L’effet des émotions sur la mémoire (EEM) est un effet largement documenté dans la littérature, en ce qui concerne les participants sains jeunes et âgés. Cette mise en évidence de meilleures performances mnésiques à partir de stimuli émotionnels par rapport à des stimuli neutres semblerait reposer sur l’existence de relations étroites entre les régions cérébrales primordiales dans les processus mnésiques et émotionnels ; soit respectivement l’hippocampe et l’amygdale. Ces deux structures étant parmi les premières touchées au cours de la maladie d’Alzheimer (MA), leur altération pourrait sous-tendre la défaillance de l’EEM chez ces patients. Toutefois, les résultats des études ayant exploré l’EEM chez les patients MA sont assez contradictoires. Cette divergence entre les résultats concernerait notamment les études ayant exploré l’EEM avec des intervalles courts entre l’encodage et la récupération. L’objectif de cette thèse est ainsi d’étudier les facteurs susceptibles d’être responsables de ces résultats hétérogènes. L’analyse de la littérature a suggéré que l’un de ces facteurs pourrait être lié aux conditions très variables d’encodage utilisées dans différentes recherches. Ainsi, notre première étude comportementale a apporté des arguments robustes quant à la dépendance de l’EEM, et en particulier de l’effet de positivité en mémoire, de l’intentionnalité et de la quantité de ressources cognitives allouées à l’encodage ; mais ceci chez les participants âgés sains seulement. En effet, dans cette première étude, l’EEM n’a pas être observé dans le groupe de patients MA étudié. L’analyse détaillée de ces résultats a soulevé diverses interrogations, chacune d’entre elles faisant l’objet d’une nouvelle étude expérimentale. Ainsi, dans les études suivantes, l’influence de quatre facteurs pouvant influer sur l’EEM dans la MA fut au centre de nos recherches; soit respectivement le degré d’atrophie des régions médio-temporales, la profondeur du traitement, la disponibilité des ressources attentionnelles pendant l’encodage, et la familiarité ressentie envers les stimuli. L’ensemble des résultats de ces quatre dernières études convergerait vers l’idée que l’EEM, et notamment l’effet de positivité en mémoire, serait préservé chez les patients MA quand certaines conditions sont remplies. Ainsi, cet effet semble relativement préservé chez les patients MA ne présentant pas de degrés d’atrophie des régions amygdaliennes et hippocampiques trop importants. Par ailleurs, comme chez les participants âgés sains, l’effet de positivité en mémoire semblerait se manifester chez les patients MA en dehors et au-delà du sentiment de familiarité ressenti envers les stimuli positifs, notamment lors de l’utilisation de tâches d’encodage permettant le traitement profond des stimuli, et lors de tâches de mémoire de travail simples. De même, les stimuli émotionnels négatifs très intenses sembleraient moduler les stratégies de réponse employées par les patients MA dans les tâches de reconnaissance, mais aussi les performances mnésiques de ces patients dans des tâches de mémoire de travail. / The emotional enhancement of memory (EEM) – better memory performances for emotional stimuli than for neutral ones – was frequently described in healthy young and older participants. The EEM seems to rely on the relationship between the amygdala and the hippocampus, the central cerebral structures responsible for the emotional and memory processes, respectively. These two cerebral structures are among the first to be affected in Alzheimer’s disease (AD), which might suggest the alteration of the EEM in these patients. Nevertheless, the results of the studies investigating the EEM in these patients are rather debatable. This discrepancy concerns especially the studies investigating the EEM by using short intervals between encoding and retrieval.Thus, the main goal of this doctoral work was to study the factors susceptible to be responsible of these contradictory results. The analysis of the literature suggested that one of these factors might be related to the extremely variable encoding conditions used among different studies. We explored the influence of this factor in our first behavioral study, which provided strong evidence that the EEM, and especially the positivity memory bias, relies on the intention to encode and on the quantity of cognitive resources allocated at encoding only in healthy older participants. Indeed, the EEM was not observed in AD patients participating in our first study. The detailed analysis of these results raised several hypotheses concerning the factors that might be responsible for the absence of the EEM in the AD patients participating in the first study. Each of these hypotheses was tested in a new experimental study. Thus, in the following studies we explored the influence of four factors on the EEM in AD, namely: the degree of atrophy of medial temporal regions, the depth of encoding, the availability of attention resources during encoding, and the sense of familiarity towards emotional stimuli. The results of these four studies seem to converge on the idea that the EEM, especially the positivity memory bias, is preserved in AD when certain conditions are reunited. Thus, the EEM seems to be intact in AD patients in which the degrees of atrophy of the amygdala and of the hippocampus are not too large. Moreover, just like in healthy older participants, the positivity memory bias seems to manifest itself in AD patients beyond and above the feeling of familiarity towards positive stimuli, especially in situations permitting the deep and rich encoding of information and in working memory tasks that are not too difficult. Similarly, the highly arousing negative stimuli seem to modulate the response strategies used by AD patients and healthy older participants in recognition tasks, but also the performance of AD patients in working memory tasks.

Cette thèse étudie l’accompagnement, en France, des personnes atteintes de maladie d’Alzheimer ou de maladie apparentée au sein des établissements d’hébergement pour personnes âgées dépendantes. Elle articule trois niveaux d’enquête et d’analyse : investigation socio-historique des politiques publiques et de la pensée professionnelle relatives à ces établissements et à la place qu’y a pris la problématique de la maladie d’Alzheimer (et des maladies apparentées) ; enquête de type ethnographique dans un corpus restreint d’établissements ; élargissement de l’analyse à un niveau macrosociologique qui réinscrit le corpus restreint dans le contexte national.Face à la vision dominante, sectorielle et fondée sur l’« adaptation à une population cible », on découvre, en examinant l’expérience effective des professionnels et les choix assumés par les directions des établissements concernés, une réalité plus nuancée. Se révèle une pensée du « commun », avec le double enjeu de « tenir ensemble » la collectivité des résidents et de fournir un accompagnement de qualité pour tous. Deux modes d’accompagnement semblent s’opposer, dans un contexte de débats constants et d’occultation de réelles alternatives, l’un fondé sur la ségrégation des personnes atteintes de troubles cognitifs (accompagnement spécifique dans des espaces spécifiques, qui s’est largement imposé comme norme) et l’autre opposé à la ségrégation. Au-delà de cette opposition, l’accompagnement des personnes atteintes de troubles cognitifs se construit bien davantage dans une subtile dialectique fondée non seulement sur une hybridation de formes différentes d’aide et de soins, mais aussi sur l’invention de pratiques nouvelles. La norme est le spécifique, la pratique est l’invention. Il en résulte que non seulement la place faite aux résidents atteints de troubles cognitifs mais aussi la fonction sociale que peut remplir un accompagnement qui sache les compter s’avèrent ambivalents. Si l’étiquette attribuée à ces résidents soumet leur existence à des contraintes institutionnelles particulières, on observe en même temps qu’ils bénéficient d’un traitement privilégié dont les professionnels ont à coeur de faire profiter le plus grand nombre. L’accompagnement de la maladie d’Alzheimer y apparait alors comme porteur des potentialités d’un laboratoire de transformations valant pour l’ensemble des résidents. / This research studies dementia care in nursing home, in France. It articulates three levels of analysis : a socio-historical investigation of public policies and professionals thinking about the importance given to dementia in nursing homes; an ethnographic field survey in a limited corpus of nursing homes; an extension to a macro-sociological level to put this reality back into its national context.Facing the dominant sector-wide approach based on an “adaptation to a target population” model, by observing the experience of the professionals and the managers’ choices, we discover a more complex reality, fostered by a global approach which attempting to combine two issues: the cohabitation of the whole community of residents and the provision of good care for all. Two mains ways seem to be opposed, in a context of constant debates and occultations of alternatives, the first one based on segregation of people with dementia (specific care in special unit that is widely accepted as standard), the second one opposing this segregation. Beyond that, care is built as a subtle dialectic based not only on an hybridization of different forms of care but also on the creation of new practices. Specific is the standard, creation is the practice. As a result, the place given to people with dementia and the social function of a care that account them, are ambivalent. The label assigned to them submit their life to institutional constraints. In the same time, they receive a privileged treatment, that professionals want to extend to all residents. Dementia care appears then as a social laboratory for changes, applies for each residents.

Résumé confidentiel / Confidential abstract

La dépression (caractérisée ou subsyndromique) est fréquente tout au long de la vie et les démences sont des pathologies fréquentes du sujet âgé. Une association longitudinale entre la dépression ou les symptômes dépressifs et la démence a été rapportée. Cependant, le sens de cette association demeure incertain et ses mécanismes pathogéniques selon l’âge de l’apparition des manifestations dépressives sont largement méconnus. Les facteurs de risque vasculaires sont associés à la démence et une comorbidité vasculaire est également retrouvée chez le sujet âgé dépressif. L’hypothèse qu’un ou des facteurs de risque cardiovasculaires constitue(nt) l’ultime dénominateur commun des troubles de l’humeur et de démences devrait être vérifié. L’objectif de cette thèse était d’étudier les liens entre la pression artérielle, la dépression et la démence. Dans un échantillon de 9294 sujets âgés de 65 ans et plus (Etude 3C), non institutionnalisés, suivis pendant 4 ans, nous avons retrouvé une association entre les symptômes dépressifs sévères à l’inclusion et le risque de démence (en particulier vasculaire) incidente. A l’opposé, les antécédents dépressifs n’augmentaient pas le risque de démence. Nos analyses transversales indiquaient une pression artérielle plus basse chez les sujets dépressifs comparés aux sujets non dépressifs. Pour terminer, l’association entre les symptômes dépressifs sévères et la démence n’était pas médiée par l’hypertension artérielle. Nos résultats indiquent que les symptômes dépressifs semblent constituer une expression non cognitive de la phase prodromale de la démence plutôt que d’en être un facteur de risque. L’explication d’une pression artérielle plus basse chez les sujets dépressifs comparés aux sujets non dépressifs n’est pas univoque. Une pression artérielle basse pourrait conduire à une hypoperfusion cérébrale, corrélée aux lésions de la substance blanche dans les régions les plus sensibles aux modifications du flux sanguin cérébral et dont l’altération est associée aux manifestations dépressives et cognitives. Ce travail offre de nouvelles perspectives de définition des groupes de population à haut risque de démence, et des perspectives de recherche sur les mécanismes biologiques liant la pression artérielle et la dépression. D’un point de vu méthodologique, il met l’accent sur la nécessité des méthodes d’évaluation fiables et précises des cas pathologiques (dépressifs et déments), lesquels influencent réciproquement l’évaluation de chacun. / Depression is highly common throughout the life course and dementia is common in late life. Depression has been linked with dementia, yet the direction and pathological mechanisms of this association (whether depression is a prodromal feature or consequence of, or a risk factor for dementia) remains unclear. Vascular risk factors are associated to the risk of incident cognitive impairment and dementia and comorbid vascular disease is a feature of depression in latelife. Therefore, the hypothesis that vascular risk factors are the ultim denominator of psychological perturbations and dementia is to be verified. The aim of this work was to study the links between blood pressure, depression and dementia. In a cohort of 9294 community-dwelling elderly individuals aged 65 years and over, participating to the longitudinal population-based 3 City Study, followed up for 4 years, we found an association between baseline depressive symptoms’ severity and the incident dementia risk (particularly of vascular type). Conversely, we found no association between history of depression and incident dementia. Moreover, our cross sectional analyses exhibited an inverse association between systolic and diastolic blood pressure values and depression. Overall, however, the association between depressive symptoms and dementia was not mediated by hypertension. These results indicate that depression is rather a prodromal symptom of vascular dementia than a risk factor for it. The explanation for the inverse association found between blood pressure values and depression is not straightforward. Low blood pressure may lead to cerebral hypoperfusion found to be associated with white matter lesions in cerebral regions vulnerable to alterations of cerebral blood flow, and associated with cognitive impairment and depression. This work offers the opportunity for the definition of group of populations at high risk to develop dementia, vascular one in particular. It also gives the perspective of research on the biological mechanisms linking blood pressure and depression. From a methodological point of view, it emphasizes the need for instruments assessing precisely and thoroughly these two conditions which influence the assessment of each other.

Dans cette thèse, nous avons développé des outils pour simuler des imageslongitudinales réalistes de cerveau présentant de l’atrophie ou de lacroissance. Cette méthode a été spécifiquement élaborée pour simuler leseffets de la maladie d’Alzheimer sur le cerveau. Elle se fonde sur un modèle dedéformation du cerveau qui décrit les effets biomécaniques d’une perte detissue due à une carte d’atrophie prescrite. Nous avons élaboré une méthodepour interpoler et extrapoler les images longitudinales d’un patient en simulantdes images avec une carte d’atrophie spécifique au sujet. Cette méthode a étéutilisée pour interpoler des acquisitions temporelles d’Images par RésonnanceMagnétique (IRM) de 46 patients souffrant de la maladie d’Alzheimer. Pour cefaire, des cartes d’atrophie sont estimées pour chaque patient, d’après deuxacquisitions IRM temporelles distinctes. Les IRM cliniques présentent du bruitet des artefacts. De plus, les acquisitions longitudinales présentent desvariations d’intensité d’une image à l’autre. Nous avons donc élaboré uneméthode qui combine le modèle de déformation du cerveau, ainsi que lesdifférentes images cliniques disponibles d’un patient donné, afin de simuler lesvariations d’intensité des acquisitions longitudinale. Pour finir, les outils desimulation d’images réalistes développés au cours de cette thèse sont mis àdisposition en open-source. / This thesis develops a framework to simulate realistic longitudinal brainimages with atrophy (and potentially growth), particularly in the case ofAlzheimer's Disease (AD). The core component of the framework is a braindeformation model: a carefully designed biomechanics-based tissue loss modelto simulate the deformations having the prescribed atrophy. The thesispresents a method to interpolate or extrapolate longitudinal images of asubject by simulating images with subject-specific atrophy patterns. Themethod was used to simulate interpolated time-point Magnetic ResonanceImages (MRIs) of 46 AD patients by prescribing atrophy estimated for eachpatient from the available two time-point MRIs. Real MRIs have noise andimage acquisition artefacts, and real longitudinal images have variation ofintensity characteristics among the individual images. In this thesis, wepresent a method that uses our brain deformation model and different availableimages of a subject to add realistic variations of intensities in the syntheticlongitudinal images. Finally, the software developed during the thesis tosimulate realistic longitudinal brain images with our brain deformation modelis released open-source.

La maladie d’Alzheimer est caractérisée par un déclin progressif des capacités cognitives. Les Aßo induisent des dysfonctionnements de la transmission via une altération des récepteurs au glutamate et une perte de synapses.Nos récents résultats démontrent que le VEGF facilite la plasticité synaptique et la mémoire chez des souris via son action sur son récepteur VEGFR2. Nous avons montré que le VEGF stimule l’insertion synaptique des récepteurs glutamatergiques et la formation de synapses, suggérant ainsi un rôle dans la modulation des altérations synaptiques observées dans la maladie d’Alzheimer.Notre objectif est d’étudier le rôle du VEGF, spécifiquement dans la maladie d’Alzheimer. Tout d’abord, nous avons examiné son expression en relation avec les plaques séniles chez des patients et dans un modèle de la maladie d’Alzheimer. Nos résultats ont démontré une colocalisation entre le VEGF et ces plaques.Afin d’examiner plus finement l’interaction Aß-VEGF, nous avons analysé la liaison entre les Aßo et le VEGF en test ELISA et puces à peptides. Nous avons ainsi démontré un potentiel blocage de l’interaction entre le VEGF et son récepteur, menant à des défauts de son activation.Enfin, nous avons examiné si le VEGF prévient les altérations synaptiques par des approches électrophysiologiques, biochimiques et immunocytochimiques. Nos résultats démontrent que lors d’un traitement aux Aßo, le VEGF restaure la LTP, l’expression des récepteurs au glutamate et limite la perte synaptique.Dans l’ensemble, nos résultats suggèrent que l’interaction Aß-VEGF altère la voie du VEGF chez les patients. De plus, le VEGF réduit la toxicité induite par les Aßo sur les synapses / Alzheimer disease (AD) is characterized by a progressive decline in cognitive abilities. Amyloid-ß oligomers (Aßo) trigger synapse dysfunction through defects in glutamate receptor function and subsequent dendritic spine loss. These synaptic impairments compromise memory and contribute to cognitive deficits.Our recent findings revealed that VEGF facilitates synaptic plasticity and memory in mice through its VEGFR2 receptor in neurons. We showed that VEGF promotes glutamate receptor synaptic insertion and stimulates dendritic spine formation, suggesting it may be a key candidate for alleviating synapse damage in AD.Our objective is to study the role of VEGF in synapse protection in AD models and unravel the underlying mechanisms.First, we examined the VEGF expression pattern in postmortem brain tissue from AD patients and APPPS1 model of AD. Our results showed a partial colocalization between VEGF and Aß plaques in AD patients and APPPS1 brains.To further investigate the Aß-VEGF interaction, we used Elisa assay and peptide arrays and demonstrated that Aßo binds several domains of VEGF, impedding VEGFR2 activation.Finally, we examined whether VEGF can prevent synapse damage induced by Aßo using electrophysiological, biochemical and 3D modelling approaches. Our results demonstrated that VEGF treatments can restore LTP in Aßo-treated hippocampal slices, glutamate receptor content at synapses and increase dendritic spine density.All together, our results suggest that Aß-VEGF interaction may alter VEGF pathway in AD and that VEGF reduces Aßo-induced toxicity at synapses by modulating glutamate receptor expression and promoting spine formation and/or stabilization

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Résumé: L’objectif général de la thèse était de caractériser les déficits de reconnaissance mnésique dans la maladie d’Alzheimer et le trouble cognitif léger. La thèse comprend trois articles. Le premier article propose une recension des écrits portant sur les déficits cognitifs dans le trouble cognitif léger, alors que les deux articles suivants rapportent les résultats d’études expérimentales portant sur la reconnaissance. Le but de la première étude empirique était d’évaluer l’impact du type de matériel sur la reconnaissance à long terme et la reconnaissance à court terme dans la maladie d’Alzheimer en comparant l’atteinte pour des stimuli verbaux et musicaux. Nos analyses de groupe ont révélé que les atteintes des personnes avec maladie d’Alzheimer s’étendaient à toutes les épreuves et que les déficits étaient d’une ampleur comparable en reconnaissance musicale et verbale. Les analyses corrélationnelles appuient, bien que partiellement, une certaine spécificité d’atteintes par domaine, particulièrement en reconnaissance à long terme, mais suggèrent également que les deux domaines puissent partager certains mécanismes. L’objectif de la seconde étude était de caractériser les processus utilisés en reconnaissance dans le vieillissement normal et le trouble cognitif léger en fonction de la nouveauté et du type de matériel. L’étude évaluait la recollection et la familiarité à l’aide de la méthode remember/know. Les tâches étaient composées d’items connus et d’items nouveaux faisant partie du domaine verbal ou du domaine musical. Les résultats ont révélé que la recollection était atteinte dans le vieillissement normal et le trouble cognitif léger, mais uniquement pour la reconnaissance de stimuli connus, ce qui est compatible avec le fait que les deux groupes ont de la difficulté à encoder l’information de façon élaborée. D’autre part, la familiarité était compromise dans le vieillissement normal, sans impact additionnel du trouble cognitif léger, et seulement pour la reconnaissance de stimuli inconnus. Cette atteinte peut être associée aux difficultés des aînés dans les tâches d’amorçage perceptif impliquant des items inconnus. Les résultats découlant de ces études s’avèrent pertinents dans une perspective clinique, en plus de pouvoir contribuer à certaines questions d’ordre théorique. / Abstract: The main objective of this thesis was to characterize recognition memory deficits in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. The thesis includes three articles. The first paper proposes a literature review on the cognitive deficits observed in mild cognitive impairment, whereas the following articles report results from experimental studies on memory recognition. The goal of the first empirical study was to assess the impact of the type of material on long-term recognition and short-term recognition in Alzheimer’s disease comparing deficits in the verbal and musical domains. Results indicated that musical long-term recognition and short-term recognition were impaired in Alzheimer’s disease. Furthermore, musical deficits were of the same magnitude as those found in the verbal domain. A positive correlation was however observed between musical and verbal short-term recognition, whereas it was not the case in long-term recognition. These data thus partially support the presence of domain-specific impairments, particularly in long-term recognition, but also suggest that musical and verbal memory could share some mechanisms. The goal of the second study was to evaluate the impact of the novelty and the type of material on recognition processes in normal aging and mild cognitive impairment. The study assessed two processes that contribute to recognition memory: recollection and familiarity. These processes were measured using the remember/know procedure. Recognition tasks were composed of well-known stimuli and novel stimuli in the verbal domain and in the musical domain. Results revealed that recollection was impaired by normal aging and mild cognitive impairment, but only for the recognition of well-known items. This is compatible with the fact that both groups have difficulty encoding information in an elaborate manner. In turn, familiarity was impaired by normal aging, with no additional impact of mild cognitive impairment, and only for the recognition of novel items. This deficit could be associated with impaired perceptual priming effects for novel stimuli that are reported in normal aging. The results reported in this thesis are relevant from a clinical perspective, and could also contribute to theoretical issues.

Le fardeau vasculaire (présence de maladies vasculaires et/ou cérébrovasculaires) est associé à une augmentation des troubles cognitifs chez les personnes âgées, ainsi qu’à un plus haut risque de démence vasculaire (DV) et de démence de type Alzheimer (DTA). Un nombre restreint de travaux a porté sur l’impact du fardeau vasculaire sur la cognition des personnes avec trouble cognitif léger (TCL). Pourtant, les personnes avec TCL représentent une population d’intérêt puisqu’elles sont à haut risque d’évoluer vers une démence. Cette thèse comprend trois articles de revue qui visent à exposer les connaissances entourant la santé vasculaire et la cognition des personnes âgées et trois articles empiriques (Chapitres 5, 6, 7). La première étude empirique traite de l’impact du fardeau vasculaire sur la cognition des personnes TCL et a comme objectif de spécifier quelles fonctions cognitives sont affectées par le fardeau vasculaire et dans quelle mesure le fardeau vasculaire influence l’hétérogénéité des TCL (Chapitre 5). Dans le cadre de la deuxième étude, nous avons examiné l’intégrité des processus stratégiques et non stratégiques de mémorisation des TCL avec et sans fardeau vasculaire, afin d’évaluer si ces processus diffèrent quantitativement et qualitativement entre ces deux groupes (Chapitre 6). Enfin, dans la troisième étude nous avons évalué les capacités d’association (binding) ainsi que la résistance à l’interférence des personnes TCL, les liens entre ces processus mnésiques et différents marqueurs cérébraux en plus des facteurs permettant de prédire l’évolution vers une démence (Chapitre 7). Les résultats présentés dans cette thèse appuient l’hypothèse selon laquelle le fardeau vasculaire influence le profil cognitif des TCL. Dans un premier temps, nous avons montré que le fardeau vasculaire est associé à une atteinte exécutive plus importante chez les TCL (Chapitre 5). De plus, nos résultats suggèrent que le fardeau vasculaire influence la classification clinique de ces derniers, puisque ceux dont le fardeau est élevé répondent davantage aux critères de TCL amnestique domaine multiple (trouble de mémoire plus au moins un autre déficit cognitif) tandis que ceux sans fardeau répondent davantage aux critères de TCL amnestique domaine unique (trouble isolé de la mémoire). Dans un deuxième temps, nous avons montré des différences dans la nature des processus mnésiques atteints chez les TCL avec et sans fardeau vasculaire (Chapitre 6). Alors que les premiers présentent une atteinte prédominante des processus stratégiques de mémorisation, les seconds présentent une atteinte des processus stratégiques et non stratégiques de mémorisation. Lorsque seuls les résultats des TCL ayant évolué vers une démence sont analysés, le patron d’atteinte est similaire puisque les TCL vasculaires sont quantitativement moins touchés que les TCL non-vasculaires au niveau des processus non-stratégiques de mémorisation. Enfin, tant les TCL qui progressent vers une démence que les TCL qui restent stables après un suivi de trois ans éprouvent tous des difficultés de mémoire associative et sont sensibles à l’interférence proactive (Chapitre 7). De plus, le fardeau vasculaire est associé à la sensibilité à l’interférence alors que le volume hippocampique est associé aux difficultés de mémoire associative. Enfin, nos résultats indiquent que les TCL qui éprouvent des difficultés de mémoire associative sont plus à risque d’évoluer vers une démence que les TCL ne présentant pas ces mêmes difficultés. De façon globale, les résultats de cette thèse révèlent que le fardeau vasculaire joue un rôle important dans l’hétérogénéité des TCL. / Vascular burden (presence of vascular diseases and/or cerebrovascular diseases) increase cognitive deficits in older adults and have been associated with vascular dementia and Alzheimer’s diseases. However, only a few studies have examined the impact of vascular burden on cognitive functioning in persons with mild cognitive impairment (herein referred to as MCIs). Individuals with MCI are a target population for research since they are at high risk of developing dementia. Understanding the factors that influence MCIs cognition is thus a priority. This thesis aims to identify the impact of vascular burden on MCI’s cognition. First, a summary of the literature concerning vascular health and cognitive functioning in the elderly is presented here (Chapters 1, 2, 3 and 4). Then, three studies that represent the core of this thesis are exposed. The first one aims to identify which cognitive functions are affected by vascular burden in MCIs (Chapter 5). In the second one, we assess strategic and non strategic memory processes in MCI with and without vascular burden (Chapter 6). Finally, in the last study, we assess binding and sensitivity to proactive interference in MCIs who progress to dementia, and MCIs who remain stable in a three-year follow-up (Chapter 7). This latter study also assesses which brain changes influence binding and interference capacity in MCIs and which factors predict progression to dementia. Results of this thesis first revealed that vascular burden plays an important role in cognitive heterogeneity of MCIs. First, MCIs who present a high vascular burden have more executive deficits. Second, those same MCIs run a greater risk of being clinically classified as amnestic multiple domain MCIs (memory impairment plus impairment in at least one cognitive domain, whereas MCIs with no vascular burden run a greater risk of being classified as amnestic single domain MCIs (isolated memory impairment) (Chapter 7). In the second article of this thesis, we showed that MCIs with vascular burden have memory impairment restricted to strategic memory processes. When only the results of MCIs who progressed to dementia were analysed, a similar pattern of memory impairment was found, since MCIs with vascular burden were less impaired in non strategic than strategic processes, whereas both processes were impaired in MCIs with no vascular burden (Chapter 8). Finally, MCIs who progressed to dementia, and those who remained stable after a three-year follow-up, showed binding difficulties and vulnerability to proactive interference. This difference was particularly evident when only MCI progressors were compared to healthy controls. In summary, vascular burden plays a role in the cognitive heterogeneity of MCI.

La maladie d’Alzheimer (MA) est de loin le type de démence le plus répandu chez les personnes âgées. Il est maintenant possible de proposer un certain nombre d’interventions ou de stratégies préventives aux personnes portant un diagnostic de MA ou à risque de développer la maladie. Il est donc important de diagnostiquer cette maladie le plus tôt possible. Les personnes avec un trouble cognitif léger (TCL) représentent une population d’intérêt puisqu’elles sont à haut risque d’évoluer vers une démence et plusieurs d’entres elles seraient ainsi dans une phase prodromale de la MA. Les travaux de cette thèse visent à explorer les activations fonctionnelles associées à la mémoire épisodique et à la mémoire de travail dans le TCL ainsi qu’aux effets de la sévérité de la maladie et des caractéristiques de la tâche sur ces activations. Dans un premier temps, nous exposerons les connaissances relatives au niveau des atteintes cognitives, du patron d’activation fonctionnelle et des plus récents modèles élaborés pour expliquer les changements d’activation dans le vieillissement normal et pathologique (Chapitre 1). Par la suite, les études réalisées dans le cadre de cette thèse seront présentées. Nous avons d’abord étudié la fiabilité du signal d’activation chez les TCL et chez les personnes âgées saines (PA) à l’aide de tâches d’encodage et de récupération de mots (Chapitre 2). Nous avons ensuite comparé le patron d’activation cérébral des PA et des personnes TCL alors qu’elles réalisaient une tâche d’encodage et de récupération de mots. L’effet de la sévérité a été évalué en corrélant les activations des personnes TCL à leurs scores obtenu à une échelle évaluant leur cognition globale (Chapitre 3). L’effet de sévérité a ensuite été étudié de manière plus approfondie chez un plus grand nombre de TCL en utilisant la médiane du groupe à cette même échelle pour déterminer un groupe de TCL plus atteints et un groupe de TCL moins atteints. Ces deux groupes ont ensuite été comparés à un groupe de PA lors d’une tâche d’encodage de paires de mots reliés sémantiquement ou non-reliés (Chapitre 4), une tâche de reconnaissance de paires de mots mesurant principalement la familiarité ou principalement la recollection (Chapitre 5), ainsi que deux tâches impliquant des composantes différentes de la mémoire de travail et des fonctions exécutives, soit la manipulation de l’information et l’attention divisée (Chapitre 6). Les résultats présentés dans cette thèse ont mis en évidence une distinction entre le patron d’activation des TCL et des PA qui semble caractérisée par une interaction entre le niveau de sévérité de la maladie et les processus cognitifs impliqués dans la tâche. L’effet de sévérité a été observé lors de plusieurs tâches impliquant des processus cognitifs différents où les MCI moins atteints ont montré principalement des hyperactivations sous-tendant des mécanismes compensatoires et les MCI plus atteints ont montré principalement des hypoactivations soulignant la dégradation de ces mécanismes. Par ailleurs, les résultats de nos études ont aussi montré que cet effet de sévérité est modulé par le moment d’altération du processus cognitif impliqué dans la tâche: les processus altérés précocément dans le TCL sont caractériséees par des hyperactivations chez les TCL moins atteints tandis que les processus altérés plus tardivement ont plutôt élicité des hyperactivations chez les TCL plus atteints. Les implications de ces résultats, ainsi que les limites des études, sont discutés (Chapitre 7). / Alzheimer's disease (AD) is by far the type most common dementia in the elderly. It is now possible to propose a number of interventions or preventive strategies to individuals with a diagnosis of AD or at risk of developing the disease. It is therefore important to diagnose this disease as soon as possible. Individuals with mild cognitive impairment (MCI) represent a population of interest as they are at high risk of developing dementia and many of these persons might thus be in a prodromal phase of AD. The work of this thesis aims to explore the functional activations associated with episodic memory and working memory in MCI as well as studying the effects of disease severity and of task characteristics on these brain activations. Initially, we will review the current knowledge about the level of cognitive impairment, functional activation pattern and the more recent models developed to explain changes of functional activation in normal aging and disease (Chapter 1). Subsequently, the studies of this thesis will be presented. First, we studied the reliability of activation signal in people with MCI and healthy elderly individuals (HE) using tasks of encoding and retrieval of words (Chapter 2). We then compared the pattern of brain activation between HE and MCI persons while they were administered tasks of encoding and retrieval of words and pseudo-words. The effect of severity was assessed by correlating activations of MCI persons with their scores on a scale assessing their overall cognition (Chapter 3). The effect of severity was then examined in more details in a larger number of people using the median score of the MCI group on the scale of global cognitive assessment to determine a group of less impaired MCIs and a group of more impaired MCIs. These two groups were compared to a group of HE while conducting a task of encoding semantically related or unrelated pairs of words (Chapter 4), a recognition task of word pairs measuring either mainly familiarity processes or recollection processes (Chapter 5) and two tasks involving different components of working memory or executive functioning, the manipulation of information and division of attention (Chapter 6). The results presented in this thesis have highlighted a distinction between the functional activation pattern of MCI persons and HE which seems to be characterized by an interaction between level of disease severity and the cognitive processes involved in the task. The effect of severity was observed in several tasks involving different cognitive processes during which less impaired MCIs showed primarily hyperactivations underlying compensatory mechanisms and more impaired MCIs showed mainly hypoactivations suggesting a degradation of these mechanisms. Moreover, the results of our studies have also shown that the effect of severity is modulated by the time of alteration of the cognitive processes involved in the task: the process altered early in MCI are caracterized by hyperactivations in less impaired MCIs while processes that are altered later on elicited hyperactivations in more impaired MCIs. The implications of these findings and the limitations of the studies are discussed (Chapter 7).