Le déclin des fonctions cognitives associé au vieillissement et à la maladie d'Alzheimer est une préoccupation grandissante de santé publique. L'élaboration de stratégies thérapeutiques visant à maintenir les capacités cognitives repose sur l'étude des multiples déficits comportementaux associés au vieillissement dans des modèles animaux ou transgéniques de la maladie d'Alzheimer. Afin d'identifier les substrats de ces déclins cognitifs nous avons évalué les performances cognitives frontales dépendantes de rats âgés ainsi que de souris transgénique de la maladie d'Alzheimer. Notre analyse a révélé, dans une sous-population de rats âgés, l'émergence de comportements exploratoires stéréotypés, de déficits de mémoire en corrélation avec une perte d'épine dendritique « minces » concomitante à une augmentation de l'activité inhibitrice. À l'opposé les rats âgés résilients présentent une augmentation spécifique des entrées synaptiques excitatrices au niveau de la couche pyramidale 2/3 du cortex préfrontal. Ces changements semblent sous-tendus par un changement d'association de protéine trans-synaptique de la famille des Neuroligin. Au-delà des troubles de la mémoire, la maladie d'Alzheimer se caractérise aussi par nombre de déficits comportementaux, tels que des troubles de l'humeur et des changements de la personnalité, anxiété ou agressivité. Nous démontrons l'existence de troubles du comportement social semblables à ceux observés chez l'être humain. De plus nos travaux démontrent l'existence d'un dimorphisme comportementale se reflétant au niveau synaptique. Nous avons ainsi pu révéler une association temporelle entre une hyperactivité synaptique et les phases de désinhibition sociale. Enfin et compte tenu de la similarité des changements sociaux observés avec ceux associés à certaines maladies neuropsychiatriques, nous avons réprimé l'activité de PAK (p21-activated kinase) une protéine impliquée dans la maturation synaptique. Nos résultats suggèrent un rôle de cette protéine dans les processus de phosphorylation de tau dans la maladie. Nos résultats éclairent sous un nouveau jour les changements synaptiques associés aux déclins cognitifs lors au vieillissement et de la maladie d'Alzheimer. / The cognitive decline associated with aging and Alzheimer's disease is a growing concern for public health. The development of therapeutic strategies to maintain cognitive abilities requires proper assessment of the multiple behavioral deficits associated with in animal models of aging as well as of transgenic model of Alzheimer's disease. To identify substrates of these cognitive declines we evaluated the frontal dependent cognitive performance of aged rats and of transgenic mice model of Alzheimer's disease. Our analysis revealed in a subpopulation of aged rats the emergence of abnormal stereotyped exploratory behavior and memory deficits both correlated with a loss of "thin" dendritic spine concomitant with an increase in the synaptic inhibitory tone. In contrast, aged rats resilient to such behavioral impairments exhibit a specific increase in excitatory synaptic inputs at the pyramidal layer 2/3 of the prefrontal cortex. These changes seem underpinned by a change of association of trans-synaptic protein of the Neuroligin family. Beyond memory impairment, Alzheimer's disease is also characterized by many behavioral deficits, such as mood disorders and personality changes, anxiety, aggression, disinhibition. Here we report social behavior alterations similar to those observed in humans. Furthermore our work demonstrates the existence of a behavioral dimorphism reflected at the synaptic level. Indeed we were able to reveal a temporal association between background synaptic hyperactivity and phases of social disinhibition. Finally given the significant synaptic changes observed in Alzheimer's disease, and given the similarity of the social changes observed in certain developmental and neuropsychiatric diseases, we genetically downregulated in a transgenic model of Alzheimer's disease the activity of PAK (p21 activated kinase), a protein involved in actin reorganization and synaptic maturation. Our results suggest for the first time a role of this protein in the process of phosphorylation of tau in the disease. Our findings shed new light on synaptic changes associated with cognitive decline in aging and Alzheimer's disease.

La maladie d'Alzheimer (MA) est la forme de démence la plus commune. Cette maladie neurodegenerative reliée à l'âge est caractérisée par des pertes de mémoire ainsi qu'une diminution des facultés de planification et de pensée. À ce jour, aucun traitement efficace n'est disponible pour ralentir ou arrêter l'évolution de la maladie. Selon la théorie de la cascade amyloïde, cette maladie, d'apparition héréditaire ou spontanée, serait causée par une accumulation de protéines bêta-amyloïde (Aβ) dans le cerveau des patients. La présence d'oligomères Aβ solubles serait hautement associée à l'accumulation d'enchevêtrements neurofîbrillaires ainsi qu'à une réaction inflammatoire importante. Les microglies sont reconnues comme les cellules immunitaires du cerveau. Pendant la MA, ces cellules sont reconnues pour produire des cytokines pro-inflammatoires et des molécules nocives pour les neurones. Ces cellules seraient cependant très importantes pour l'élimination de l'Aβ par phagocytose et pourrait alors être bénéfiques en empêchant l'évolution de la MA. Une meilleure compréhension des molécules impliquées dans l'activation des cellules microgliales contre les protéines Ap pourrait permettre le développement de nouveaux traitements contre la MA. Nous avons donc démontré que les cellules microgliales exprimaient le Toll-like receptor 2 (TLR2) en réponse à l'Aβ. De plus, plusieurs évidences démontrent aussi que ces récepteurs seraient très importants pour l'élimination de l'Aβ. Nous avons ici utilisé un modèle murin de MA pour démontrer l'importance du récepteur TLR2 ainsi que de la voie de signalisation intracellulaire dépendante de la protéine adaptatrice MyD88 dans l'évolution de la MA. L'importance de l'expression de ces protéines dans les cellules microgliales infiltrant le cerveau chez l'adulte a aussi été démontrée par la production de souris chimériques et par les techniques de thérapie génique, c'est-à-dire par la transduction de cellules de la moelle osseuse par un vecteur lentiviral. Ces résultats ont été obtenus dans le but de connaître davantage l'activation microgliale et l'élimination de l'Aβ du cerveau. Dans un avenir rapproché, ces connaissances nous permettront de moduler le système immunitaire des patients atteints de cette maladie dans le but d'arrêter ou du moins de ralentir sa progression.

Titre de l'écran-titre (visionné le 31 juillet 2023) / Depuis 2019, un nouvel outil biologique a le potentiel de faciliter le champ d'application du système CRISPR-Cas9. Le Prime editing utilise un pegRNA (prime editing guide RNA) et une protéine fusionnée (SpCas9n-RT) comprenant une transcriptase inverse (un synthétiseur de brin) et une SpCas9n (un coupeur de brin) pour éditer le génome sans nécessiter une cassure double de l'ADN. La protéine SpCas9n-RT reconnaît une séquence d'amarrage spécifique PAM (Protospacer Adjacent Motif) et le pegRNA, une séquence précise de 20 nucléotides qui peut être modifiée selon un modèle prédéterminé. Cette technologie semble être un candidat idéal pour de futures thérapies géniques visant les mutations ponctuelles en raison de sa capacité à corriger spécifiquement les mutations ponctuelles souhaitées tout en diminuant les mutations hors cibles en raison des étapes supplémentaires requises lors de l'édition. Dans un premier temps, la première partie de ce mémoire vise principalement à démontrer que le Prime editing est une avenue thérapeutique intéressante pour la dystrophie musculaire de Duchenne, soit en modifiant directement le gène de la dystrophine. Les expériences ont été réalisées sur des cellules HEK293T, puis sur des modèles murins. Nous avons déterminé que le gène de la dystrophine est facilement modifiable, et ce, efficacement sur des cellules HEK293T avec le Prime editing optimisé. La deuxième partie de ce mémoire est constitué d'un article traitant sur l'introduction de la mutation protectrice de l'Alzheimer (A673T) avec le Prime editing. Les expériences ont été réalisées sur des cellules HEK293T. Plusieurs techniques d'optimisation du système dérivé de CRISPR-Cas9 ont été comparées dans le but d'obtenir une édition génique efficace et avec un bas taux d'indels (insertion-deletion). Les résultats obtenus sur la dystrophie musculaire de Duchenne et la maladie d'Alzheimer seront des éléments importants dans le développement d'une approche unique, efficace et reproductible pour corriger différentes mutations ponctuelles responsables de milliers de maladies génétiques. / Since 2019, a new biological tool has the potential to facilitate the scope of the CRISPR-Cas9 system. Prime editing, consisting of a pegRNA (a guide for editing) and a fusion protein (SpCas9n-RT) including a reverse transcriptase (a strand synthesizer) and a SpCas9n (a strand cutter) enables editing of the genome without requiring a double DNA break. The SpCas9n-RT protein recognizes a specific PAM (adjacent protospacer motif) docking sequence and the pegRNA, a precise sequence of 20 nucleotides that can be modified according to a predetermined pattern. This technology appears to be an ideal candidate for future gene therapies targeting point mutations due to its ability to specifically correct desired point mutations while decreasing off-target mutations due to the additional steps required during editing. The first part of this thesis mainly aims to demonstrate that Prime editing is an interesting therapeutic avenue for Duchenne muscular dystrophy by directly modifying the dystrophin gene. The experiments were carried on HEK293T cells and then on mouse models. We have determined that the dystrophin gene was efficiently editable on HEK293T cells with the optimized Prime editing. The second part of this thesis consists of an article about the introduction of a protective mutation of Alzheimer's (A673T) with Prime editing. The experiments were carried on HEK293T cells. Several techniques for optimizing the CRISPR-Cas9-derived system were compared in order to obtain efficient gene editing with a low indel rate. The results obtained on Duchenne muscular dystrophy and Alzheimer's disease will be important elements in the development of a unique, effective and reproducible approach to correct various point mutations responsible for thousands of genetic diseases.

La maladie d'Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus fréquente dans le monde, son incidence augmente au cours des années dû à un vieillissement de la population et à manque de thérapies efficaces. L'étiologie de la maladie est associée à une altération de la mémoire et du comportement ainsi qu'à l'accumulation de la bêta-amyloïde (Aβ) dans le parenchyme et les vaisseaux sanguin du cerveau. Ces dépôts aberrants sont la conséquence d'une altération de l'élimination du peptide. Depuis quelques années des évidences venant des expériences menées en laboratoire montrent que l'injection de certaines molécules ont des effets bénéfiques sur la MA, tant au niveau cognitif que sur la présence d'Aβ. Une de ces molécules est le macrophage-colony stimulating factor (m-CSF) et son récepteur (CSF1R). Cette voie de signalisation a fait l'objet de plusieurs études dans le contexte de la MA or l'implication de son récepteur dans le processus pathologique est peu connu. Les études incluses dans cette thèse de doctorat avaient pour but de mieux comprendre le rôle du CSF1R sur la prolifération et la survie microgliale dans un contexte non-pathologique ainsi que dans un modèle animal de la MA. Plusieurs études indiquent que ce récepteur est primordial pour la survie, l'activation et la prolifération microgliale. Nous avons utilisé une approche du style « perte de fonction » pour étudier le CSF1R. Grâce à un modèle de souris knock-out (KO) inductible, nous avons spécifiquement aboli la transcription du récepteur dans les microglies. Dans un premier temps nous avons comparé les fonctions du CSF1R dans deux modèles. Le premier étant purement prolifératif avec pas ou peu d'inflammation. Le second un modèle inflammatoire. Nous avons observé que les microglies dans le premier modèle étaient capables de proliférer et donc survivaient au KO. Dans le second modèle, les cellules microgliale perdaient leur capacité proliférative mais survivaient. Nous avons pu déduire que le CSF1R au stade adulte n'a vraisemblablement qu'un effet accessoire sur la prolifération et il ne semble pas être impliquer dans la survie microgliale. En utilisant la même approche, nous avons supprimé comme précédemment le CSF1R dans un modèle de souris Alzheimer APP[indice swe/PS1]. Dans cette étude nous montrons là aussi que non seulement le CSF1R n'a pas de rôle sur la survie et la prolifération des microglies, mais en plus on observe une diminution des symptômes associés à la MA. À savoir une diminution du déclin cognitif ainsi que de la charge amyloïde. Ensembles ces données nous montre de nouvelles informations sur CSF1R. Son rôle n'est pas aussi primordial dans certaines fonctions microgliale à l'âge adulte. / Alzheimer's disease (AD) is the most frequent neurodegenerative disease in the world, its incidence increases every year due to the aging of the population and a lack of therapies. AD etiology is associated with an alteration of cognitive functions and aberrant accumulation of amyloid-beta (Aβ) in the parenchyma and blood vessels in the brain. Aβ deposits are due to an impairment of phagocytosis. For many years, experimental evidence shown that injections of different molecules could have beneficial effects on AD course, either cognition or amyloid load. One of these molecules is macrophage-colony stimulating factor (m-CSF) and its receptor (CSF1R). This signaling pathway was extensively studied in AD context, but it remains largely unknown. Studies which are included in thesis, aimed to better understand the role of CSF1R on microglia proliferation and survival in both healthy and AD context. Many studies mentioned that CSF1R has a crucial impact on these functions. We used a "loss of function" approach to study this receptor. We used an inducible knock-out (KO) mice model, where microglia are specifically deleted of CSF1R. In the first time we compared CSF1R function in two models. The first model is a pure proliferative model without or barely without inflammation, the second is a model with a robust inflammatory response. We observed in the first model that microglia were still able to proliferate and survived to the KO, whereas in the second model, microglia were unable to proliferate but they also survived. We deducted that CSF1R at adult stage, has an accessory role on proliferation and has no major impact on microglia survival. Using the same approach, we have deleted the receptor in a mouse model of AD, namely APP[subscript swe/PS1]. Likewise, in this study we have shown that CSF1R was not required for proliferation and survival, moreover we observed an improvement of cognition and a reducing level of amyloid. Altogether, these data provide a new insight on CSF1R functions, its role is not as primordial for microglia as we though.

La maladie d’Alzheimer (MA) est caractérisée par deux lésions neuropathologiques: les plaques séniles (composées essentiellement du peptide amyloïde Ab) et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF, composées de formes hyperphosphorylées de protéines tau). Les mécanismes de formation des DNF sont encore mal compris et notre travail expérimental a eu pour objectifs d’étudier certaines hypothèses de formation des DNF.<p>1° Une hypothèse étiopathogénique de la MA est la “cascade amyloïde”, selon laquelle le peptide amyloïde Ab exercerait un effet toxique entraînant la phosphorylation de tau et la formation de DNF. Certaines formes familiales de MA sont dues à des mutations du gène du précurseur du peptide amyloïde (APP) ou des présénilines et nous avons voulu déterminer si la surexpression de ces protéines pouvait entraîner la formation de DNF. Nous avons d’abord étudié une lignée murine double transgénique surexprimant l’isoforme 0N3R de protéine tau humaine “sauvage” et une forme mutée de préseniline 1 (M146L). Nous y avons démontré une co-expression neuronale des deux protéines et une augmentation de la phosphorylation de tau mais nous n’y avons pas observé de formation de DNF, chez des animaux examinés jusqu’à 17 mois. Nous avons ensuite étudié une lignée murine triple transgénique surexprimant l’isoforme 0N3R de protéine tau “sauvage”, une forme mutée de préseniline 1 (M146L) et une forme mutée de l’APP 751 (mutations Swedish K670N, M671L et London V717I). Ces animaux ont développé précocement (2.5 mois) des dépôts extracellulaires de peptide Ab. Nous y avons observé une augmentation de la phosphorylation de tau dans les prolongements neuronaux en contact avec les dépôts amyloïdes et des anomalies de l’organisation du cytosquelette, mais pas de DNF, chez des animaux examinés jusqu’à 18 mois.<p>2° Certaines mutations du gène de tau sont responsables de formes familiales de démence frontotemporales dans lesquelles se développent des DNF. Ces mutations favoriseraient l’agrégation de tau où entraîneraient un déséquilibre de l’expression relative des isoformes de tau. Un tel déséquilibre pourrait également être induit dans les formes sporadiques de MA, en l’absence de mutations de tau. Afin d’investiguer cette hypothèse, nous avons étudié le profil d’expression des ARNm de tau et des isoformes de protéines tau dans plusieurs régions cérébrales de sujets contrôles ou atteints de MA. Un même profil d’expression a été observé dans les deux groupes. Une augmentation relative de l’expression de l’isoforme 0N3R de tau dans le cortex temporal pourrait être liée à la sensibilité de cette région au développement de DNF. Nous avons également étudié des lignées stables de cellules CHO exprimant des formes mutées (P301L, R406W) et non-mutées de protéines tau. Nous n’avons cependant pas observé d’augmentation de l’agrégation de tau dans les lignées exprimant les formes mutées de tau.<p>Nos résultats indiquent que la simple surexpression de formes mutées de l’APP et des présénilines, même en présence d’une protéine tau humaine, ne suffit pas à entraîner la formation de DNF. En outre, l’absence de différence dans le profil d’expression cérébrale des isoformes de tau entre sujets contrôles et atteints de MA suggère que les modifications post-traductionnelles de cette protéine jouent un rôle plus important dans la genèse des DNF.<p> / Doctorat en sciences biomédicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L'objectif de cette thèse est d'explorer la stigmatisation perçue liée à la maladie d'Alzheimer (MA) parmi une population d'aidants familiaux (enfants adultes ou conjoints) accompagnant leurs proches (conjoints ou parents) vivant avec une probable MA. Parmi les patients, non seulement, il est examiné les sources de stigmatisation envers les personnes vivant avec une probable MA associées aux réactions émotionnelles et comportementales d'affiliation ou de distance sociale de l'entourage. Mais encore il est observé les facteurs de stigmatisation qui prédisent une variation de leur qualité de vie. Parmi, leurs aidants familiaux, il est étudié les facteurs de stigmatisation qui prédisent une variation de la symptomatologie dépressive et du fardeau de soins. Dans cette relation, il est étudié le rôle modérateur du soutien social. Nos résultats indiquent parmi les patients, que la fréquence des symptômes comportementaux liés à la dépression prédisent les émotions négatives et les comportements de distance sociale de l'entourage. Aussi, nous observons que la qualité de vie du patient varie selon son lieu de résidence. Au domicile, il est observé davantage de comportements de distance sociale venant de l'entourage. Parmi les proches aidants, il est constaté que soutien social modère les effets entre les émotions négatives, les comportements de distance sociale de l'entourage envers le patient, et la symptomatologie, le fardeau de soins des aidants. Mais que le soutien social exacerbe les effets entre les émotions positives de l'entourage et le fardeau de soins. Cette thèse permet d'objectiver la stigmatisation liée à la maladie d'Alzheimer parmi les patients et leurs proches aidants. Les résultats obtenus justifieraient l'élaboration d'actions de communication centrées sur la nécessité du soutien social auprès de l'ensemble des personnes affectées par la maladie d'Alzheimer. / This thesis aims at exploring the perceived stigmatization towards persons possibly leaving with Alzheimer’s disease among the population of the family caregivers – grown-up children and spouses. Not only do we have observed sources of stigmatizations aimed at patients possibly leaving with Alzheimer’s disease, in relation with emotional reactions and either affiliation behavior, or social distancing from the family and social circle, but we have also observed factors of stigmatization leading to variations in patients’ quality of life. Amongst family caregivers, we have studied factors of stigmatization leading to changes in the associated depressive symptoms and the increased caregiver burden. With respect to the relationship induced, we have given attention to the moderating role of social support. Our results show that, among patients, the negative emotions and the social distancing behavior from social circle can be linked to the frequency of behavioral symptoms related to the depression. With respect to this observation, we show an variation in the patients’ quality of life according to the places they live in. At home, we have noted increased social distancing behavior from the social circle. Amongst the relatives caregivers, we have also noticed that social support has a moderating influence on the effects of negative emotions, the social distancing behavior from the social circle towards the patient, the symptoms and the burden of care felt by the caregivers. However, the social support exacerbates the relation between positive emotions among the relatives and the burden of care. This thesis gives us the opportunity to objectify the stigmatization process with respect to Alzheimer’s disease amongst patients and their relatives caregivers. Our results could open the way to specific communications promoting the necessity for social support in favor of the entire population concerned by Alzheimer’s disease.

La présente recherche documente le lien entre l'inconfort et l'agitation chez des personnes âgées atteintes de la démence de type Alzheimer. L'étude est réalisée auprès de 49 participants recrutés dans trois centres d'hébergement et de soins de longue durée. L'inconfort et l'agitation ont été évalués par des membres du personnel soignant de ces établissements connaissant bien les participants. Des analyses de régression multiple hiérarchiques contrôlant pour des caractéristiques des participants montrent que l'inconfort explique une part significative de la variance de l'agitation globale de même que de l'agitation physique non agressive et de l'agitation verbale. Les implications théoriques et pratiques de ces résultats sont discutées.

La solitude est un phénomène universel, d'ailleurs, certains disent que cela commence dès le moment de la naissance (Rokach, Matalon, Rokach & Safarov, 2007). Bien qu'elle soit vécue par tous les groupes d'âges, nous nous intéressons à la solitude ainsi qu'à l'isolement vécus négativement par les personnes âgées, plus particulièrement par les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ou d'une affection connexe. Il nous apparaît pertinent de se pencher sur cette population vu les changements démographiques et l'augmentation des personnes atteintes. Dans le cadre de cette recherche, notre regard s'est posé sur un milieu novateur, la Maison Carpe Diem. Ce centre d'hébergement de petite taille est conçu pour offrir une alternative aux CHSLD, avec une philosophie tout à fait différente. Carpe Diem signifie"saisir le jour","mettre à profit le jour présent" (Poirier, 1997). L'approche Carpe Diem, constitue le fondement de toutes les actions, la façon de voir, les attitudes et même le langage utilisé (Société Alzheimer de la Mauricie, 2007). Dans la présente recherche, notre but est de développer nos connaissances au niveau des interventions susceptibles de diminuer l'isolement et la solitude des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ou d'une affection connexe. Les objectifs spécifiques sont : 1) d'identifier, de décrire et d'analyser, d'après le point de vue des intervenantes et intervenants, les interventions implantées à la Maison Carpe Diem permettant de contrer l'isolement et la solitude, et 2) d'identifier, toujours selon le point de vue des intervenantes et intervenants, les retombées positives de ces interventions sur les personnes concernées par celles-ci. Afin de répondre à nos objectifs, nous avons opté pour une démarche qualitative exploratoire, comportant douze entrevues semi-dirigées auprès du personnel oeuvrant à la Maison Carpe Diem. Le canevas d'entrevue composé de questions ouvertes abordait les interventions dans des situations concrètes sous l'angle de la signification des actions, du contexte et des conséquences entourant ces actions. Les données recueillies ont été soumises à une analyse thématique, inspirée de la démarche de Miles & Huberman (2003). Les résultats recueillis dévoilent qu'il est possible d'agir sur l'isolement et la solitude des personnes atteintes par des interventions à plusieurs niveaux.La plupart de nos résultats mettent en valeur que le contexte influence grandement les interventions. L'approche Carpe Diem et ses composantes, telles que les valeurs et les principes de base, teinte et donne un sens aux diverses interventions. Notons que la plupart des interventions visent la prévention. Les interventions faites directement auprès des personnes atteintes sont orientées vers le respect de la dignité, l'expression de soi et la continuité de la vie de la personne. Nous avons également découvert toute l'importance qu'a la collaboration avec les proches. Ces derniers sont des experts de la personne atteinte et cela permet d'individualiser davantage l'intervention. L'implication et la participation des proches contribuent à diminuer la solitude et l'isolement des personnes atteintes et parfois même celle des proches. D'autres interventions sont faites à un niveau plus large, soit auprès de la communauté. Les intervenants de la MCD mentionnent la nécessité d'intervenir sur la méconnaissance et les peurs face à la maladie. Par la sensibilisation et les conférences, ils tentent de démystifier la maladie et favoriser les contacts entre les personnes atteintes et non atteintes. Enfin, la dernière découverte de cette étude concerne la réflexivité des intervenants. Celle-ci permet d'aller plus loin dans les interventions, d'agir de façon adaptée à chaque situation et de manière à vraiment s'intéresser aux besoins de la personne visée par l'intervention.

L’efficacité du soutien professionnel apporté aux aidants de personnes atteintes d’une démence de type Alzheimer (DTA) est un enjeu crucial de l’organisation des services de santé et des services sociaux au Québec (Bergman, 2009). Plusieurs composantes du bien-être, telles que le sentiment de fardeau, les symptômes dépressifs ou anxieux et le sentiment d’efficacité personnelle, seraient particulièrement touchées chez ces aidants (Dura, Stukenberg, & Kiecolt-Glaser, 1991, Pinquart & Sörensen, 2003). Afin de soutenir les aidants dans leur rôle, des programmes d’interventions, comme le counseling individuel proposé par Adam, Quittre et Salmon (2009), présentent des pistes intéressantes. Un plan de recherche quantitatif à cas uniques de type ABACA et ABA a été adopté de façon à effectuer des comparaisons intra-individuelles. Les études de cas uniques réalisées décrivent trois types de soutien chez quatre aidantes d’une personne atteinte de la maladie d’Alzheimer : la participation à un groupe de soutien pour les aidants seulement, la participation à une intervention de counseling individuel seulement et la participation à une intervention combinée (intervention de groupe suivie d’une intervention individuelle). La structure du counseling proposé est basée sur une démarche de résolution de problèmes à laquelle sont ajoutées des stratégies thérapeutiques cognitives et comportementales de la thérapie d’acceptation et d’engagement (ACT). Les aidantes ont été évaluées à leur entrée dans chacune des conditions à l’étude et à la terminaison de celle-ci. Les données recueillies ont été soumises à des analyses et ont été interprétées en fonction d’un seuil-critère. Il était attendu : (1) que l’intervention individuelle permette d’observer une amélioration du bien-être (à une majorité de ses composantes), (2) que l’intervention combinée permette d’observer une amélioration du bien-être (à une majorité de ses composantes), (3) que l’intervention individuelle permette d’observer une plus grande amélioration du bien-être (4) et que l’intervention de groupe permette uniquement d’observer une diminution du sentiment de fardeau et une augmentation du niveau de connaissances. Il a été possible d’observer que l’intervention individuelle et que l’intervention combinée ont semblé favoriser une amélioration du bien-être (à la majorité des indicateurs). De plus, l’intervention individuelle a semblé favoriser davantage le bien-être en comparaison à la phase des rencontres de groupe, particulièrement au sein du programme combiné. Les rencontres de groupe de soutien ont semblé favoriser un nombre plus grand d’améliorations que prévu. Les résultats semblent appuyer la nécessité de développer des programmes d’intervention individuels personnalisés afin de soutenir les aidantes d’une personne atteinte de DTA. Enfin, malgré les limites de l’étude, celle-ci semble suggérer que le counseling individuel peut être efficace pour protéger le bien-être des aidantes même si le suivi est de courte durée.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative progressive et irréversible. Une étape précoce de la MA est la relâche neuronale excessive du peptide amyloïde-[bêta] (A[bêta]), qui s'accumule dans le cerveau, s'assemble et se dépose sous forme de plaques A[bêta] insolubles et neurotoxiques. L'A[bêta] est produit suite au clivage amyloïdogénique de la protéine APP, effectué par les sécrétases [bêta] et [gamma] au niveau des endosomes. Il est bien connu que le trafic intracellulaire de l'APP affecte son clivage. L'étude du trafic intracellulaire de cette protéine est donc cruciale pour comprendre ce qui régit la production d'A[bêta]. Certains membres de la famille des récepteurs de lipoprotéines de faibles densités (LDLR), dont SorLA/LR11, interagissent avec l'APP et modulent son clivage en régulant son trafic et/ou en s'associant avec les sécrétases. LRP10, un nouveau membre peu connu des LDLR, trafique entre le Golgi et les endosomes, tout comme SorLA/LR11. Conséquemment, nous avons émis l'hypothèse selon laquelle LRP10 serait un nouveau récepteur de la protéine APP, impliqué dans la régulation du trafic et du clivage de cette dernière ainsi que dans la relâche d'A[bêta]. Nos résultats démontrent que LRP10 et la protéine APP colocalisent au TGN (trans-Golgi network ) et interagissent de façon directe.La surexpression stable de LRP10 dans les cellules de neuroblastome humain SH-SY5Y, provoque une accumulation de la forme mature de l'APP, ainsi qu'une diminution de son clivage et de la production d'A[bêta].La déplétion de LRP10, par la technique d'ARN interférant, provoque l'augmentation de la production d'A[bêta]. De plus, l'expression d'un mutant de LRP10, redistribué aux endosomes précoces, induit la redistribution intracellulaire de l'APP au niveau de ces mêmes endosomes dans les cellules HeLa et SH-SY5Y, tel qu'observé en microscopie confocale.La surexpression stable du mutant de LRP10 dans les SH-SY5Y a aussi démontré une augmentation du clivage amyloïdogénique de l'APP normalement effectué aux endosomes et donc une augmentation de la production d'A[bêta]. Enfin, la comparaison des niveaux d'expression protéique de LRP10 retrouvés dans le cortex frontal et l'hippocampe de cerveaux de patients âgés sains ou atteints de la MA, révèle que l'expression de LRP10 est réduit dans le cerveau des patients atteints de la MA. En conclusion, LRP10 est un nouveau récepteur de l'APP participant à son triage entre le TGN et les endosomes, protégeant ainsi l'APP du clivage amyloïdogénique et de l'accumulation d'A[bêta]. Ainsi, la réduction de l'expression de LRP10 dans le cerveau pourrait augmenter la production de l'A[bêta] et représenter un facteur de risque dans la MA.