Les maladies neurodégénératives d’Alzheimer et de Parkinson sont caractérisées par des agrégats des peptides des amyloïdes-beta (Aβ) et l’alpha synucléine (αSyn), respectivement. L’agrégation de ces peptides solubles donne les matériels insolubles (les amyloïdes) sous forme de fibrilles et de plaques. L’agrégation de ces amyloïdes insolubles cause de la toxicité cellulaire dans le cerveau provoquant les effets neurodégénératifs. Les D, L-α-cyclopeptides synthétiques (e. g., CP-2, c-[leu-Nle-trp-His-ser-Lys]) furent synthétisés précédemment par le groupe de Rahimipour. Ils sont capables de former des nanotubes par pont hydrogène capables d’inhiber l’activité néfaste des amyloïdes. Les azapeptides utilisent de semicarbazide comme un substituant d’amide aminé. Insérés dans le D, L-α-cyclopeptide CP-2, les aza-résidus permettent d’améliorer la basicité de Lewis et l’acidité de Bronsted du peptide pour obtenir des ponts hydrogènes plus forts. Les azapeptides [azaNle3]-CP-2, [azaHse6]-CP-2 et [azaGly6]-CP-2 offrent d’excellents résultats au niveau des tests biologiques pour inhiber l’activité des amyloïdes ainsi que pour réduire la mortalité cellulaire en présence d’amyloïdes. À partir de ces résultats prometteurs, l’insertion de deux azapeptides dans un D, L-α-cyclopeptide a été effectué. En remplaçant l’histidine par l’alanine pour éviter des problèmes d’épimérisation, quatre nouveaux diazacyclopeptides ont été synthétisés en insérant les aza-résidus : l’aza-norleucine (azaNle), l’aza-homoserine (azaHse) et l’azaglycine (azaGly). Leur synthèse ainsi que leur caractérisation biophysique préliminaire seront présentés. / Alzheimer's and Parkinson's diseases are neurodegenerative diseases characterized by the aggregation of the peptides amyloid-beta (Aβ) and alpha-synuclein (Synα), respectively. The aggregation of these soluble peptides gives insoluble peptides (amyloids) in the forms of fibrils and plaques. Aggregation of insoluble amyloids can cause cellular toxicity in the brain resulting in neurodegenerative effects. Certain synthetic cyclic D,L-alpha-peptides (e.g., CP-2, c-[leu-Nle-trp-His-ser-Lys]) were previously synthesized by the Rahimipour laboratory and shown to form intermolecular hydrogen bonds and self-assemble into nanotubes capable of inhibiting the aggregation and harmful effects of amyloids. Azapeptides employ semicarbazides as amino amide surrogates. Insertion of aza-residues into the D,L-α-cyclopeptide CP-2 was explored to alter the Lewis basicity and Bronsted acidity of the peptide and improve hydrogen bonding potential. The azapeptides [azaNle3]-CP-2, [azaHse6]-CP-2, and [azaGly6]-CP-2 inhibited effectively amyloid aggregation and reduced amyloid-induced cell death. Based on the promising results of single aza-residue substitutions, the insertion of two aza-residues into D,L-α- cyclopeptide CP-2 analogs was investigated. Histidine was replaced with alanine to minimize epimerization. Four new diazacyclopeptides were synthesized by inserting aza-norleucine (azaNle), aza-homoserine (azaHse) and aza-glycine (azaGly). The syntheses and preliminary biophysical characterizations of the diazacyclopeptides will be presented.

Le premier objectif de cette thèse était d'évaluer l'association entre la complexité du travail par rapport aux données, personnes et objets, et le risque de la démence et de ses soustypes, en tenant compte de l'activité physique au travail. Le deuxième objectif était d'évaluer l'association entre le niveau sanguin des acides gras polyinsaturés oméga-3 (AGP n-3) totaux, de l'acide eicosapentaénoïque (EPA), de Vacide docosahexaénoïque (DHA) et l'incidence de la démence et de la maladie d'Alzheimer (MA), en tenant compte des niveaux sanguins de mercure. Le troisième objectif était d'approfondir l'étude de l'association entre le niveau sanguin de mercure et le risque de démence et de MA, en tenant compte des AGP n-3. Les analyses ont été réalisées à partir des données de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada, une étude de population réalisée entre 1991 et 2001 sur un échantillon représentatif de personnes âgées de 65 ans et plus. Des modèles de régression de Cox, incluant 3 557 sujets et intégrant l'âge comme échelle de temps, ont montré qu'un niveau élevé de complexité du travail par rapport aux personnes et aux objets est associé à un risque diminué de démence de toutes causes et de démence vasculaire, mais pas de MA. D'autres modèles de Cox, incluant 664 sujets pour qui des échantillons de sang étaient disponibles, ont montré que ni les niveaux sanguins d'AGP n-3 totaux, ni ceux de DHA ou de EPA n'étaient associés au risque de démence ou de MA après ajustement pour le mercure. Finalement, des modèles de Cox, incluant 669 sujets dont les échantillons de sang ont permis des analyses toxicologiques, ont montré qu'un niveau élevé de mercure n'est pas associé à un risque accru de démence ou de MA. Au contraire, les sujets avec un niveau de mercure dans les deux quartiles supérieurs avaient un risque de démence et de MA significativement diminué, après ajustement pour les AGP n-3. Ces analyses auront permis d'évaluer avec un devis prospectif l'effet de la complexité du travail, des niveaux sanguins des AGP n-3, du DHA, de l'EPA et du mercure sur le risque de démence.

Le fardeau vasculaire (présence de maladies vasculaires et/ou cérébrovasculaires) est associé à une augmentation des troubles cognitifs chez les personnes âgées, ainsi qu’à un plus haut risque de démence vasculaire (DV) et de démence de type Alzheimer (DTA). Un nombre restreint de travaux a porté sur l’impact du fardeau vasculaire sur la cognition des personnes avec trouble cognitif léger (TCL). Pourtant, les personnes avec TCL représentent une population d’intérêt puisqu’elles sont à haut risque d’évoluer vers une démence. Cette thèse comprend trois articles de revue qui visent à exposer les connaissances entourant la santé vasculaire et la cognition des personnes âgées et trois articles empiriques (Chapitres 5, 6, 7). La première étude empirique traite de l’impact du fardeau vasculaire sur la cognition des personnes TCL et a comme objectif de spécifier quelles fonctions cognitives sont affectées par le fardeau vasculaire et dans quelle mesure le fardeau vasculaire influence l’hétérogénéité des TCL (Chapitre 5). Dans le cadre de la deuxième étude, nous avons examiné l’intégrité des processus stratégiques et non stratégiques de mémorisation des TCL avec et sans fardeau vasculaire, afin d’évaluer si ces processus diffèrent quantitativement et qualitativement entre ces deux groupes (Chapitre 6). Enfin, dans la troisième étude nous avons évalué les capacités d’association (binding) ainsi que la résistance à l’interférence des personnes TCL, les liens entre ces processus mnésiques et différents marqueurs cérébraux en plus des facteurs permettant de prédire l’évolution vers une démence (Chapitre 7). Les résultats présentés dans cette thèse appuient l’hypothèse selon laquelle le fardeau vasculaire influence le profil cognitif des TCL. Dans un premier temps, nous avons montré que le fardeau vasculaire est associé à une atteinte exécutive plus importante chez les TCL (Chapitre 5). De plus, nos résultats suggèrent que le fardeau vasculaire influence la classification clinique de ces derniers, puisque ceux dont le fardeau est élevé répondent davantage aux critères de TCL amnestique domaine multiple (trouble de mémoire plus au moins un autre déficit cognitif) tandis que ceux sans fardeau répondent davantage aux critères de TCL amnestique domaine unique (trouble isolé de la mémoire). Dans un deuxième temps, nous avons montré des différences dans la nature des processus mnésiques atteints chez les TCL avec et sans fardeau vasculaire (Chapitre 6). Alors que les premiers présentent une atteinte prédominante des processus stratégiques de mémorisation, les seconds présentent une atteinte des processus stratégiques et non stratégiques de mémorisation. Lorsque seuls les résultats des TCL ayant évolué vers une démence sont analysés, le patron d’atteinte est similaire puisque les TCL vasculaires sont quantitativement moins touchés que les TCL non-vasculaires au niveau des processus non-stratégiques de mémorisation. Enfin, tant les TCL qui progressent vers une démence que les TCL qui restent stables après un suivi de trois ans éprouvent tous des difficultés de mémoire associative et sont sensibles à l’interférence proactive (Chapitre 7). De plus, le fardeau vasculaire est associé à la sensibilité à l’interférence alors que le volume hippocampique est associé aux difficultés de mémoire associative. Enfin, nos résultats indiquent que les TCL qui éprouvent des difficultés de mémoire associative sont plus à risque d’évoluer vers une démence que les TCL ne présentant pas ces mêmes difficultés. De façon globale, les résultats de cette thèse révèlent que le fardeau vasculaire joue un rôle important dans l’hétérogénéité des TCL. / Vascular burden (presence of vascular diseases and/or cerebrovascular diseases) increase cognitive deficits in older adults and have been associated with vascular dementia and Alzheimer’s diseases. However, only a few studies have examined the impact of vascular burden on cognitive functioning in persons with mild cognitive impairment (herein referred to as MCIs). Individuals with MCI are a target population for research since they are at high risk of developing dementia. Understanding the factors that influence MCIs cognition is thus a priority. This thesis aims to identify the impact of vascular burden on MCI’s cognition. First, a summary of the literature concerning vascular health and cognitive functioning in the elderly is presented here (Chapters 1, 2, 3 and 4). Then, three studies that represent the core of this thesis are exposed. The first one aims to identify which cognitive functions are affected by vascular burden in MCIs (Chapter 5). In the second one, we assess strategic and non strategic memory processes in MCI with and without vascular burden (Chapter 6). Finally, in the last study, we assess binding and sensitivity to proactive interference in MCIs who progress to dementia, and MCIs who remain stable in a three-year follow-up (Chapter 7). This latter study also assesses which brain changes influence binding and interference capacity in MCIs and which factors predict progression to dementia. Results of this thesis first revealed that vascular burden plays an important role in cognitive heterogeneity of MCIs. First, MCIs who present a high vascular burden have more executive deficits. Second, those same MCIs run a greater risk of being clinically classified as amnestic multiple domain MCIs (memory impairment plus impairment in at least one cognitive domain, whereas MCIs with no vascular burden run a greater risk of being classified as amnestic single domain MCIs (isolated memory impairment) (Chapter 7). In the second article of this thesis, we showed that MCIs with vascular burden have memory impairment restricted to strategic memory processes. When only the results of MCIs who progressed to dementia were analysed, a similar pattern of memory impairment was found, since MCIs with vascular burden were less impaired in non strategic than strategic processes, whereas both processes were impaired in MCIs with no vascular burden (Chapter 8). Finally, MCIs who progressed to dementia, and those who remained stable after a three-year follow-up, showed binding difficulties and vulnerability to proactive interference. This difference was particularly evident when only MCI progressors were compared to healthy controls. In summary, vascular burden plays a role in the cognitive heterogeneity of MCI.

La protéostasie désigne l’ensemble de stratégies développées par la cellule pour assurer la préservation de son protéome. Parmi celles-ci on peut citer le contrôle du repliement, de la concentration, et de la distribution des protéines. Les neurones en raison de leur importante activité métabolique représentent une population cellulaire particulièrement vulnérable à l’altération de la protéostasie, auquel cas on parle de protéinopathie. C’est notamment le cas des tauopathies et β-amyloidopathies, deux troubles neurodégénératifs, respectivement caractérisés par le dysfonctionnement de la protéine tau et du peptide amyloïde-β (Aβ). La protéine tau par le biais de son état de phosphorylation contrôle la stabilisation des microtubules, tandis que l’Aβ issu du clivage de l’APP (Amyloid Precursor Protein) serait impliqué dans la plasticité synaptique ; de telle sorte que l’altération du fonctionnement ou de la protéostasie de ces deux molécules engendre de graves troubles neuronaux. Le glaucome, principale cause de cécité irréversible au monde, est une neuropathie dégénérative caractérisée par la perte spécifique des somas des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) et de leurs axones dans le nerf optique. Bien que l’hypertension oculaire (HTO) soit le principal facteur de risque, on ignore la cause du glaucome raison pour laquelle il n’existe aucun remède contre la maladie. La maladie d’Alzheimer (MA), principale cause de démence, est caractérisée par la présence d’enchevêtrement neurofibrillaires formés de la protéine tau dans les neurones et de plaques séniles constitué d’agrégats d’Aβ dans le parenchyme cérébral. De manière surprenante, de nombreuses études révèlent que le glaucome et la MA présentent de nombreux points communs. C’est ainsi que des agrégats d’Aβ et de tau ont été trouvés dans les CGR de sujets atteints du glaucome. De même les sujets victimes de la MA présentent des déficits visuels et une dégénérescence des CGR. Vu l’importance de tau pour la physiologie neuronale et son rôle de médiateur de la toxicité d’Aβ, nous proposons l’hypothèse selon laquelle le dysfonctionnement de la protéine tau résulte en la perte des CGR. Les résultats présentés dans cette thèse reposent sur deux modèles expérimentaux de neurodégénérescence : un modèle de glaucome dépendant de HTO chez les rats (modèle de Morrison) et le modèle 3xTg de la MA chez lequel les souris expriment des mutations dans la protéine tau et la voie Aβ (PS1M146V, APPSWE, TauP301L). Chez ces animaux nous avons prélevé la rétine, le nerf optique et le cerveau, sur lesquels nous avons étudié l’expression, la distribution, et la neurotoxicité de tau par western blot, immunohistochimie et PCR quantitative. Nos résultats révèlent que comparativement aux contrôles sains, les rétines malades (glaucome et MA) présentent une accumulation de tau anormalement phosphorylée, tandis que son expression génique reste inchangée. Cette hausse de tau est la conséquence de sa relocalisation vers le compartiment somatodendritique et le segment axonal intrarétinien des CGR, ceci au détriment des axones myélinisés inclus dans le nerf optique. Nos données montrent que les CGR 3xTg présentent une baisse drastique du transport axonal antérograde, indiquant que l’altération de la distribution de tau pourrait être à la base de cette perte de fonction axonale. Finalement, nous démontrons que l’accumulation de tau dans la rétine malade provoque éventuellement la mort des CGR. Au total, cette thèse démontre que les rétines atteintes du glaucome et de la MA présentent les manifestations cardinales des tauopathies à savoir l’accumulation, l’altération de la phosphorylation, et une distribution anormale de tau le tout culminant en la perte de fonction et la dégénérescence des CGR. / Proteostasis refers to a set of strategies developed by the cell to ensure the maintenance of its proteome. These strategies include the control of protein folding, the amount, and the distribution of the proteins. Neurons are endowed with a high metabolic rate and, as such, are highly vulnerable to alterations in proteostasis, a situation referred to as proteinopathy. Tauopathies and β-amyloidopathies are two such instances wherein tau and amyloid-β, respectively, undergo dysfunction. Tau protein is a microtubule stabilising protein which function is regulated by its phosphorylation state, while Aβ a product of the cleavage of APP (Amyloid Precursor Protein) which is thought to be involved in the regulation of synaptic plasticity. Therefore, functional or proteostatic alterations of these proteins result in harmful consequences for neurons. Glaucoma, the main cause of irreversible blindness, is a degenerative optic neuropathy characterised by the selective loss of retinal ganglion cells (RGC) and their axons in the optic nerve. Although ocular hypertension (OHT) is the main risk factor for the development of glaucoma, the cause of the disease is still unknown. There is currently no cure for glaucoma and the only available treatment is to reduce OHT pharmacologically or surgically. Alzheimer’s disease, the main cause of dementia, is characterized by the presence of neurofibrillary tangles made of tau protein in neurons and senile plaques made of Aβ in the cerebral parenchyma. Intriguingly, several studies have shown that glaucoma and AD share several common features. For instance, aggregates of tau and Aβ have been described in the retina of glaucoma subjects. Likewise, AD patients show visual defects associated with RGC degeneration. Mindful of the importance of tau for neuronal physiology, and of its role as mediator of Aβ toxicity, we put forward the hypothesis that tau protein alterations leads to RGC dysfunction and death. vii The results presented in this thesis were based on two experimental models of neurodegeneration: a model of OHT-dependent glaucoma in rats leading to RGC death (Morrison model), and the 3xTg model of AD wherein mice overexpress mutant forms of tau and Aβ (PS1M146V, APPSWE, TauP301L). Using these animals, we collected retina, optic nerve, and brains which we used to study tau expression, distribution and neurotoxicity by western blot, immunohistochemistry and real-time PCR. Our results show that, when compared to healthy controls, the diseased retina (glaucoma or AD) display accumulation of abnormally phosphorylated tau while its gene expression remains unchanged. The increase of retinal tau protein might result from the redistribution of the protein in the somatodendritic compartment and intraretinal axonal segment of RGCs at the expense of the extraocular axonal segment enclosed within the optic nerve. Our data also demonstrate that RGCs from 3xTg mice show a drastic reduction of anterograde axonal transport suggesting that missorted tau might underlie these functional deficits. Lastly, we demonstrate that tau accumulation in the diseased retina eventually promotes RGC death. Altogether, this thesis demonstrates that the glaucomatous and AD retinas present the cardinal features of tauopathies including tau accumulation, altered phosphorylation, and mislocalization which contribute to RGC dysfunction and subsequent death.

Résumé: L’objectif général de la thèse était de caractériser les déficits de reconnaissance mnésique dans la maladie d’Alzheimer et le trouble cognitif léger. La thèse comprend trois articles. Le premier article propose une recension des écrits portant sur les déficits cognitifs dans le trouble cognitif léger, alors que les deux articles suivants rapportent les résultats d’études expérimentales portant sur la reconnaissance. Le but de la première étude empirique était d’évaluer l’impact du type de matériel sur la reconnaissance à long terme et la reconnaissance à court terme dans la maladie d’Alzheimer en comparant l’atteinte pour des stimuli verbaux et musicaux. Nos analyses de groupe ont révélé que les atteintes des personnes avec maladie d’Alzheimer s’étendaient à toutes les épreuves et que les déficits étaient d’une ampleur comparable en reconnaissance musicale et verbale. Les analyses corrélationnelles appuient, bien que partiellement, une certaine spécificité d’atteintes par domaine, particulièrement en reconnaissance à long terme, mais suggèrent également que les deux domaines puissent partager certains mécanismes. L’objectif de la seconde étude était de caractériser les processus utilisés en reconnaissance dans le vieillissement normal et le trouble cognitif léger en fonction de la nouveauté et du type de matériel. L’étude évaluait la recollection et la familiarité à l’aide de la méthode remember/know. Les tâches étaient composées d’items connus et d’items nouveaux faisant partie du domaine verbal ou du domaine musical. Les résultats ont révélé que la recollection était atteinte dans le vieillissement normal et le trouble cognitif léger, mais uniquement pour la reconnaissance de stimuli connus, ce qui est compatible avec le fait que les deux groupes ont de la difficulté à encoder l’information de façon élaborée. D’autre part, la familiarité était compromise dans le vieillissement normal, sans impact additionnel du trouble cognitif léger, et seulement pour la reconnaissance de stimuli inconnus. Cette atteinte peut être associée aux difficultés des aînés dans les tâches d’amorçage perceptif impliquant des items inconnus. Les résultats découlant de ces études s’avèrent pertinents dans une perspective clinique, en plus de pouvoir contribuer à certaines questions d’ordre théorique. / Abstract: The main objective of this thesis was to characterize recognition memory deficits in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. The thesis includes three articles. The first paper proposes a literature review on the cognitive deficits observed in mild cognitive impairment, whereas the following articles report results from experimental studies on memory recognition. The goal of the first empirical study was to assess the impact of the type of material on long-term recognition and short-term recognition in Alzheimer’s disease comparing deficits in the verbal and musical domains. Results indicated that musical long-term recognition and short-term recognition were impaired in Alzheimer’s disease. Furthermore, musical deficits were of the same magnitude as those found in the verbal domain. A positive correlation was however observed between musical and verbal short-term recognition, whereas it was not the case in long-term recognition. These data thus partially support the presence of domain-specific impairments, particularly in long-term recognition, but also suggest that musical and verbal memory could share some mechanisms. The goal of the second study was to evaluate the impact of the novelty and the type of material on recognition processes in normal aging and mild cognitive impairment. The study assessed two processes that contribute to recognition memory: recollection and familiarity. These processes were measured using the remember/know procedure. Recognition tasks were composed of well-known stimuli and novel stimuli in the verbal domain and in the musical domain. Results revealed that recollection was impaired by normal aging and mild cognitive impairment, but only for the recognition of well-known items. This is compatible with the fact that both groups have difficulty encoding information in an elaborate manner. In turn, familiarity was impaired by normal aging, with no additional impact of mild cognitive impairment, and only for the recognition of novel items. This deficit could be associated with impaired perceptual priming effects for novel stimuli that are reported in normal aging. The results reported in this thesis are relevant from a clinical perspective, and could also contribute to theoretical issues.

La maladie d’Alzheimer (MA) est de loin le type de démence le plus répandu chez les personnes âgées. Il est maintenant possible de proposer un certain nombre d’interventions ou de stratégies préventives aux personnes portant un diagnostic de MA ou à risque de développer la maladie. Il est donc important de diagnostiquer cette maladie le plus tôt possible. Les personnes avec un trouble cognitif léger (TCL) représentent une population d’intérêt puisqu’elles sont à haut risque d’évoluer vers une démence et plusieurs d’entres elles seraient ainsi dans une phase prodromale de la MA. Les travaux de cette thèse visent à explorer les activations fonctionnelles associées à la mémoire épisodique et à la mémoire de travail dans le TCL ainsi qu’aux effets de la sévérité de la maladie et des caractéristiques de la tâche sur ces activations. Dans un premier temps, nous exposerons les connaissances relatives au niveau des atteintes cognitives, du patron d’activation fonctionnelle et des plus récents modèles élaborés pour expliquer les changements d’activation dans le vieillissement normal et pathologique (Chapitre 1). Par la suite, les études réalisées dans le cadre de cette thèse seront présentées. Nous avons d’abord étudié la fiabilité du signal d’activation chez les TCL et chez les personnes âgées saines (PA) à l’aide de tâches d’encodage et de récupération de mots (Chapitre 2). Nous avons ensuite comparé le patron d’activation cérébral des PA et des personnes TCL alors qu’elles réalisaient une tâche d’encodage et de récupération de mots. L’effet de la sévérité a été évalué en corrélant les activations des personnes TCL à leurs scores obtenu à une échelle évaluant leur cognition globale (Chapitre 3). L’effet de sévérité a ensuite été étudié de manière plus approfondie chez un plus grand nombre de TCL en utilisant la médiane du groupe à cette même échelle pour déterminer un groupe de TCL plus atteints et un groupe de TCL moins atteints. Ces deux groupes ont ensuite été comparés à un groupe de PA lors d’une tâche d’encodage de paires de mots reliés sémantiquement ou non-reliés (Chapitre 4), une tâche de reconnaissance de paires de mots mesurant principalement la familiarité ou principalement la recollection (Chapitre 5), ainsi que deux tâches impliquant des composantes différentes de la mémoire de travail et des fonctions exécutives, soit la manipulation de l’information et l’attention divisée (Chapitre 6). Les résultats présentés dans cette thèse ont mis en évidence une distinction entre le patron d’activation des TCL et des PA qui semble caractérisée par une interaction entre le niveau de sévérité de la maladie et les processus cognitifs impliqués dans la tâche. L’effet de sévérité a été observé lors de plusieurs tâches impliquant des processus cognitifs différents où les MCI moins atteints ont montré principalement des hyperactivations sous-tendant des mécanismes compensatoires et les MCI plus atteints ont montré principalement des hypoactivations soulignant la dégradation de ces mécanismes. Par ailleurs, les résultats de nos études ont aussi montré que cet effet de sévérité est modulé par le moment d’altération du processus cognitif impliqué dans la tâche: les processus altérés précocément dans le TCL sont caractériséees par des hyperactivations chez les TCL moins atteints tandis que les processus altérés plus tardivement ont plutôt élicité des hyperactivations chez les TCL plus atteints. Les implications de ces résultats, ainsi que les limites des études, sont discutés (Chapitre 7). / Alzheimer's disease (AD) is by far the type most common dementia in the elderly. It is now possible to propose a number of interventions or preventive strategies to individuals with a diagnosis of AD or at risk of developing the disease. It is therefore important to diagnose this disease as soon as possible. Individuals with mild cognitive impairment (MCI) represent a population of interest as they are at high risk of developing dementia and many of these persons might thus be in a prodromal phase of AD. The work of this thesis aims to explore the functional activations associated with episodic memory and working memory in MCI as well as studying the effects of disease severity and of task characteristics on these brain activations. Initially, we will review the current knowledge about the level of cognitive impairment, functional activation pattern and the more recent models developed to explain changes of functional activation in normal aging and disease (Chapter 1). Subsequently, the studies of this thesis will be presented. First, we studied the reliability of activation signal in people with MCI and healthy elderly individuals (HE) using tasks of encoding and retrieval of words (Chapter 2). We then compared the pattern of brain activation between HE and MCI persons while they were administered tasks of encoding and retrieval of words and pseudo-words. The effect of severity was assessed by correlating activations of MCI persons with their scores on a scale assessing their overall cognition (Chapter 3). The effect of severity was then examined in more details in a larger number of people using the median score of the MCI group on the scale of global cognitive assessment to determine a group of less impaired MCIs and a group of more impaired MCIs. These two groups were compared to a group of HE while conducting a task of encoding semantically related or unrelated pairs of words (Chapter 4), a recognition task of word pairs measuring either mainly familiarity processes or recollection processes (Chapter 5) and two tasks involving different components of working memory or executive functioning, the manipulation of information and division of attention (Chapter 6). The results presented in this thesis have highlighted a distinction between the functional activation pattern of MCI persons and HE which seems to be characterized by an interaction between level of disease severity and the cognitive processes involved in the task. The effect of severity was observed in several tasks involving different cognitive processes during which less impaired MCIs showed primarily hyperactivations underlying compensatory mechanisms and more impaired MCIs showed mainly hypoactivations suggesting a degradation of these mechanisms. Moreover, the results of our studies have also shown that the effect of severity is modulated by the time of alteration of the cognitive processes involved in the task: the process altered early in MCI are caracterized by hyperactivations in less impaired MCIs while processes that are altered later on elicited hyperactivations in more impaired MCIs. The implications of these findings and the limitations of the studies are discussed (Chapter 7).

Le stress oxydatif et la formation des radicaux libres sont impliqués dans plusieurs mécanismes de la mort neuronale qui caractérisent la maladie d'Alzheimer. Les antioxydants sont reconnus comme une source de protection contre le stress oxydatif et peuvent avoir un effet protecteur sur le développement de la maladie d’Alzheimer. Cette étude visait à évaluer le potentiel antioxydant, par le biais du score « oxygen radical absorbance capacity » (ORAC), de l’alimentation habituelle de personnes âgées atteintes de la maladie d’Alzheimer en comparaison avec des témoins appariés pour l’âge sans problèmes cognitifs. L’hypothèse stipulait que les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ont une alimentation dont le potentiel antioxydant est inférieur à celui des témoins sans problèmes cognitifs. L’étude a consisté en des analyses secondaires de données provenant de l’étude « Nutrition-Mémoire » (NMS), durant laquelle quarante-deux patients avec une démence du type Alzheimer (DTA) probable et leurs aidants étaient suivis pendant une période de dix-huit mois. Pour la présente étude, les données provenaient de trois jours de collecte alimentaire, ont été colligées au début (T0) de l’étude NMS, selon la méthode « Multiple-Pass ». Le potentiel antioxydant de l’alimentation a été déterminé à l’aide de la description des aliments énumérés dans la base de données des valeurs ORAC de l’USDA. Les résultats de l’étude ont montré que les patients avaient une alimentation dont le potentiel antioxydant était inférieur à celui des témoins (13784,07 ± 7372,70 μmol TE/100g contre 23220,54 ± 10862,55 μmol TE/100g, patients et témoins, respectivement; p<0,0001). Les analyses de régression hiérarchique pas à pas montraient que l’IMC, l’éducation, et le groupe (patients, témoins) étaient des facteurs influençant le score ORAC total. La consommation des aliments riches en antioxydants est un comportement préventif à faible risque qui pourrait bénéficier des individus susceptibles de développer la maladie d'Alzheimer. / Oxidative stress and the formation of free radicals are involved in several mechanisms of neuronal death that are characteristic of Alzheimer's disease. Antioxidants are known to help defend against oxidative stress and may protect against the development of Alzheimer's disease. This study aims to evaluate the antioxidant potential, using the “oxygen radical absorbance capacity” (ORAC) score of the diet of older adults people with Alzheimer's disease compared with cognitively-intact age-matched controls. It was hypothesized that the antioxidant potential of the diet of elderly people with Alzheimer's disease will be lower than that of controls without cognitive problems. The current study is a secondary analysis of data obtained from the "Nutrition-Memory study" (NMS). The NMS study recruited forty-two patients with probable Alzheimer’s disease, and their caregivers, and followed them over a period of eighteen months. The current study focuses on three days of dietary data collection, compiled at the beginning (T0) of the NMS study. The antioxidant potential of the diet was determined using the list of ORAC scores highlighted in the USDA database for the oxygen radical absorbance capacity of selected foods. Our results showed that the diet of patients (13784.07 ± 7372.70 μmol TE/100g) had a lower antioxidant potential than that of controls (± 23220.54 10862.55 μmol TE/100g). Moreover, BMI, education and group-status were factors that influenced the total ORAC score. Eating foods rich in antioxidants is a low risk preventative behaviour that could benefit individuals susceptible to developing Alzheimer’s disease.

Le vieillissement étant un enjeu démographique majeur, il est capital de mieux comprendre les changements qui surviennent durant cette période de la vie. Il est connu que certaines fonctions cognitives sont modifiées avec l’avancée en âge. D’ailleurs, 25 à 50 % des personnes âgées de 65 ans et plus rapportent avoir observé un déclin de leur cognition et de leur mémoire. Les travaux de cette thèse portent sur la caractérisation de la plainte cognitive chez des personnes âgées saines et chez des aînés ayant un trouble cognitif léger (TCL) ainsi que sur son évolution au fil de la progression vers la maladie d’Alzheimer. La première étude (Chapitre II) avait pour objectif d’identifier les différents domaines de plainte mnésique chez des personnes d’âge moyen et des individus plus âgés. Elle visait également à vérifier si les domaines de plainte étaient associés aux performances aux tests neuropsychologiques. L’effet sur la plainte de certaines caractéristiques personnelles (âge, sexe, niveau de scolarité et symptômes dépressifs) a aussi été examiné. Le Questionnaire d’auto-évaluation de la mémoire (QAM; Van der Linden, Wijns, Von Frenkell, Coyette, & Seron, 1989) et plusieurs tests neuropsychologiques ont été complétés par 115 adultes sains âgés de 45 à 87 ans. Une analyse en composantes principales réalisée sur l'ensemble des questions du QAM a permis d’identifier sept grands domaines de plainte. Des analyses subséquentes ont révélé que les plaintes les plus fréquemment rapportées par les participants sont associées à des situations où des facteurs internes et externes interfèrent avec la performance mnésique. Les analyses ont aussi montré que les plaintes relatives à des oublis dont les conséquences menacent l’autonomie et la sécurité témoigneraient de problèmes cognitifs et fonctionnels plus sévères. Enfin, nos résultats ont indiqué que les différents domaines de plainte reflètent globalement les problèmes cognitifs objectifs. Aucune association n’a été trouvée entre la plainte et la plupart des caractéristiques démographiques. La seconde étude (Chapitre III) avait pour but de caractériser la plainte cognitive dans le TCL ainsi que son évolution dans la progression de la démence. L’étude cherchait aussi à déterminer si les changements dans certains domaines de plainte étaient reliés au déclin de ii fonctions cognitives spécifiques chez les individus avec TCL qui ont progressé vers la démence (progresseurs). Des personnes avec TCL et des individus âgés sains ont été évalués annuellement pendant trois ans. Le QAM et le Multifactorial Memory Questionnaire (MMQ; Fort, Holl, Kaddour, & Gana, 2004) ont été utilisés pour mesurer leurs plaintes. Les résultats ont révélé que les progresseurs rapportaient davantage de difficultés associées à la mémorisation de contenus complexes (ex. : textes ou conversations), d’événements récents et d’informations sur leurs proches que les personnes âgées saines et ce, jusqu’à trois ans avec le diagnostic de démence. L’analyse des effets de groupe a indiqué que l’intensité des plaintes des progresseurs semble être demeurée stable durant le suivi. Il est donc possible qu’une proportion des progresseurs présentent une méconnaissance de leurs difficultés cognitives. Cependant, des analyses corrélationnelles ont montré que l’augmentation des plaintes reliées à trois domaines était associée à l’accroissement de certaines atteintes cognitives durant les trois ans. Ainsi, certaines plaintes pourraient permettre de mieux comprendre les difficultés cognitives qui sont vécues par la personne avec TCL. Les implications théoriques et cliniques de ces résultats seront discutées dans le dernier chapitre de la thèse (Chapitre IV). / Faced with the serious demographic challenge of an aging population, it is increasingly important to better understand the changes that occur with advancing age. It is known that aging is associated with many cognitive modifications. Indeed, approximately 25 to 50% of elderly individuals aged 65 and over report cognitive and memory declines. The work presented in this thesis focuses on the characterization of the cognitive complaint in healthy older adults and in individuals with mild cognitive impairment (MCI) and the changes in the complaint as they progress into the Alzheimer’s disease continuum. The first study (Chapter II) aimed to identify main domains of memory complaint in middle-aged and older adults. It also sought to determine whether the domains of complaint were related to cognitive performance on neuropsychological tests. The impact of personal characteristics (age, gender, education and level of depression) on complaint was also assessed. A total of 115 healthy adults between the ages of 45 and 87 completed the Self-Evaluation Questionnaire (QAM; Van der Linden, Wijns, Von Frenkell, Coyette, & Seron, 1989) and were tested with a comprehensive neuropsychological battery. A principal component analysis performed on the items of the QAM identified seven dimensions of complaint. Difficulty inhibiting internal and external sources of interference when learning or remembering something was the main area of complaint. Other analyses revealed that complaints related to a set of memory failures that appear to be more detrimental to autonomy and safety indicated more severe cognitive and functional difficulties. The results also indicated that the main domains of complaint generally reflected objective cognitive problems. There was no association between cognitive complaint and almost all demographic characteristics. The second study (Chapter III) aimed to characterizing the cognitive complaint in MCI and its changes as individuals progress into the Alzheimer’s disease continuum. Another goal of this study was to verify whether changes in domains of cognitive complaint were associated with the increasing cognitive deficits experienced by those with progressive MCI. Individuals with MCI and healthy older adults were tested yearly over a three-year period. Complaint was measured using the QAM and the Multifactorial Memory Questionnaire (MMQ; Fort, Holl, iv Kaddour, & Gana, 2004). Our findings revealed that individuals with progressive MCI reported more cognitive complaints in relation to memory for complex information (e.g., text or conversation), for events from the recent past and for information about familiar people than healthy older adults, and this was found up to three years prior to the dementia diagnosis. When examining group effects, there were no changes in the level of complaint over time. Awareness of difficulties may become compromised in a proportion of individuals with progressive MCI. However, correlational analyses indicated that an increase in three domains of complaints was associated with the increasing cognitive deficits over the 3-year period. Thus, complaint in MCI may help to better understand the cognitive difficulties the individual person with MCI is experiencing. The theoretical and clinical implications of these findings are discussed in Chapter IV.

Des études récentes ont rapporté que les individus âgés avec un trouble cognitif léger (TCL) ont de plus grandes activations en lien avec la réalisation d’une tâche cognitive que des personnes âgées saines. Des auteurs ont proposé que ces hyperactivations pourraient refléter des processus de plasticité cérébrale compensatoires ayant lieu pendant la phase précoce de la maladie d’Alzheimer. Des processus de compensations fonctionnelles pourraient émerger en réponse à une perte d’intégrité structurelle dans les régions du cerveau normalement requises pour compléter une tâche. Dans ce mémoire, j’ai évalué cette hypothèse chez des personnes avec TCL en faisant appel à une tâche de mémoire de travail comportant plusieurs niveaux de difficulté ainsi qu’aux techniques d’imagerie par résonnance magnétique (IRM) structurelle et fonctionnelle. Des analyses de régression multiples ont été utilisées afin d’identifier les régions cérébrales dont l’activité variait en fonction de l’intégrité neuronale telle que définie par le volume de l’hippocampe. Les valeurs estimées des paramètres du signal de ces régions furent ensuite extraites afin de procéder à des analyses corrélationnelles sur la performance ainsi que sur le volume de différentes structures cérébrales. Les résultats indiquent des hyperactivations dans les régions frontales droites chez les participants TCL souffrant d’une plus grande atteinte neuronale. De plus, le niveau d’activation est négativement corrélé au volume de structures frontales et pariétales. Ces résultats indique la présence d’une hyperactivation compensatoire dans la phase du TCL associée à la réalisation d’une tâche de mémoire de travail. / Recent studies have shown greater task-related activation in individuals with mild cognitive impairment (MCI) compared to healthy older adults. It has been suggested that these hyperactivations reflect compensatory processes of brain plasticity in the early phase of Alzheimer’s disease (AD). Functional compensation processes could emerge in response to a loss of structural integrity in brain regions typically required for the task. In this masters dissertation, I examined this hypothesis in MCI using a working memory task that incorporated a parametrical variation of difficulty level as well as functional and structural magnetic resonance imaging (MRI). Multiple regression analyses were used to identify areas of the brain in MCI in which functional activation varied as a function of neural injury as measured by hippocampal volume. Parameter estimates from these areas were then extracted and used for further correlational analyses with performance and structural volumes. Results indicate that MCI participants with high neural injury hyperactivated a subset of regions in the right frontal lobe. Furthermore, the level of activation was negatively correlated with the volume of frontal and parietal regions. These results indicate the presence of compensatory hyperactivations associated with a working memory task in persons with MCI.

Le vieillissement des populations est corrélé à l’augmentation des pathologies neurodégénératives liées à l’âge, plus particulièrement la maladie d’Alzheimer. La recherche de marqueurs précoces de la maladie ainsi que l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques constituent un enjeu de taille. Parmi les mécanismes moléculaires de la formation des plaques amyloïdes actuellement explorés, les formes oligomériques tronquées de peptide amyloïde (Aß), notamment le peptide Aß3(?pE)??42? retrouvé à des stades précoces de la maladie, joueraient un rôle déterminant. Ces travaux de thèse ont permis de montrer, dans un premier temps, que l’injection intracérébrale de ce peptide chez la souris entraîne des altérations de la mémoire de travail et des capacités d’apprentissage, associées à une accumulation d’espèces réactives dérivées de l’oxygène dans des régions cérébrales spécifiques (hippocampe et bulbes olfactifs) de ces animaux. Des essais menés in vitro sur des cultures primaires de neurones de souris montrent leur implication dans les voies apoptotiques impliquant l’activation des caspases et la cascade métabolique de l’acide arachidonique. La seconde étape de ces travaux a constitué en l’étude des effets protecteurs d’un peptide antiapoptotique d’origine endogène, l’humanine (HN) et son variant S14G (HNG). In vitro, un effet protecteur de ces peptides a été mesuré après traitement de neurones en culture par le peptide A[bêta]3?(pE)42.??? Les résultats les plus marquants résident dans les observations faites in vivo : en effet, ces peptides inhibent l’effet délétère de l’injection intracérébroventriculaire du peptide Aß3?(pE??)42?? en restaurant les performances mnésiques des animaux dans les tests comportementaux. A la lumière de ces résultats, les peptides HN pourraient constituer de nouveaux outils thérapeutiques dans le traitement ou la prévention des dommages cellulaires précoces liés à la présence des oligomères solubles du peptide Aß / Aging of population is correlated to the increase of neurodegenerative disease, more particularly Alzheimer disease. Defining early diagnostic markers and new therapeutic strategies are highly relevant. Among the molecular pathways which are currently developed, N-terminal-truncated forms of amyloid-ß (Aß) peptide have been recently suggested to play a pivotal role in the disease. Among them, Aß3(?pE)42 ?peptide is the dominant Aß species in amyloid plaques. We first investigated the effects of soluble oligomeric Aß3(pE) 42 after intracerebroventricular injection on mice learning capacities and the molecular mechanisms of in vitro neurotoxicity. Mice injected with soluble Aß3(pE) 42 displayed impaired spatial working memory and delayed memory acquisition. These cognitive alterations were associated with free radical overproduction in hippocampus and olfactory bulbs. In vitro, Aß3(pE) 42 oligomers induced a redox-sensitive neuronal apoptosis involving caspase activation and an arachidonic acid-dependent pathway. The second goal of this work was to investigate the protective effects of the apoptosis rescue endogenous peptide humanin (HN) and its S14G mutant (HNG). In vitro, we measured their inhibitory effect on neuronal death and apoptotic events resulting from soluble Ab oligomer treatment. What’s of particular interest is the in vivo restoration of soluble Aß3(pE) 42 oligomer-induced mnesic impairment. Thus, HN peptides might serve as new drug candidates for treatment or prevention of early cellular damages linked to soluble A[bêta] oligomers