La maladie d'Alzheimer (MA) est la démence la plus importante dans le monde développé. Cette maladie neurodégénérative rend de plus en plus difficile la capacité d'accomplir les tâches quotidiennes de routine, elle peut également faire oublier les mots aux patients, les désorienter dans le temps et l'espace, et à des stades avancés entraîne une perte de mémoire. Malheureusement, la MA est considérée comme le prochain grand défi pour la santé publique de la plupart des pays, le nombre de cas devant doubler au cours des 20 prochaines années en raison du vieillissement de la population. Cette augmentation du nombre de patients s'accompagne d'une augmentation des besoins de financement et de personnel de santé afin de répondre aux demandes et aux besoins de ces patients. La MA peut être divisée en deux entités distinctes: une maladie héréditaire bien définie et bien comprise qui représente jusqu'à 5% de tous les cas de MA appelés maladie d'Alzheimer familiale, et une maladie moins définie appelée maladie d'Alzheimer sporadique. Le facteur de risque le plus défini pour la MA est l'âge, mais récemment, il a été démontré que le cerveau des patients atteints de MA avait un niveau réduit de BMI1 et que la suppression de BMI1 dans les neurones humains ou chez la souris déclenche les caractéristiques de cette maladie. Alors que BMI1 était connu pour être important dans les stades de développement, nous rapportons ici qu'il est crucial dans les cellules adultes pour maintenir la compaction de la chromatine et l’inhibition de la transcription des séquences répétitives. De plus, ces deux fonctions de BMI1 empêchent l'ADN d'acquérir une conformation G4. Cette conformation peut entraîner une instabilité du génome, une augmentation des dommages à l'ADN et une altération de l'expression des gènes, mais surtout, nous avons montré que dans les neurones corticaux, les structures G4 peuvent influencer l'épissage alternatif de divers gènes, notamment APP. Ces résultats apportent un éclairage nouveau sur l'origine de la maladie et l'importance de BMI1 et de la structure secondaire de l'ADN dans le cadre de la MA. / Alzheimer's disease is the most prominent dementia in the developed world. This neurodegenerative disease renders the ability to do the routine daily tasks more and more difficult; it can also cause patients to forget words, be disoriented in time and space, leading to a memory loss. Unfortunately, AD is considered the next big challenge for most country’s public health, with the number of cases thought to be doubling within the next 20 years due to the aging of the population. This increase in the number of patients comes with an increase in the need for funding and for healthcare personnel to meet the demands and the requirements of these patients. AD is divided into two separate entities: a well-defined and understood hereditary disease that makes up to 5% of all AD cases called familial Alzheimer disease, and a less defined one called sporadic Alzheimer disease. sAD most defined risk factor is age, but recently it was shown that brains of sAD patients had a reduced level of BMI1 and that the knockdown of BMI1 in human neurons or mice triggers the hallmarks of this disease. While BMI1 was known to be important in the developmental stages, we report here that it is crucial in adult cells to maintain the compaction of the chromatin and the silencing of the repetitive sequences. Furthermore, these two functions of BMI1 prevent the DNA from acquiring a G4 conformation. This conformation can lead to genome instability, increased DNA damage, and altered gene expression. However, most importantly, we showed that in cortical neurons, G4 structures could influence the alternative splicing of various genes, notably APP. These results shed new light on the origin of AD, and the importance of BMI1 and the secondary structure of the DNA in its context.

Ce travail vise à permettre un accès efficace à des informations pertinentes malgré le volume croissant des données disponibles au format électronique. Pour cela, nous avons étudié l’apport d’une ontologie au sein d’un système de recherche d'information (RI).Nous avons tout d’abord décrit une méthodologie de construction d’ontologies. Ainsi, nous avons proposé une méthode mixte combinant des techniques de traitement automatique des langues pour extraire des connaissances à partir de textes et la réutilisation de ressources sémantiques existantes pour l’étape de conceptualisation. Nous avons par ailleurs développé une méthode d’alignement de termes français-anglais pour l’enrichissement terminologique de l’ontologie. L’application de notre méthodologie a permis de créer une ontologie bilingue de la maladie d’Alzheimer.Ensuite, nous avons élaboré des algorithmes pour supporter la RI sémantique guidée par une ontologie. Les concepts issus d’une ontologie ont été utilisés pour décrire automatiquement les documents mais aussi pour reformuler les requêtes. Nous nous sommes intéressés à : 1) l’identification de concepts représentatifs dans des corpus, 2) leur désambiguïsation, 3), leur pondération selon le modèle vectoriel, adapté aux concepts et 4) l’expansion de requêtes. Ces propositions ont permis de mettre en œuvre un portail de RI sémantique dédié à la maladie d’Alzheimer. Par ailleurs, le contenu des documents à indexer n’étant pas toujours accessible dans leur ensemble, nous avons exploité des informations incomplètes pour déterminer les concepts pertinents permettant malgré tout de décrire les documents. Pour cela, nous avons proposé deux méthodes de classification de documents issus d’un large corpus, l’une basée sur l’algorithme des k plus proches voisins et l’autre sur l’analyse sémantique explicite. Ces méthodes ont été évaluées sur de larges collections de documents biomédicaux fournies lors d’un challenge international. / This work aims at providing efficient access to relevant information among the increasing volume of digital data. Towards this end, we studied the benefit from using ontology to support an information retrieval (IR) system.We first described a methodology for constructing ontologies. Thus, we proposed a mixed method which combines natural language processing techniques for extracting knowledge from text and the reuse of existing semantic resources for the conceptualization step. We have also developed a method for aligning terms in English and French in order to enrich terminologically the resulting ontology. The application of our methodology resulted in a bilingual ontology dedicated to Alzheimer’s disease.We then proposed algorithms for supporting ontology-based semantic IR. Thus, we used concepts from ontology for describing documents automatically and for query reformulation. We were particularly interested in: 1) the extraction of concepts from texts, 2) the disambiguation of terms, 3) the vectorial weighting schema adapted to concepts and 4) query expansion. These algorithms have been used to implement a semantic portal about Alzheimer’s disease. Further, because the content of documents are not always fully available, we exploited incomplete information for identifying the concepts, which are relevant for indexing the whole content of documents. Toward this end, we have proposed two classification methods: the first is based on the k nearest neighbors’ algorithm and the second on the explicit semantic analysis. The two methods have been evaluated on large standard collections of biomedical documents within an international challenge.

Le mauvais repliement et l’agrégation des protéines représentent une cause fondamentale des pathologies amyloïdes. Des dépôts de protéines sous la forme de fibrilles amyloïdes sont une composante caractéristique de plus de vingt maladies neurodégénératives incluant la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie d’Huntington. Des nanotubes composés de peptides-α -D,L cycliques synthétiques peuvent mimer les propriétés structurelles et biochimiques des protéines amyloïdes. L’introduction de résidus aza-aminés dans des peptides α -D,L cycliques a été étudiée dans le but d’augmenter les interactions hydrogènes intermoléculaires entre les différents macrocycles superposés composant le nanotube. Les peptides aza-α-D,L cycliques devraient aussi posséder une meilleure capacité d’interaction avec les feuillets des oligomères amyloïdes. Le peptide d’intérêt CP-2 possède la séquence [l-J-w-H-s-K], où les lettres minuscules et majuscules font référence respectivement aux acides aminés D et L, les crochets indiquent une structure cyclique et la lettre « J » représente la norleucine. En exploitant la capacité des semicarbazides d’accroitre les ponts hydrogènes intermoléculaires, nous avons remplacés successivement chacun des acides aminés de la séquence CP-2 par un résidu aza-glycine, obtenant une librairie d’azapeptides cycliques. Ces peptides ont été testés pour leur propriété neuroprotectrice contre les amyloïdes en utilisant un essai de viabilité cellulaire (essai MTT). Le peptide où la D-serine a été remplacée par une aza-glycine, CP-2 (4), s’est avéré plus efficace que CP-2. Il s’agit du premier exemple d’introduction d’un résidu aza-aminé dans un peptide α-D,L cyclique, et ces résultats pourraient être extrapolés à d’autres peptides α-D,L cycliques d’intérêt thérapeutique. / Protein misfolding and aggregation are the fundamental causes of amyloid diseases. Deposits of proteins in the form of amyloid fibrils and plaques are the characteristic features of more than twenty degenerative conditions, including Alzheimer’s, Parkinson’s, and Huntington’s diseases. Synthetic cyclic D,L-α-peptide nanotubes can mimic the structural and biochemical properties of amyloid proteins. The introduction of aza-residues into cyclic D,L-α-peptides was studied to enhance intermolecular hydrogen bonding between stacked rings within the tube structures. The resulting cyclic aza-D,L-α-peptides were also expected to exhibit enhanced propensity to interact with the sheet structures of amyloid oligomers. The lead peptide CP-2 features the sequence [l-J-w-H-s-K] in which lower and upper-case letters indicate D- and L-amino acids, respectively, square brackets designate a cyclic structure, and J denotes norleucine. There are no reports for introduction of aza-residues into cyclic D,L-α-peptides. Considering the potential for semicarbazides to enhance intermolecular hydrogen bonding, we performed an aza-glycine scan of the CP-2 sequence by preparing a focused library of azapeptides. All the cyclic aza-glycine peptides were tested for neuroprotective activity against amyloid using cell viability assay (MTT assay). The aza-glycine replacing D-serine i.e., [azaG2]-CP-2 (4) was found to be more potent than CP-2. This is the first example of introducing an aza-amino residue into a cyclic D, L-α-peptide, and these results could be extrapolated to other cyclic D, L-α-peptides of therapeutic interest.

L’objectif de ce travail de thèse était d’évaluer l’état des processus de récupération en mémoire dans la maladie d’Alzheimer afin de développer des programmes de prise en charge cognitive novateurs. Les deux premières études ont porté sur la caractérisation de ces processus à travers l’évaluation des performances de patients avec une maladie d’Alzheimer à des tâches de reconnaissance mnésique. Les deux études suivantes se sont intéressées au développement de programmes d’intervention cognitive ayant pour objectif de réduire les troubles cognitifs et leur retentissement, l’un en améliorant les processus cognitifs altérés à partir d’un entraînement cognitif appliquant la répétition-lag procédure et l’autre, en sollicitant les processus cognitifs préservés à partir d’un apprentissage par des techniques de réhabilitation cognitive, à recourir à l’utilisation d’aides externes. Les résultats ont mis en évidence une détérioration sélective des processus de reconnaissance chez les patients à un stade léger de la maladie ; la recollection serait particulièrement altérée alors que la familiarité resterait préservée. De plus, le déficit des capacités de reconnaissance de la source serait lié à l’altération des processus stratégiques de reconnaissance de la source, les processus associatifs resteraient préservés. Ensuite, le programme d’entraînement cognitif expérimental s’est révélé efficace, des gains cognitifs ont été objectivés à des tâches cognitives de transfert. De même, le programme de réhabilitation cognitive par le biais d’un apprentissage combinant les techniques de la récupération espacée et de l’apprentissage sans erreur a permis de réduire l’impact des troubles cognitifs dans la vie quotidienne / The main objective of this thesis was to evaluate retrieval memory processes in Alzheimer’s disease in order to develop innovative cognitive interventions. The first two studies focused on the characterization of these processes through performance evaluation of patients with Alzheimer’s disease in recognition memory tasks. The next two studies became interested in development of cognitive intervention programs aimed at reducing cognitive impairment and their impact. One tries to improve impaired cognitive processes from a cognitive training using the repetition-lag procedure and the other one uses different cognitive rehabilitation techniques that involve preserved cognitive processes to learn to resort to the use of external aids. The results showed a selective deficit in recognition processes in patients with a mild stage of Alzheimer’s disease, recollection would be particularly affected as familiarity remains preserved. In addition, source recognition deficit could be explained by a specific alteration of source recognition strategic processes whereas associative processes should remain preserved. Secondly, the experimental cognitive training program was effective, cognitive gains were objectified in transfer tasks. Similarly, the cognitive rehabilitation program using spaced retrieval technique and errorless learning has reduced the impact of cognitive impairment in everyday life

La recherche sur la maladie d’Alzheimer (MA) est concentrée, en grande partie, sur l’étude de ses principales caractéristiques histologiques, les plaques β-amyloïdes (Aβ) et les enchevêtrements neurofibrillaires. Cependant, les thérapies ciblant directement ces caractéristiques n’empêchent pas la progression de la MA. En plus de ces caractéristiques, la génétique a mis en évidence l’implication du métabolisme des lipides et de la réponse immunitaire dans la MA. Les perturbations du métabolisme lipidique est le prédicteur génétique le plus puissant du développement de la MA, mais ses mécanismes restent un mystère. Des travaux récents dans notre laboratoire ont montré que les triglycérides s’accumulent dans le cerveau des patients atteints de MA et des souris 3xTg, un modèle murin de la MA. Chez les souris 3xTg, ces triglycérides sont enrichis en acide oléique (AO), un acide gras monoinsaturé, et l’inhibition de l’enzyme de synthèse de l’AO, le stéaryle-CoA désaturase (SCD), réduit leur accumulation et contrecarre la perte précoce de la neurogenèse hippocampique et les troubles de mémoire. Nous avons donc testé si l’inhibition de la SCD peut inverser les changements dans le transcriptome et rétablir la fonction de l’hippocampe chez les souris 3xTg symptomatiques. En comparant aux souris contrôles, l’hippocampe de souris 3xTg possède des altérations transcriptomiques impliquées dans les processus reconnus pour être perturbés dans la MA. Leur hippocampe a également montré une baisse significative des épines dendritiques. De manière remarquable, les données de séquençage de l’ARN montrent que le traitement des souris 3xTg pendant un mois avec un inhibiteur de la SCD a sauvé des gènes liés à l’immunité et aux synapses. Les analyses tissulaires ont révélé que ce traitement a conduit à des améliorations de la densité des épines dendritiques. Nous avons également établi un modèle de microglie en culture et nos données préliminaires suggèrent que les oligomères Aβ pourrait être responsable de perturbations du métabolisme des lipides chez les microglies. En somme, ces études soulignent le potentiel d’un nouveau médicament ciblant SCD pour le traitement de la MA. / Alzheimer’s disease (AD) research has mainly focused on studying its main histological hallmarks, β-amyloid (Aβ) plaques, and neurofibrillary tangles. However, therapies directly targeting these hallmarks do not prevent AD progression. In addition to these hallmarks, genetics have highlighted the implication of lipid metabolism and immunity in AD. Disturbances in lipid metabolism are the single strongest genetic predictor of developing AD, but the underlying mechanisms remain poorly understood. Recent work in our laboratory showed that triglycerides accumulate in the brains of both AD patients and 3xTg mice, a mouse model of AD. In 3xTg mice, these triglycerides are enriched with monounsaturated fatty acid oleic acid (OA), and the inhibition of the OAsynthesizing enzyme stearoyl-CoA desaturase (SCD) reduced their accumulation and counteracts the early loss of hippocampal neurogenesis and memory deficits. Here, we tested whether SCD inhibition can reverse changes in the transcriptome and rescue hippocampal function in symptomatic 3xTg mice. Compared to their strain controls, the hippocampus of middle-aged, preplaque 3xTg mice showed transcriptomic alterations involved in processes recognized to be disrupted in AD. Their hippocampus also displayed significant reduction in dendritic spines. Remarkably, RNA sequencing data show that treatment of middle-aged 3xTg mice for one month with an SCD inhibitor rescued genes related to immunity and synapses. Tissue analyses revealed that this treatment led to improvements in dendritic spine density. We also established a model of microglia in culture and our preliminary data suggest that Aβ oligomers may be responsible for disruptions in microglial lipid metabolism. Together, these studies shed light on the potential of a novel drug target SCD for the treatment of AD.

Les maladies neurodégénératives d’Alzheimer et de Parkinson sont caractérisées par des agrégats des peptides des amyloïdes-beta (Aβ) et l’alpha synucléine (αSyn), respectivement. L’agrégation de ces peptides solubles donne les matériels insolubles (les amyloïdes) sous forme de fibrilles et de plaques. L’agrégation de ces amyloïdes insolubles cause de la toxicité cellulaire dans le cerveau provoquant les effets neurodégénératifs. Les D, L-α-cyclopeptides synthétiques (e. g., CP-2, c-[leu-Nle-trp-His-ser-Lys]) furent synthétisés précédemment par le groupe de Rahimipour. Ils sont capables de former des nanotubes par pont hydrogène capables d’inhiber l’activité néfaste des amyloïdes. Les azapeptides utilisent de semicarbazide comme un substituant d’amide aminé. Insérés dans le D, L-α-cyclopeptide CP-2, les aza-résidus permettent d’améliorer la basicité de Lewis et l’acidité de Bronsted du peptide pour obtenir des ponts hydrogènes plus forts. Les azapeptides [azaNle3]-CP-2, [azaHse6]-CP-2 et [azaGly6]-CP-2 offrent d’excellents résultats au niveau des tests biologiques pour inhiber l’activité des amyloïdes ainsi que pour réduire la mortalité cellulaire en présence d’amyloïdes. À partir de ces résultats prometteurs, l’insertion de deux azapeptides dans un D, L-α-cyclopeptide a été effectué. En remplaçant l’histidine par l’alanine pour éviter des problèmes d’épimérisation, quatre nouveaux diazacyclopeptides ont été synthétisés en insérant les aza-résidus : l’aza-norleucine (azaNle), l’aza-homoserine (azaHse) et l’azaglycine (azaGly). Leur synthèse ainsi que leur caractérisation biophysique préliminaire seront présentés. / Alzheimer's and Parkinson's diseases are neurodegenerative diseases characterized by the aggregation of the peptides amyloid-beta (Aβ) and alpha-synuclein (Synα), respectively. The aggregation of these soluble peptides gives insoluble peptides (amyloids) in the forms of fibrils and plaques. Aggregation of insoluble amyloids can cause cellular toxicity in the brain resulting in neurodegenerative effects. Certain synthetic cyclic D,L-alpha-peptides (e.g., CP-2, c-[leu-Nle-trp-His-ser-Lys]) were previously synthesized by the Rahimipour laboratory and shown to form intermolecular hydrogen bonds and self-assemble into nanotubes capable of inhibiting the aggregation and harmful effects of amyloids. Azapeptides employ semicarbazides as amino amide surrogates. Insertion of aza-residues into the D,L-α-cyclopeptide CP-2 was explored to alter the Lewis basicity and Bronsted acidity of the peptide and improve hydrogen bonding potential. The azapeptides [azaNle3]-CP-2, [azaHse6]-CP-2, and [azaGly6]-CP-2 inhibited effectively amyloid aggregation and reduced amyloid-induced cell death. Based on the promising results of single aza-residue substitutions, the insertion of two aza-residues into D,L-α- cyclopeptide CP-2 analogs was investigated. Histidine was replaced with alanine to minimize epimerization. Four new diazacyclopeptides were synthesized by inserting aza-norleucine (azaNle), aza-homoserine (azaHse) and aza-glycine (azaGly). The syntheses and preliminary biophysical characterizations of the diazacyclopeptides will be presented.

Dans la maladie d'Alzheimer (MA), les altérations du sommeil sont parmi les premiers symptômes cliniques observés. Il existe une littérature croissante indiquant que les oligomères amyloïde-bêta (Aβo) sont particulièrement neurotoxiques et leur contribution spécifique aux troubles du sommeil reste à définir. Récemment, une dérégulation du métabolisme lipidique a été signalée dans le cerveau des patients atteints de la MA et des modèles animaux. De plus, l'inhibition de la stéaroyl-CoA désaturase (SCD), une enzyme de conversion lipidique, a montré qu'elle rétablissait la mémoire chez les souris triple transgénique (3xTg), modèle de la MA. Dans le cerveau, les astrocytes régulent la synthèse de lipides et des altérations des astrocytes et de leurs fonctions ont été signalées chez les patients atteints de la MA et les modèles animaux. De plus, les astrocytes ont été impliqués dans la régulation du sommeil. Cependant, la relation entre les troubles du sommeil, les astrocytes et le métabolisme lipidique reste à explorer dans la MA. Par conséquent, cette thèse avait deux objectifs : définir l'effet d'Aβo sur différentes variables de sommeil et vérifier si la SCD contribue aux troubles du sommeil chez les 3xTg et si cela s'associe à des modifications de la fonction astrocytaire. Pour cela, des injections chroniques (6 jours) d'Aβo dans l'hippocampe ont été réalisées chez des rats mâles de type sauvage (WT pour « Wild-type ») et des mesures électroencéphalographiques (EEG) ont été effectuées pour définir les altérations veille/sommeil. De plus, des souris femelles WT et 3xTg ont reçu un traitement intracérébroventriculaire de 28 jours avec un inhibiteur de la SCD (SCDi) ou un véhicule, et des enregistrements EEG ont été réalisés après les 28 jours de traitement. Des sections de cerveau ont été soumises à une coloration pour les marqueurs astrocytaires, tels que la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) et l’aldéhyde déshydrogénase 1 de type L1 (ALDH1L1), en vue de réaliser une quantification cellulaire et/ou une évaluation morphologique dans l'hippocampe, l'hypothalamus latéral et le thalamus. Les résultats montrent que le temps passé en éveil, en sommeil lent (SL) et en sommeil paradoxal (SP) a été préservé chez les rats injectés avec l'Aβo. Cependant, l'activité spectrale de l'EEG pendant l'éveil a été augmentée par l’Aβo pour l'activité des ondes lentes (0,5-5 Hz) et l'activité bêta de basse fréquence (16-20 Hz), tandis qu'elle a été diminuée pendant le SL pour l'activité thêta (5-9 Hz) et alpha (9-12 Hz). De plus, le ratio thêta/activité à ondes lentes a été diminué pendant l'éveil et le SL. De plus, six jours d’injection d’Aβo ont été nécessaires pour observer les changements spectraux chez le rat. Concernant le second objectif, le traitement SCDi n’a pas restauré la diminution du temps d'éveil et l'augmentation du temps passé en SL chez les souris 3xTg. L'activité EEG rythmique et arythmique a été considérablement altérée chez les souris 3xTg pour tous les états d'éveil/sommeil, et le SCDi a modifié significativement ces phénotypes de manière différente chez les souris mutantes par rapport aux souris WT. Les densités de cellules positives pour GFAP et ALDH1L1 ont été augmentés dans l'hippocampe et l'hypothalamus/thalamus, respectivement, et le SCDi a atténué l'augmentation dans la région CA1 en particulier. Les résultats confirment la présence d'altérations du sommeil dans les modèles de la MA et suggèrent que les phénotypes de sommeil pourraient servir de marqueur non invasif précoce de la MA. Cependant, malgré le ciblage du métabolisme lipidique par l'inhibition de la SCD, les diverses perturbations du cycle éveil/sommeil chez les souris 3xTg n’ont pas été significativement rétablies. Mais il semble que ce traitement soit capable de renverser les modifications astrocytaires observées dans l'hippocampe. Ce travail contribuera à la compréhension de la physiopathologie liée à la MA et aux troubles du sommeil associés. / In Alzheimer's disease (AD), sleep disturbances are among the earliest clinical symptoms observed. There is a growing body of evidence indicating that soluble amyloid-bêta oligomers (Aβo) are particularly neurotoxic, and their specific contribution to sleep disorders is yet to be defined. Recently, dysregulation of lipid metabolism has been reported in the brains of AD patient and animal models. Furthermore, inhibition of stearoyl-CoA desaturase (SCD), a lipid-converting enzyme, has shown to restore memory in triple transgenic (3xTg) mice, an AD model. In the brain, astrocytes regulate lipid synthesis, and alterations in astrocytes and their function have been reported in AD patient and animal models. Additionally, astrocytes have been implicated in the regulation of sleep. However, the relationship between sleep disturbances, astrocytes, and lipid metabolism remains to be explored in AD. Therefore, this thesis had two objectives: to define the effect of Aβo on various sleep variables and to investigate whether SCD contributes to sleep disturbances in 3xTg mice and if this is associated with changes in astrocytic function. For this purpose, chronic injections (6 days) of Aβo into the hippocampus were performed in male wild-type (WT) rats, and electroencephalographic (EEG) measurements were conducted to assess wake/sleep alterations. Additionally, female WT and 3xTg mice received a 28-day intracerebroventricular treatment with an SCD inhibitor (SCDi) or a control, and EEG recordings were made after the 28-day treatment. Brain sections were stained for astrocytic markers, such as glial fibrillary acidic protein (GFAP) and aldehyde dehydrogenase 1 family member L1 (ALDH1L1), to perform cell counting and/or morphological evaluation in the hippocampus, lateral hypothalamus, and thalamus. The results show that the time spent awake, in slow-wave sleep (SWS), and in rapid eye movement (REM) sleep was preserved in rats injected with Aβo. However, spectral EEG activity during wakefulness was increased by Aβo for slow-wave (0.5-5 Hz) and low-frequency beta (16-20 Hz) activity, while it was decreased during SWS for theta (5-9 Hz) and alpha (9-12 Hz) activity. Additionally, the theta/SWA ratio was decreased during wakefulness and SWS. Furthermore, six days of Aβo injection were required to observe spectral changes in rats. Regarding the second objective, SCDi treatment did not restore the reduction in wake time and the increase in SWS time in 3xTg mice. Rhythmic and arrhythmic EEG activity was significantly altered in 3xTg mice for all wake/sleep states, and SCDi significantly modified these phenotypes differently in mutant mice compared to WT mice. GFAP- and ALDH1L1-positive cell densities were increased in the hippocampus and lateral hypothalamus/thalamus, respectively, and SCDi attenuated the increase in the CA1 region only. The results confirm the presence of sleep alterations in Alzheimer's disease models and suggest that sleep phenotypes could serve as a non-invasive marker of early Alzheimer's disease. However, despite targeting lipid metabolism through SCD inhibition, the various disturbances in the wake/sleep in 3xTg mice were not significantly restored. Nevertheless, it appears that this treatment can reverse astrocytic changes observed in the hippocampus. This work will contribute to the understanding of the pathophysiology related to Alzheimer's disease and associated sleep disturbances.

Le premier objectif de cette thèse était d'évaluer l'association entre la complexité du travail par rapport aux données, personnes et objets, et le risque de la démence et de ses soustypes, en tenant compte de l'activité physique au travail. Le deuxième objectif était d'évaluer l'association entre le niveau sanguin des acides gras polyinsaturés oméga-3 (AGP n-3) totaux, de l'acide eicosapentaénoïque (EPA), de Vacide docosahexaénoïque (DHA) et l'incidence de la démence et de la maladie d'Alzheimer (MA), en tenant compte des niveaux sanguins de mercure. Le troisième objectif était d'approfondir l'étude de l'association entre le niveau sanguin de mercure et le risque de démence et de MA, en tenant compte des AGP n-3. Les analyses ont été réalisées à partir des données de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada, une étude de population réalisée entre 1991 et 2001 sur un échantillon représentatif de personnes âgées de 65 ans et plus. Des modèles de régression de Cox, incluant 3 557 sujets et intégrant l'âge comme échelle de temps, ont montré qu'un niveau élevé de complexité du travail par rapport aux personnes et aux objets est associé à un risque diminué de démence de toutes causes et de démence vasculaire, mais pas de MA. D'autres modèles de Cox, incluant 664 sujets pour qui des échantillons de sang étaient disponibles, ont montré que ni les niveaux sanguins d'AGP n-3 totaux, ni ceux de DHA ou de EPA n'étaient associés au risque de démence ou de MA après ajustement pour le mercure. Finalement, des modèles de Cox, incluant 669 sujets dont les échantillons de sang ont permis des analyses toxicologiques, ont montré qu'un niveau élevé de mercure n'est pas associé à un risque accru de démence ou de MA. Au contraire, les sujets avec un niveau de mercure dans les deux quartiles supérieurs avaient un risque de démence et de MA significativement diminué, après ajustement pour les AGP n-3. Ces analyses auront permis d'évaluer avec un devis prospectif l'effet de la complexité du travail, des niveaux sanguins des AGP n-3, du DHA, de l'EPA et du mercure sur le risque de démence.

Le fardeau vasculaire (présence de maladies vasculaires et/ou cérébrovasculaires) est associé à une augmentation des troubles cognitifs chez les personnes âgées, ainsi qu’à un plus haut risque de démence vasculaire (DV) et de démence de type Alzheimer (DTA). Un nombre restreint de travaux a porté sur l’impact du fardeau vasculaire sur la cognition des personnes avec trouble cognitif léger (TCL). Pourtant, les personnes avec TCL représentent une population d’intérêt puisqu’elles sont à haut risque d’évoluer vers une démence. Cette thèse comprend trois articles de revue qui visent à exposer les connaissances entourant la santé vasculaire et la cognition des personnes âgées et trois articles empiriques (Chapitres 5, 6, 7). La première étude empirique traite de l’impact du fardeau vasculaire sur la cognition des personnes TCL et a comme objectif de spécifier quelles fonctions cognitives sont affectées par le fardeau vasculaire et dans quelle mesure le fardeau vasculaire influence l’hétérogénéité des TCL (Chapitre 5). Dans le cadre de la deuxième étude, nous avons examiné l’intégrité des processus stratégiques et non stratégiques de mémorisation des TCL avec et sans fardeau vasculaire, afin d’évaluer si ces processus diffèrent quantitativement et qualitativement entre ces deux groupes (Chapitre 6). Enfin, dans la troisième étude nous avons évalué les capacités d’association (binding) ainsi que la résistance à l’interférence des personnes TCL, les liens entre ces processus mnésiques et différents marqueurs cérébraux en plus des facteurs permettant de prédire l’évolution vers une démence (Chapitre 7). Les résultats présentés dans cette thèse appuient l’hypothèse selon laquelle le fardeau vasculaire influence le profil cognitif des TCL. Dans un premier temps, nous avons montré que le fardeau vasculaire est associé à une atteinte exécutive plus importante chez les TCL (Chapitre 5). De plus, nos résultats suggèrent que le fardeau vasculaire influence la classification clinique de ces derniers, puisque ceux dont le fardeau est élevé répondent davantage aux critères de TCL amnestique domaine multiple (trouble de mémoire plus au moins un autre déficit cognitif) tandis que ceux sans fardeau répondent davantage aux critères de TCL amnestique domaine unique (trouble isolé de la mémoire). Dans un deuxième temps, nous avons montré des différences dans la nature des processus mnésiques atteints chez les TCL avec et sans fardeau vasculaire (Chapitre 6). Alors que les premiers présentent une atteinte prédominante des processus stratégiques de mémorisation, les seconds présentent une atteinte des processus stratégiques et non stratégiques de mémorisation. Lorsque seuls les résultats des TCL ayant évolué vers une démence sont analysés, le patron d’atteinte est similaire puisque les TCL vasculaires sont quantitativement moins touchés que les TCL non-vasculaires au niveau des processus non-stratégiques de mémorisation. Enfin, tant les TCL qui progressent vers une démence que les TCL qui restent stables après un suivi de trois ans éprouvent tous des difficultés de mémoire associative et sont sensibles à l’interférence proactive (Chapitre 7). De plus, le fardeau vasculaire est associé à la sensibilité à l’interférence alors que le volume hippocampique est associé aux difficultés de mémoire associative. Enfin, nos résultats indiquent que les TCL qui éprouvent des difficultés de mémoire associative sont plus à risque d’évoluer vers une démence que les TCL ne présentant pas ces mêmes difficultés. De façon globale, les résultats de cette thèse révèlent que le fardeau vasculaire joue un rôle important dans l’hétérogénéité des TCL. / Vascular burden (presence of vascular diseases and/or cerebrovascular diseases) increase cognitive deficits in older adults and have been associated with vascular dementia and Alzheimer’s diseases. However, only a few studies have examined the impact of vascular burden on cognitive functioning in persons with mild cognitive impairment (herein referred to as MCIs). Individuals with MCI are a target population for research since they are at high risk of developing dementia. Understanding the factors that influence MCIs cognition is thus a priority. This thesis aims to identify the impact of vascular burden on MCI’s cognition. First, a summary of the literature concerning vascular health and cognitive functioning in the elderly is presented here (Chapters 1, 2, 3 and 4). Then, three studies that represent the core of this thesis are exposed. The first one aims to identify which cognitive functions are affected by vascular burden in MCIs (Chapter 5). In the second one, we assess strategic and non strategic memory processes in MCI with and without vascular burden (Chapter 6). Finally, in the last study, we assess binding and sensitivity to proactive interference in MCIs who progress to dementia, and MCIs who remain stable in a three-year follow-up (Chapter 7). This latter study also assesses which brain changes influence binding and interference capacity in MCIs and which factors predict progression to dementia. Results of this thesis first revealed that vascular burden plays an important role in cognitive heterogeneity of MCIs. First, MCIs who present a high vascular burden have more executive deficits. Second, those same MCIs run a greater risk of being clinically classified as amnestic multiple domain MCIs (memory impairment plus impairment in at least one cognitive domain, whereas MCIs with no vascular burden run a greater risk of being classified as amnestic single domain MCIs (isolated memory impairment) (Chapter 7). In the second article of this thesis, we showed that MCIs with vascular burden have memory impairment restricted to strategic memory processes. When only the results of MCIs who progressed to dementia were analysed, a similar pattern of memory impairment was found, since MCIs with vascular burden were less impaired in non strategic than strategic processes, whereas both processes were impaired in MCIs with no vascular burden (Chapter 8). Finally, MCIs who progressed to dementia, and those who remained stable after a three-year follow-up, showed binding difficulties and vulnerability to proactive interference. This difference was particularly evident when only MCI progressors were compared to healthy controls. In summary, vascular burden plays a role in the cognitive heterogeneity of MCI.

La protéostasie désigne l’ensemble de stratégies développées par la cellule pour assurer la préservation de son protéome. Parmi celles-ci on peut citer le contrôle du repliement, de la concentration, et de la distribution des protéines. Les neurones en raison de leur importante activité métabolique représentent une population cellulaire particulièrement vulnérable à l’altération de la protéostasie, auquel cas on parle de protéinopathie. C’est notamment le cas des tauopathies et β-amyloidopathies, deux troubles neurodégénératifs, respectivement caractérisés par le dysfonctionnement de la protéine tau et du peptide amyloïde-β (Aβ). La protéine tau par le biais de son état de phosphorylation contrôle la stabilisation des microtubules, tandis que l’Aβ issu du clivage de l’APP (Amyloid Precursor Protein) serait impliqué dans la plasticité synaptique ; de telle sorte que l’altération du fonctionnement ou de la protéostasie de ces deux molécules engendre de graves troubles neuronaux. Le glaucome, principale cause de cécité irréversible au monde, est une neuropathie dégénérative caractérisée par la perte spécifique des somas des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) et de leurs axones dans le nerf optique. Bien que l’hypertension oculaire (HTO) soit le principal facteur de risque, on ignore la cause du glaucome raison pour laquelle il n’existe aucun remède contre la maladie. La maladie d’Alzheimer (MA), principale cause de démence, est caractérisée par la présence d’enchevêtrement neurofibrillaires formés de la protéine tau dans les neurones et de plaques séniles constitué d’agrégats d’Aβ dans le parenchyme cérébral. De manière surprenante, de nombreuses études révèlent que le glaucome et la MA présentent de nombreux points communs. C’est ainsi que des agrégats d’Aβ et de tau ont été trouvés dans les CGR de sujets atteints du glaucome. De même les sujets victimes de la MA présentent des déficits visuels et une dégénérescence des CGR. Vu l’importance de tau pour la physiologie neuronale et son rôle de médiateur de la toxicité d’Aβ, nous proposons l’hypothèse selon laquelle le dysfonctionnement de la protéine tau résulte en la perte des CGR. Les résultats présentés dans cette thèse reposent sur deux modèles expérimentaux de neurodégénérescence : un modèle de glaucome dépendant de HTO chez les rats (modèle de Morrison) et le modèle 3xTg de la MA chez lequel les souris expriment des mutations dans la protéine tau et la voie Aβ (PS1M146V, APPSWE, TauP301L). Chez ces animaux nous avons prélevé la rétine, le nerf optique et le cerveau, sur lesquels nous avons étudié l’expression, la distribution, et la neurotoxicité de tau par western blot, immunohistochimie et PCR quantitative. Nos résultats révèlent que comparativement aux contrôles sains, les rétines malades (glaucome et MA) présentent une accumulation de tau anormalement phosphorylée, tandis que son expression génique reste inchangée. Cette hausse de tau est la conséquence de sa relocalisation vers le compartiment somatodendritique et le segment axonal intrarétinien des CGR, ceci au détriment des axones myélinisés inclus dans le nerf optique. Nos données montrent que les CGR 3xTg présentent une baisse drastique du transport axonal antérograde, indiquant que l’altération de la distribution de tau pourrait être à la base de cette perte de fonction axonale. Finalement, nous démontrons que l’accumulation de tau dans la rétine malade provoque éventuellement la mort des CGR. Au total, cette thèse démontre que les rétines atteintes du glaucome et de la MA présentent les manifestations cardinales des tauopathies à savoir l’accumulation, l’altération de la phosphorylation, et une distribution anormale de tau le tout culminant en la perte de fonction et la dégénérescence des CGR. / Proteostasis refers to a set of strategies developed by the cell to ensure the maintenance of its proteome. These strategies include the control of protein folding, the amount, and the distribution of the proteins. Neurons are endowed with a high metabolic rate and, as such, are highly vulnerable to alterations in proteostasis, a situation referred to as proteinopathy. Tauopathies and β-amyloidopathies are two such instances wherein tau and amyloid-β, respectively, undergo dysfunction. Tau protein is a microtubule stabilising protein which function is regulated by its phosphorylation state, while Aβ a product of the cleavage of APP (Amyloid Precursor Protein) which is thought to be involved in the regulation of synaptic plasticity. Therefore, functional or proteostatic alterations of these proteins result in harmful consequences for neurons. Glaucoma, the main cause of irreversible blindness, is a degenerative optic neuropathy characterised by the selective loss of retinal ganglion cells (RGC) and their axons in the optic nerve. Although ocular hypertension (OHT) is the main risk factor for the development of glaucoma, the cause of the disease is still unknown. There is currently no cure for glaucoma and the only available treatment is to reduce OHT pharmacologically or surgically. Alzheimer’s disease, the main cause of dementia, is characterized by the presence of neurofibrillary tangles made of tau protein in neurons and senile plaques made of Aβ in the cerebral parenchyma. Intriguingly, several studies have shown that glaucoma and AD share several common features. For instance, aggregates of tau and Aβ have been described in the retina of glaucoma subjects. Likewise, AD patients show visual defects associated with RGC degeneration. Mindful of the importance of tau for neuronal physiology, and of its role as mediator of Aβ toxicity, we put forward the hypothesis that tau protein alterations leads to RGC dysfunction and death. vii The results presented in this thesis were based on two experimental models of neurodegeneration: a model of OHT-dependent glaucoma in rats leading to RGC death (Morrison model), and the 3xTg model of AD wherein mice overexpress mutant forms of tau and Aβ (PS1M146V, APPSWE, TauP301L). Using these animals, we collected retina, optic nerve, and brains which we used to study tau expression, distribution and neurotoxicity by western blot, immunohistochemistry and real-time PCR. Our results show that, when compared to healthy controls, the diseased retina (glaucoma or AD) display accumulation of abnormally phosphorylated tau while its gene expression remains unchanged. The increase of retinal tau protein might result from the redistribution of the protein in the somatodendritic compartment and intraretinal axonal segment of RGCs at the expense of the extraocular axonal segment enclosed within the optic nerve. Our data also demonstrate that RGCs from 3xTg mice show a drastic reduction of anterograde axonal transport suggesting that missorted tau might underlie these functional deficits. Lastly, we demonstrate that tau accumulation in the diseased retina eventually promotes RGC death. Altogether, this thesis demonstrates that the glaucomatous and AD retinas present the cardinal features of tauopathies including tau accumulation, altered phosphorylation, and mislocalization which contribute to RGC dysfunction and subsequent death.