SIVEP_MALARIA database, representing a reduction in60.1% compared to 2005 and 9.1% compared to 2011. From 2003 to 2005,there was a considerable increase of malaria cases with 606,069 cases registered in 616 Amazonian municipalities in 2005. Since 2006, the number of malaria cases has been showing downward trend, particularly in the transmission of P. falciparum with 155,169 cases in 2005 and 35,385 cases in 2012, decrease of 77.2%. From 2005 and 2012 there was a decrease(74.6%) in the number of hospitalizations and deaths (54.4%) by malaria. However, increase in the lethality rate of hospitalized cases was found. In2003 and in 2005, the lethality rate of hospitalized cases was 2.33 deaths per1,000, in 2011 was 4.36 and in 2012 was 3.61. In 2012, 84.8% of malariatransmission in the Amazon Region was in rural area. Conclusions: The main interventions that may have impacted on the transmission were: increasing diagnostic network, change in treatment policies and the use longlastinginsecticide-treated nets. Regarding the possibility of emergence of drug-resistant parasites and the lowest number of P. falciparum malariacases is recommended that new surveillance strategies as "clusters" and hotspots, more sensitive diagnostic tools and the integrated vector managementcould be used in audacious, but not impossible, perspective of elimination of P. falciparum.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2006. / Submitted by Alexandre Marinho Pimenta (alexmpsin@hotmail.com) on 2009-11-19T15:23:34Z No. of bitstreams: 2 Maria da Conceição Ribeiro Simões_anexos.pdf: 20367 bytes, checksum: a57605f7742464758423331abed506cd (MD5) 2006_Maria da Conceição Ribeiro Simões.pdf: 2258828 bytes, checksum: 33c7abd2e9a6d93ddb405e0d07634855 (MD5) / Approved for entry into archive by Joanita Pereira(joanita) on 2009-11-19T15:46:23Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Maria da Conceição Ribeiro Simões_anexos.pdf: 20367 bytes, checksum: a57605f7742464758423331abed506cd (MD5) 2006_Maria da Conceição Ribeiro Simões.pdf: 2258828 bytes, checksum: 33c7abd2e9a6d93ddb405e0d07634855 (MD5) / Made available in DSpace on 2009-11-19T15:46:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Maria da Conceição Ribeiro Simões_anexos.pdf: 20367 bytes, checksum: a57605f7742464758423331abed506cd (MD5) 2006_Maria da Conceição Ribeiro Simões.pdf: 2258828 bytes, checksum: 33c7abd2e9a6d93ddb405e0d07634855 (MD5) Previous issue date: 2006 / O presente estudo teve como objetivo analisar a prevalência dos partos prematuros em mulheres infectadas por malária e usuárias do SUS no Hospital de Base “Dr. Ary Pinheiro” – HBAP, no município de Porto Velho – RO, no período de 2001 a 2003. Realizou-se um estudo descritivo retrospectivo, onde foram analisados 715 prontuários de gestantes que tiveram partos prematuros e selecionados 314 prontuários de mulheres que terminaram sua gravidez entre a 20ª e 36ª semanas. Neste período ocorreram 12.829 partos no HBAP e 927 (7,2%) foram partos prematuros. Estes partos prematuros foram relacionados com várias causas: 30,8% com Rotura Prematura de Membranas(ROPREMA), 15,9% com Óbito Fetal Intra-Útero (OFIU), 11,4% com Infecção do Trato Urinário (ITU), 13,3% com Doença Hipertensiva Específica da Gestação (DHEG), 7,9% com Descolamento Prematuro da Placenta (DPP), 6,0% Gemelares, 2,5% com Eclampsia, 1,9% com Mal Formação Fetal, 1,2% Anencéfalo, 0,6% com Placenta Prévia (PP), 0,6% com Apresentação Pélvica, 0,3% com Lupus Eritematoso Sistêmico (LES), que foram excluídos deste estudo, e 7,3% correlacionados com malária, que foram incluídos neste estudo. A procedência dos casos mais freqüente foi de 39,1% do município de Candeias, zona urbana, e 30,4% da zona rural de Porto Velho (PVH). A idade gestacional mais freqüente em que a grávida se infectou e o tipo de malária, foi em 52,1% dos casos entre a 26ª e 30ª semanas, sendo 52,2% com malária vivax e 47,8% com malária falciparum. O número de gestação mais freqüente em 60,9% foi de 2 a 3 gestações. A malária vivax foi encontratada em 52,2% dos casos e todos tratados com cloroquina. Os partos ocorreram em 39,1% entre a 28ª e 31ª semana de gestação, sendo 52,2% com malária vivax. Os partos em 82,6% foram vaginais. Os recém-nascidos (RN) pesaram entre 1.900 e 2.399 gramas em 30,4% dos casos, e desses 47,4% foram tratados com quinina. Em 82,6% os RN foram para o berçário e 52,2% foram tratados com cloroquina. Conclui-se que a infecção por malária na gestação levou a ocorrência de partos prematuros, que as gestantes procederam de áreas de maior endemicidade de malária e que não houve diferença estatisticamente significativa quando comparadas ao tipo de plasmódium. Apesar dos esquemas de tratamento com antimaláricos terem sido de acordo com os preconizados pelo Ministério da Saúde, observamos que a malária na gestação está relacionada com péssimos resultados perinatais. ______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / This study aimed to analyze the prevalence of premature childbirths in women infected by malaria and SUS users at the hospital Dr. Ary Pinheiro –HBAP, in Porto Velho – RO, from 2001 to 2003. A retrospective descriptive study had been accomplished, in which 715 pregnant women records were analyzed, all of them have had premature childbirth, and selected 314 records of women who have ended their pregnancy between the 20th and 36th weeks. In this period 12829 childbirths had happened at HBAP and 927 (7.2%) were premature. Those premature childbirth were related to several causes: 30.8% premature membranes rupture (ROPREMA), 15.9% intra-uterus fetus death(OFIU), 11.4% urinary system infection (ITU), 13.3% hypertension pregnancy disease(DHEG), 7.9% premature placenta displacement (DPP), 6.0% twins, 2.5% eclampsy, 1.9% fetus bad formation, 1.2% non-encephalon, 0.6% previous placenta (PP), 0.6% pelvic presentation, 0.3% systemic eritematosy lupus (LES) which had been excluded from this study, and 7.3% related to malaria, which had been included in this study. The provenance of the most frequent cases was 39.1% from Candeias urban area, and 30.4% from Porto Velho’s rural area. The most frequent pregnancy age, in which the pregnant women have infected and the kind of malaria, was in 52.1% of cases between the 26th to the 30th weeks, been 52,2% vivax malaria and 47,8% falciparum malaria. The most frequent number of pregnancy, 60.8 % was from 2 to 3 gestations. Vivax malaria has been found in 52.2% of cases, all of them, treated with cloroquina. The childbirths occurred in 39.1% between 28th to 31st pregnancy week, been 52,2% with vivax malaria. The childbirths in 82.6% were vaginal. The newborn weighed between 1.900 to 2.399 grams in 30.4% of cases, which 47,8% had been treated with quinine. In 82.6% of cases the newborn went to the nursery, and 52,2% were treated with cloroquina. Thus the infection by malaria in pregnancy lead to premature childbirths, the pregnant women came from malaria endemic areas and there was no great statistic difference about the kind of plasmodium. Although the treatment system with anti-malaria had been accomplished according to directions of Brazilian Health Department, we observed that the malaria in pregnancy is related with very bad gestation results.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, 2006. / Submitted by wesley oliveira leite (leite.wesley@yahoo.com.br) on 2009-11-21T17:57:59Z No. of bitstreams: 1 Dissert Tatiana Karla dos Santos Borges.pdf: 2968588 bytes, checksum: d1737b7181d22a3495a13593d5cfbbba (MD5) / Approved for entry into archive by Joanita Pereira(joanita) on 2010-01-14T18:45:56Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissert Tatiana Karla dos Santos Borges.pdf: 2968588 bytes, checksum: d1737b7181d22a3495a13593d5cfbbba (MD5) / Made available in DSpace on 2010-01-14T18:45:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissert Tatiana Karla dos Santos Borges.pdf: 2968588 bytes, checksum: d1737b7181d22a3495a13593d5cfbbba (MD5) Previous issue date: 2006 / A malária é um dos problemas mais importantes de saúde pública mundial, devido sua grande morbi-mortalidade e sua ampla distribuição geográfica. As manifestações clínico-patológicas observadas na malária decorrem da hiperativação do sistema imunitário com produção aumentada de citocinas, particularmente do FNT, que participa da ativação do sistema imunitário e da defesa antiplasmódio, mas por outro lado, está envolvido nos mecanismos imunopatogênicos. A pentoxifilina é um inibidor da via de sinalização e transcrição do NF-B que promove a transcrição de vários componentes da resposta imune, inclusive do FNT, podendo modular algumas funções do sistema imunitário. Este trabalho avaliou a influência da pentoxifilina sobre a evolução da malária e sobre as funções dos macrófagos em camundongos susceptíveis ou não à malária cerebral. Foram estudados camundongos Balb/C e CBA infectados com 106 eritrócitos parasitados por Plasmodium berghei ANKA, tratados a partir do terceiro dia de infecção com 8 mg/kg/dia de pentoxifilina ou com NaCl 0,9%. Outros dois grupos não infectados foram tratados com 8 mg/kg/dia de pentoxifilina ou com NaCl 0,9%. No oitavo dia de infecção, o sangue foi obtido para a determinação do FNT e os macrófagos foram recuperados da cavidade peritoneal para avaliação, in vitro, das funções imunológicas. A capacidade fagocitária dos macrófagos peritoneais foi avaliada pelo teste de fagocitose em placa sendo determinado o índice fagocitário. A produção de óxido nítrico foi determinada pela reação de Griess. O peróxido de hidrogênio foi determinado pelo teste de oxidação do vermelho de fenol na presença de peroxidase. O FNT foi avaliado no soro e nos sobrenadantes das culturas dos macrófagos pelo teste imunoenzimático. Foi avaliada também a influência da pentoxifilina sobre a parasitemia, o hematócrito, o peso e a mortalidade. O tratamento com 8 mg/Kg/dia de pentoxifilina aumentou em um dia o início da morte e em três dias a sobrevida dos camundongos Balb/C e retardou a parasitemia em quinze dias em relação aos animais não tratados. Nos camundongos CBA, a pentoxifilina não alterou a parasitemia nem influenciou o início da morte, porém, aumentou em treze dias a sobrevida dos animais. Enquanto, os camundongos Balb/C infectados e tratados morreram a partir do décimo segundo dia com parasitemia de 52,4%, anemia com hematócrito de 12,2% e menor perda de peso; os camundongos CBA morreram a partir do oitavo dia com uma parasitemia de 7,3% e hematócrito de 43%, entretanto a pentoxifilina não influenciou a evolução do peso. Foi observado que o tratamento com a pentoxifilina estimulou o aumento da capacidade fagocitária dos macrófagos peritoneais dos camundongos Balb/C, por meio dos receptores para opsoninas, mas não alterou a fagocitose nos camundongos CBA. Observamos também que a produção de FNT é maior no sobrenadante das culturas de macrófagos peritoneais do que no soro e que a produção basal de FNT é maior nos camundongos Balb/C infectados e tratados do que nos camundongos CBA infectados e tratados. Observamos ainda que a pentoxifilina não alterou a produção de peróxido de hidrogênio pelos macrófagos peritoneais dos camundongos Balb/C e CBA infectados com Plasmodium berghei ANKA. Apesar do tratamento com pentoxifilina não ter alterado a produção basal ou estimulada de óxido nítrico nos camundongos Balb/C, a droga promoveu um aumento significante da produção basal de óxido nítrico nos camundongos CBA infectados pelo Plasmodium berghei ANKA. Nossos dados sugerem que as duas cepas de camundongos apresentam mecanismos imunopatogênicos diferentes e que a hiperativação do sistema imunitário que ocorre nas formas graves da malária está relacionado provavelmente com as características genéticas do indivíduo, que determinarão o tipo de evolução da doença. Demonstram também que a pentoxifilina não interferiu de modo significante na resposta do sistema imunitário envolvida na imunopatogenia nos camundongos Balb/C, não susceptíveis a forma cerebral da malária, melhorando inclusive alguns aspectos evolutivos da doença como a sobrevida e o retardo da parasitemia. Sugerem, portanto, que a utilização da pentoxifilina como terapêutica complementar às drogas antiplasmodiais, na dose de 8mg/kg/dia, antes das manifestações clínicas de gravidade, deve ser avaliada em seres humanos, com o objetivo de diminuir a grande morbidade e mortalidade da malária. ________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Malaria has global importance in health care due to its high prevalence, worldwide geographic distribution and high morbidity and mortality. The pathophysiology and clinical manifestations of the disease are manly caused by hiperactivation of immune system with high production of cytokines, mainly TNF, which may modulate several functions of the immune system. Furthermore, TNF is involved in anti-plasmodial defense. However, this cytokine may also participate in malaria immunopathology. Pentoxifylline is a phosphodiesterase inhibitor that has suppressive effect on TNF production by probably acting on NF-κB signaling pathway. It has been shown that this drug can modulate many functions of the immune system. This work aimed to evaluate the influence of pentoxifylline on malaria outcome and on macrophage functions of susceptible (CBA) and not susceptible (Balb/C) mice to cerebral malaria. The Balb/C and CBA mice were injected with 106 Plasmodium berghei ANKA infected-erythrocytes, and after three days mice were treated with 8mg/Kg/day of pentoxifylline or NaCl 0,9%. Two other not infected groups were treated the same way. On the eightieth day after infection, blood was collected and macrophages were obtained from peritoneal cavity to assess, in vitro, immunological functions. Phagocytosis was evaluated by phagocytic index. Nitric oxide production was evaluated by Griess reaction. Hydrogen peroxide production was evaluated by phenol red oxidation. TNF production was assessed in serum and supernatant of peritoneal macrophage cultures by immunoassay test. Influence of pentoxifylline on parasitemia, hematocrit, body weight and mortality were assessed. Pentoxifylline increased in one day the beginning of death and in three days the survival time and delayed the increase of parasitemia in fifteen days in the Balb/C mice. Pentoxifylline did not influence parasitemia and neither influenced the beginning of death of the CBA mice. However, this drug increased thirteen days the survival time of these animals. While, infected-treated Balb/C mice began to die on twelfth day post-infection with 52,4% of parasitemia, 12,2% of hematocrit and less weight body loss, infected-treated CBA mice began to die on eighties day postinfection with 7,3% of parasitemia and 43% of hematocrit. Although pentoxifylline enhanced the phagocytic capacity of the Balb/C peritoneal macrophages by opsoninreceptors, it did not influence the phagocytosis of the CBA mice in both groups. TNF production by peritoneal macrophages was higher than TNF serum levels. Furthermore, the production of TNF by the infected-treated Balb/C group was higher than that produced by CBA group. Pentoxifylline did not influence hydrogen peroxide and nitric oxide production by macrophages of both CBA and Balb/C mice, except for Plasmodium berghei ANKA infected-treated CBA mice, in which the treatment increased the production of this cytokine. Our findings suggest that both CBA and Balb/c mice show different immunopathological mechanisms and that the hiperactivation of immune system seems to be related to individual genetic features, which may determinate the malaria outcome. Moreover, pentoxifylline therapy did not influence the disease outcome and immune response of mice not susceptible to cerebral malaria (Balb/C), but it improved some features of the disease, such as survival and parasitemia. Our data suggest that pentoxifylline associated to antiplasmodial therapy, before clinical manifestations of severity of the disease, should be evaluated to reduce the morbidity and mortality of severe human malaria.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Medicina Tropical, 2011. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2011-10-05T15:26:53Z No. of bitstreams: 1 2011_HendaAlinedaRosaeVasconcelos.pdf: 1304515 bytes, checksum: 3f6d70cefce2d2002f2bd3259c15a92f (MD5) / Approved for entry into archive by Jaqueline Ferreira de Souza(jaquefs.braz@gmail.com) on 2011-10-14T12:08:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_HendaAlinedaRosaeVasconcelos.pdf: 1304515 bytes, checksum: 3f6d70cefce2d2002f2bd3259c15a92f (MD5) / Made available in DSpace on 2011-10-14T12:08:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_HendaAlinedaRosaeVasconcelos.pdf: 1304515 bytes, checksum: 3f6d70cefce2d2002f2bd3259c15a92f (MD5) / A malária é uma doença que acomete o homem desde a pré-história, com o quadro clínico extremamente complexo e pleotrófico que varia desde formas assintomáticas até diferentes manifestações clínicas da malária grave, como a anemia e malária cerebral. As formas graves são decorrentes, provavelmente, da hiperativação do sistema imunitário, com liberação aumentada de radicais de oxigênio e nitrogênio. Diferentes aproximações têm sido tentadas para modular a hiperatividade do sistema imunitário, incluindo o uso de drogas com ação sobre o sistema imunitário, como a talidomida. A talidomida é um composto imunomodulador que age diminuindo a produção de fator de necrose tumoral. Tem sido sugerido que a associação da talidomida com drogas antiparasitárias poderia diminuir as altas taxas de mortalidade da malária, pois foi demonstrado que o uso da talidomida em camundongos CBA e BALB/c infectados com o Plasmodium berghei Anka apresentaram maior produção de óxido nítrico e peróxido de hidrogênio paralelamente ao aumento a sobrevida. O alvo deste trabalho foi verificar a influência da talidomida sobre a parasitemia e sobre a produção dos radicais livres, óxido nítrico e peróxido de hidrogênio, em modelos animais susceptíveis ou não à malária cerebral. Camundongos BALB/c, C57BL/6 e CBA foram infectados com 106 eritrócitos parasitados com P. berghei ANKA e tratados ou não com talidomida 150mg/Kg/dia, por via oral, a partir do segundo ao oitavo dia de infecção. Outros dois grupos não infectados foram tratados da mesma forma com talidomida e cloreto de sódio 0,9%, respectivamente. No oitavo dia do tratamento foi mensurada a produção do óxido nítrico através da reação de Griess, e a produção do peróxido de hidrogênio pela oxidação do vermelho de fenol na presença de peroxidase. Houve diferença na resposta de produção de óxido nítrico e peróxido de hidrogênio à infecção e ao tratamento com a talidomida nos três modelos experimentais estudados. Houve diferença de resposta também entre as duas linhagens susceptíveis à malária cerebral. Enquanto os camundongos C57BL/6 diminuíram a produção tanto do NO como do H2O2 após a infecção e o tratamento, os camundongos CBA apresentaram resposta antagônica, aumentando a produção destes radicais, enquanto que, os camundongos BALB/c tiveram uma produção mais estável de NO e H2O2. Os camundongos C57BL/6 quando infectados pelo P. berghei ANKA apresentaram os maiores níveis basais de óxido nítrico, em relação aos outros dois modelos, enquanto a menor produção foi pelos camundongos CBA. Os camundongos BALB/c mostraram uma produção basal de óxido nítrico e de peróxido de hidrogênio intermediária entre os outros dois modelos. Não houve diferença entre os três modelos animais na parasitemia feita no oitavo dia da infecção. Nossos dados sugerem que, independentemente dos camundongos CBA e C57BL/6 produzirem quantidade maior ou menor de radicais de nitrogênio e oxigênio, a resposta desequilibrada de produção destas moléculas, e não necessariamente a quantidade, esteja envolvida na evolução para forma cerebral. Não houve modificação da parasitemia em nenhum dos três modelos animais, sugerindo igualmente que outros fatores são necessários para a defesa antiparasitária, além destes dois mecanismos microbicidas. Os nossos dados contribuem para a melhor compreensão de que ocorrem respostas diferentes, tanto à infecção como ao tratamento com a talidomida, em modelos murinos infectados pelo Plasmodium berghei ANKA, dependentes da base genética do indivíduo. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Malaria is a disease that affects human beings since ancient times, it has an extremely complex and pleotropic clinical picture, ranging from asymptomatic to severe clinical manifestations, such as anemia and cerebral malaria. Severe forms are probably caused by hyperactivation of the immune system with increased releasing of oxygen and nitrogen radicals. Different approaches have been tried to modulate the hyperactivity of the immune system, including the use of drugs that act on the immune system, such as thalidomide. Thalidomide is an immunomodulatory compound that acts by decreasing the production of tumor necrosis factor. It has been suggested that the association of thalidomide with antiparasitic drugs could reduce the high mortality rates of malaria, it was shown that the use of thalidomide in mice CBA and BALB / c infected with Plasmodium berghei Anka produced more nitric oxide and hydrogen peroxide to increase survival. The aim of this study was to assess the influence of thalidomide on the parasitemia and the production of free radicals, nitric oxide and hydrogen peroxide in susceptible or non-susceptible murine models to cerebral malaria. BALB/c, C57BL/6 and CBA mice were or were not inoculated with 106 P. berghei ANKA infected-erythrocytes and treated or not with 150mg/Kg/dia thalidomide, per os, from the second to eighth day of infection. Two other non-infected groups were treated similarly with thalidomide and sodium chloride 0.9%, respectively. On the eighth day of treatment, nitric oxide production was measured by Griess reaction, and hydrogen peroxide production was assessed by the oxidation of phenol red in presence of peroxidase. Different nitric oxide and hydrogen peroxide production to infection and treatment with thalidomide among the three experimental models were observed. NO and H2O2 production were also different between the two strains susceptible to cerebral malaria. While C57BL/6 mice decreased the production of NO and H2O2 both to infection and treatment, CBA mice increased these value, whereas the BALB/c mice showed more homogeneous production of NO and H2O2. The P. berghei ANKA infected-C57BL/6 mice showed the highest basal levels production of nitric oxide. While the P. berghei ANKA infected-CBA mice had the lowest. The P. berghei ANKA infected-BALB/c mice showed an intermediate basal production of nitric oxide and hydrogen peroxide related to the two other murine models. There was no difference in parasitemia on the eighth day of infection among the three animal models. Our data suggest that regardless the level of production of nitric oxide and hydrogen peroxide production, CBA and C57BL/6 mice show cerebral involvement, suggesting that the unbalanced production of these molecules, and not necessarily the amount of it, are involved in the evolution of cerebral disease. There was no change in parasitemia in anyone of the three animal models. These facts also suggest that other factors are required for parasite defense, besides these two microbicidal mechanisms. Our data contribute to a better understaning of that the different responses that occur both to infection and treatment with thalidomide in Plasmodium berghei Anka mice infection depends on the background genetic of each individual.