Aujourd’hui, malgré la description des mécanismes à l’origine du développement de la dépression et de la MA, aucun traitement curatif n’existe pour ces pathologies suggérant l’implication d’un autre phénomène. L’un des processus retrouvé communément dans ces pathologies est la neuroinflammation. Or pour le moment, les essais cliniques entrepris dans la MA afin de réduire la neuroinflammation n’ont pas permis d’aboutir à une amélioration significative des symptômes. L’une des raisons de cet échec serait une mauvaise fenêtre thérapeutique qui aurait pour conséquence d’exacerber les effets délétères de la neuroinflammation. Ceci met en lumière la méconnaissance de la cinétique de la neuroinflammation dans la MA. Ainsi notre travail de thèse avait pour but, d’une part, d’étudier l’impact d’anti-inflammatoires comparativement à celui d’antidépresseur dans la dépression chez la souris, et d’autre part, d’étudier l’impact de l’utilisation d’antidépresseur et d’anti-inflammatoires dans un modèle murin de MA. / Today, despite the description of the mechanisms underlying the development of depression and AD (Alzheimer’s disease), no cure exists for these diseases suggesting the involvement of another phenomenon. One of the processes commonly found in these pathologies is neuroinflammation. However, clinical trials undertaken in the AD to reduce neuroinflammation have not led to a significant improvement of symptoms. One reason for this failure could be a bad therapeutic window which would result in the increase of deleterious effects of neuroinflammation. This highlights the lack of understanding of the kinetics of neuroinflammation in AD.

Le Plan Alzheimer 2008-2012 a mis en lumière les représentations négatives de la maladie d’Alzheimer et leurs conséquences sur la mise en place de l’alliance thérapeutique. Les travaux récents montrent également l’impact de ces représentations chez des personnes exprimant une plainte mnésique subjective ou présentant des troubles cognitifs légers sans démence. L’objectif de ce projet était de mettre au point un questionnaire évaluant les perceptions des troubles mnésiques et d’analyser ces perceptions dans une population en cours de démarche diagnostique. Nous avons recruté des patients seuls ainsi que des dyades de patients et d’aidants. Nous cherchions à étudier l’influence des perceptions des troubles mnésiques sur l’humeur, les stratégies de coping et la qualité de vie. Les résultats mettent en lumière les facteurs d’entrée dans une démarche de soins ainsi que l’influence significative des perceptions des troubles mnésiques du patient sur ses stratégies de coping et sa qualité de vie. Nous avons également étudié l’influence des perceptions des troubles mnésiques dans une approche dyadique (patient et aidant). Ces analyses dyadiques montrent l’influence des perceptions du patient sur l’humeur et les stratégies de coping de l’aidant et l’influence des perceptions de l’aidant sur la qualité de vie psychique du patient. Ce travail de recherche souligne l’importance de mener des études longitudinales sur l’évolution des perceptions des troubles mnésiques avant et après l’annonce diagnostique afin de proposer des pistes de prise en charge adaptée aux patients et aux aidants. / The 2008-2012 Alzheimer French National Plan has highlighted the negative representations of Alzheimer's disease and their consequences on therapeutic alliance. Recent works also shows the impact of these representations in people with subjective memory complaint or with mild cognitive impairment.This research aims to develop a questionnaire evaluating the perceptions of memory disorders and to analyze these perceptions in a population engaged in a diagnosis process. We recruited a group of patients and a group of patient/caregiver dyads.We investigated the influence of subjective perceptions on mood, coping strategies and quality of life. Participants had to express a memory complaint and to start a diagnosis process at the Memory Center of Nancy. The results highlight the factors to beginning a diagnosis process and the significant influence of perceptions of memory disorders on coping strategies and quality of life. Actual level of cognitive disorders do not seem to be related to perceptions of memory disorders. We also studied the influence of perceptions of memory disorders in a dyadic approach (patient and caregiver). These dyadic analyzes show the influence of patient's perceptions on caregiver's mood and coping strategies and the influence of caregiver's perceptions on patient's quality of life. This research emphasizes the importance of conducting longitudinal studies on the evolution of perceptions of memory disorders before and after the diagnosis, in order to propose psychosocial interventions adapted to patients and caregivers

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La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative touchant le plus de personnes dans le monde. Jusqu’à présent, aucun traitement curatif n’existe pour soigner cette maladie, d’où la nécessité d’identifier et d’étudier de nouvelles cibles thérapeutiques.La découverte des effets bénéfiques de la caféine, antagoniste du récepteur à adénosine A2A (A2AR), conjuguée à une surexpression de ce dernier chez les patients atteints de la MA, font de ce récepteur une cible d’intérêt. En effet, des antagonistes des A2ARs ont montré leur capacité à améliorer les performances cognitives de par une diminution de la charge amyloïde associée à une diminution la phosphorylation de la protéine Tau.Bien que plusieurs antagonistes aient été développés pour le traitement de maladies neurodégénératives, ceux-ci présentent un manque d’efficacité corrélée à de faibles propriétés pharmacocinétiques. Ainsi, à partir d’études de modélisation moléculaire, deux nouvelles familles d’antagonistes présentant un noyau central benzoxazole ou quinazoline ont été conçus, synthétisés et évalués pharmacologiquement. Trois composés ont été sélectionnés et font actuellement l’objet d’études pharmacologiques complémentaires sur modèles animaux. / Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent form of dementia in the aged population. So far, there is no way to halt or slow-down AD. Therefore, there is a constant need of developing novel therapeutic strategies.In recent years, adenosine A2A receptor (A2AR) has attracted a growing interest since it has been proved that this receptor is over-expressed during AD. Also, epidemiological studies showed that people consuming regularly caffeine-based beverages over a lifetime are substantially less likely to develop this disease. Indeed, A2AR antagonists improve memory performance as it reduces β-amyloid deposits and Tau-phosphorylation.Though several antagonists have been developed for the treatment of neurodegenerative diseases, current research efforts are focus on developing new antagonists with relevant ADME properties and a better efficacy. Based on a molecular modeling-guided design, we synthesised new A2AR antagonists with benzoxazole and quinazoline as central scaffold. Three molecules were selected and will be subject to evaluation on animal’s model.

La Belgique et la France ont notamment intégré en 2002 dans leurs systèmes législatifs respectifs une loi consacrée aux droits des patients qui met au centre du système de santé le patient et le devoir de respecter son autonomie. Partant de l’idée selon laquelle les concepts et principes ne peuvent être pensés indépendamment de la manière dont ils sont susceptibles de s’articuler au sein de la « vie ordinaire », j’ai adopté une démarche de philosophie empirique impliquant un terrain d’enquête au sein de laquelle j’ai choisi d’explorer une situation que l’on peut qualifier de limite, en portant mon attention sur la question du consentement aux soins des patients atteints de la maladie d’Alzheimer hospitalisés en gériatrie pour un événement de santé aigu. En effet, la maladie d’Alzheimer implique une diminution des capacités (notamment cognitives) des personnes qui en sont affectées, mettant ainsi l’autonomie du sujet à l’épreuve. Les spécificités liées à cette maladie, doublées du caractère aigu de la prise en charge des personnes qui en sont affectées, font de ce contexte un terrain extrêmement fécond pour examiner les significations et les limites de ce principe tel qu’il est actuellement valorisé dans le domaine des soins de santé.La réflexion proposée dans le cadre de cette thèse s’est ainsi élaborée autour d’éléments recueillis lors d’une enquête de terrain comparative (comprenant différents sites hospitaliers belges et français) spécifiquement mise en place pour les besoins de ce travail. Cette enquête s’est concentrée sur la relation entre les patients et les « soignants de proximité » (infirmières et aides-soignantes), étant donné que c’est dans le cadre de cette relation que la question de la capacité d’autonomie du sujet atteint de la maladie d’Alzheimer émerge principalement en contexte de soin à l’hôpital. En outre, cette enquête s’est en grande partie intéressée à la problématique du refus de soin des patients, ainsi qu’à celle du recours à la contrainte. En effet, c’est essentiellement dans ce type de situations que la question du respect de l’autonomie des patients et du recueil de leur consentement se pose avec le plus d’acuité dans le secteur qui nous occupe.La mise en place de ce terrain d’enquête doit être comprise comme un outil méthodologique et épistémologique ayant pour objectif de nourrir la réflexion conceptuelle, critique et normative liée à la problématique du respect de l’autonomie des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. L’ensemble de ce travail m’a permis de développer une nouvelle conception de l’autonomie qui se distingue des réponses les plus fréquemment proposées au sein de la littérature médicale, juridique et philosophique.L’idée principale défendue ici consiste à penser que le problème relatif à la question du respect de la capacité d’autonomie des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ne réside pas tant au niveau de la capacité propre des personnes, mais qu’elle dépend avant tout de ce que je présente comme un geste d’octroi, résultant d’un processus de co-construction collectif des professionnels de santé, marqués par des affects et des motivations qui leur sont propres. / Doctorat en Philosophie / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Lors du screening de composés du ‘human chemical exposome’, les herbicides triazines et les insecticides pyrazoles, notamment le fipronil, ont révélé leur capacité à induire la production de peptides amyloïde β -42 et -43. Ayant tendance à s’agréger en oligomères puis en plaques, ils sont une caractéristique de la maladie d’Alzheimer (MA). Cette découverte informe sur le danger potentiel de ces produits et apporte des outils pour décrypter les mécanismes menant à l’altération du rapport des différentes formes d’amyloïdes. Par ailleurs, la dérégulation de DYRK1A, impliquée dans la trisomie 21, affecte aussi ces peptides amyloïdes, ainsi que la protéine Tau qui est alors hyperphosphorylée et a tendance à s’agréger en enchevêtrements neurofibillaires, une autre caractéristique de la MA. Ce même effet sur Tau est observé avec CDK5 dans la MA, les AVC et les traumatismes crâniens. Le développement d’inhibiteurs pharmacologiques spécifiques de ces deux kinases est donc un enjeu pour ManRos Therapeutics. / In the screening of ‘human chemical exposome’ compounds, triazine herbicides and pyrazole insecticides, especially fipronil, have shown their ability to induce β-amyloid -42 and -43 peptide production. As they tend to aggregate into oligomers then into plaques, they are a characteristic of Alzheimer's disease (AD). This discovery informs about the potential danger of these products and provides tools to decipher the mechanisms leading to the alteration of the ratio of the different forms of amyloid.Moreover, dysregulation of DYRK1A, involved in trisomy 21, also affects these amyloid peptides, as well as the Tau protein which is then hyperphosphorylated and tends to aggregate into neurofibillar tangles, another characteristic of AD. This same effect on Tau is observed with CDK5 in AD, stroke and brain injury. The development of specific pharmacological inhibitors of these two kinases is therefore an issue for ManRos Therapeutics.

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par une perte des fonctions cognitives liée à une dégénérescence neuronale induite par l’accumulation de peptides amyloïdes-β (Aβs) dans des régions vulnérables du cerveau comme l’hippocampe. Au niveau moléculaire, les peptides Aβs se lient préférentiellement à la densité post-synaptique des synapses excitatrices, espace au niveau duquel la protéine d’échafaudage PSD-95 organise l’ancrage des récepteurs NMDA (RNMDAs) et régule leur mobilité membranaire. A l’aide d’une stratégie intégrative qui favorise des niveaux d’analyse verticaux (du phénotype aux événements moléculaires) et qui combine un ensemble d’approches corrélatives et invasives chez des souris double transgéniques APPswe/PS1dE9 modèles de la MA, nous avons mis en évidence que les peptides Aβs déstabilisent l’organisation synaptique (altération de l’expression de la PSD-95) et augmentent le pool extrasynaptique de sous-unités GluN2B des RNMDAs dans l’hippocampe. Cette réorganisation se traduit par une perturbation des fonctions mnésiques. Par ailleurs, il a été montré que certaines oscillations de l’activité hippocampique, comme les « sharp-wave ripples » (SWRs) générées pendant les périodes de sommeil, jouent un rôle crucial dans la formation de la mémoire. De façon surprenante, l’accumulation des peptides Aβs semble épargner la dynamique d’expression des SWRs durant les comportements de routine. Afin d’examiner l’effet potentiel des Aβs sur les SWRs chez des animaux confrontés à des challenges cognitifs, nous avons soumis des souris adultes injectées intracérébralement avec une solution d’Aβs à un test de reconnaissance spatiale. Alors qu’elles sont capables de former une mémoire à court terme, les souris Aβs montrent un oubli plus rapide, suggérant qu’elles encodent avec succès, mais qu’elles sont incapables de stabiliser et de rappeler une information acquise antérieurement. En l’absence d’une demande cognitive préalable, les propriétés des SWRs ne sont pas altérées par les Aβs. En revanche, lorsqu’elles doivent résoudre un test cognitif, les pics de SWRs normalement observés après encodage ou reconnaissance chez les souris témoins sont abolis chez les souris Aβs, indiquant une perturbation du traitement hippocampique de l’information spatiale. Pris dans leur ensemble, ces résultats identifient deux nouveaux mécanismes délétères sous-tendant les déficits de mémoire spatiale associés à la MA. / Cognitive impairments in Alzheimer’s disease (AD) are thought to be related to degenerative synaptic changes caused by the accumulation of amyloid-β peptides (Aβs) in vulnerable brain regions such as the hippocampus. At the molecular level, Aβs bind preferentially to the postsynaptic density of neuronal excitatory synapses, where the scaffolding post-synaptic protein-95 (PSD-95) organizes NMDA receptor (NMDAR) location as well as its downstream signaling. By using an integrative strategy which favoured vertical levels of analyses (from phenotype to molecular events) and combined a set of interrelated correlative and invasive approaches in a double transgenic mouse model of AD (APPswe/PS1dE9 mice), we were successful in establishing that Aβs destabilize the synaptic organization (reduction of expression of PSD-95) and increase the extrasynaptic pool of GluN2B-containing NMDAR in the hippocampus, a reorganization which translates into impaired memory functions. It is also well-known that hippocampal sharp wave-ripples (SWRs) generated during sleep periods are crucial for memory formation but accumulation of soluble Aβs, surprisingly seems to spare SWR dynamics during routine behavior. To unravel a potential effect of Aβs on SWRs in cognitively-challenged animals, we submitted vehicle- and Aβ-injected mice to spatial recognition memory testing. While capable of forming short-term memory, Aβ mice exhibited faster forgetting, suggesting successful encoding but an inability to adequately stabilize and/or retrieve previously acquired information. Without prior cognitive requirements, similar properties of SWRs were observed in both groups. In contrast, when cognitively challenged, the post-encoding and -recognition peaks in SWR occurrence observed in controls were abolished in Aβ mice, indicating impaired hippocampal processing of spatial information. Altogether these results identify two new disruptive mechanisms for the spatial memory deficits associated with AD.

Les maladies dites ''conformationnelles'' sont caractérisées par un mauvais repliement des protéines qui, de ce fait, ne peuvent plus assurer leur fonction biologique. C'est le cas des amyloses, ces pathologies impliquent des protéines ayant la capacité de s'agréger pour former des structures spécifiques appelées « fibres amyloïdes ». Aujourd'hui, une trentaine de protéines humaines sont connues pour former ce type de fibres et notamment la protéine tau. Celle-ci est associée à plusieurs maladies neurodégénératives, regroupées sous le terme de « tauopathies », incluant la maladie d'Alzheimer. En conditions physiologiques, tau est associée aux microtubules et régule leur polymérisation. Dans les tauopathies, elle devient hyperphosphorylée et s'agrège dans les neurones sous forme de neurodégénérescences fibrillaires (NFTs) toxiques. Les protéines chaperons et particulièrement la protéine de choc thermique de 90 kDa, Hsp90, régule l'homéostasie de la protéine tau. L'interaction entre tau et Hsp90 implique différentes régions de la protéine tau dont celle contenant un hexapeptide de séquence VQIVYK. Ce court fragment est nécessaire et suffisant pour induire la fibrillation de la protéine tau entière in vivo. Cet hexapeptide est également capable, à lui seul, de former des fibres amyloïdes, in vitro, comparables à celles retrouvées in vivo. Nous avons donc choisi d'utiliser l'hexapeptide VQIVYK comme modèle d'étude de la fibrillation, in vitro, et testé l'effet de Hsp90 sur les processus agrégatifs du peptide. Nous avons démontré que Hsp90 interagit spécifiquement avec les structures amyloïdes formées par le peptide et qu'elle est capable d'inhiber à la fois la polymérisation et la dépolymérisation des fibres. Ce rôle antagoniste joué par Hsp90 permet la stabilisation d'espèces amyloïdes intermédiaires supposées moins neurotoxiques. Ces résultats confirment l'implication de Hsp90 dans les processus agrégatifs de la protéine tau et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques contre les pathologies neurodégénératives. De plus, cette étude apporte des éléments de réponse sur le fonctionnement des chaperons moléculaires vis-à-vis de leur protéine cliente. / Conformational diseases are characterized by protein misfolding which causes a loss of biological activity. Amyloidosis is one of these diseases, and it involves the ability of proteins to self-aggregate into specific structures called “amyloid fibers”. At least thirty human proteins, including tau, are known to form amyloid fibers. The tau protein is linked to several neurodegenerative diseases called tauopathies, including Alzheimer’s disease. Tau is in physiological conditions associated with microtubules and regulates their polymerization. In tauopathies, tau becomes hyper-phosphorylated and aggregates into neurotoxic neurofibrillary tangles (NFTs). Molecular chaperones, and particularly the 90-kDa heat shock protein (Hsp90), regulate tau homeostasis. The interaction between tau and Hsp90 involves several tau regions including the sequence VQIVYK. This short fragment is necessary and sufficient on its own to induce aggregation of the full tau protein in vivo. In vitro this hexapeptide is also able to form amyloid fibers similar to those found in vivo. We therefore used this hexapeptide as an in vitro model to study the process of amyloid fibrillation and to test Hsp90’s effects on it. We demonstrated that Hsp90 interacts specifically with peptide fibrillar structures and that Hsp90 is able to inhibit both the polymerization and depolymerization processes. This antagonistic role for Hsp90 allows the stabilization of intermediate amyloid species that may display a lower neurotoxicity. These results confirm that Hsp90 is involved in tau’s aggregation process and paves the way for new therapeutic perspectives in neurodegenerative diseases. Our study also provides clues to the understanding of how molecular chaperones assist in the folding of their client proteins.

Le calcium (Ca2+) joue un rôle prépondérant dans la fonction de nos neurones et du système nerveux central. Différents travaux ont rapporté que la dérégulation de l’homéostasie calcique, est associée au développement de la Maladie d’Alzheimer (MA). Durant ma thèse, j’ai étudié l’implication de deux acteurs importants de l’homéostasie calcique du Réticulum Endoplasmique (RE) : 1) le Récepteur de la Ryanodine (RyR) faisant sortir le Ca2+ vers le cytosol et 2) l’isoforme tronquée de la Sarco-Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase 1 (S1T), ayant perdu la fonction de pompe calcique et jouant un rôle dans la fuite passive du Ca2+ du RE. Au cours de ma thèse j’ai démontré le mécanisme moléculaire impliqué dans la dérégulation de l’activité de l’isoforme RyR2 dans des modèles d’étude in vitro et in vivo de la MA. Nous avons montré que le RyR2 subit des modifications post-traductionnelles (MPTs) (phosphorylation, oxydation, nitrosylation) dans le cerveau de patients atteints de la MA et dans des modèles murins de la maladie. Nous avons identifié une cascade dans laquelle l’Amyloïde β (Aβ) active les récepteurs β2-Adrénergiques, conduisant aux MPTs du RyR2 aboutissant à la dissociation de la protéine régulatrice Calstabine2 du macrocomplexe du RyR2 et à l’augmentation de la fuite de Ca2+ du RE. Nous avons aussi mis en évidence la possibilité de réduire les MPTs du RyR2 et de stabiliser la Calstabine2 sur le macrocomplexe RyR2 en inhibant pharmacologiquement la cascade β2-Adrénergique. Par ailleurs, nous avons également stabilisé la Calstabine2 par des moyens pharmacologiques (in vitro et in vivo) ou génétiques (in vivo). Nos résultats montrent que cela permet non seulement de limiter la fuite de Ca2+ mais également de réduire le métabolisme du Précurseur du Peptide Amyloïde (APP) et les dépôts d’Aβ in vitro et in vivo et le déficit cognitif et les défauts de plasticité synaptique dans deux modèles murins d’étude de la MA. Nos résultats ont également montré l’existence d’une boucle d’amplification de la pathologie dans laquelle la dérégulation calcique liée au RyR accroit la production de l’Aβ qui va en retour induire les modifications du RyR. Par ailleurs, je me suis également intéressé à l’implication potentielle de S1T dans la MA. Nos résultats révèlent : 1) l’expression de S1T dans les cerveaux de patients Alzheimer et dans un modèle in vitro de la MA ; 2) l’induction de S1T par l’Aβ, 3) l’impact de l’expression de S1T sur le métabolisme de l’APP et 4) l’impact de l’expression de S1T sur la neuroinflammation dans des modèles in vitro et in vivo. L’article issu de cette seconde étude est en cours de soumission. Ainsi l’augmentation de la fuite du Ca2+ du RE vers le cytosol semble être particulièrement impliquée dans la physiopathologie de la MA. Le canal RyR2 se révèlerait être un candidat intéressant à cibler pour des approches thérapeutiques visant à réguler son activité dans le but de prévenir ou guérir la MA. / Calcium (Ca2+) plays a major role in the function of our neurones and central nervous system. Various studies reported that the deregulation of Ca2+ homeostasis is associated with the development of Alzheimer’s Disease (AD). During my PhD, I studied the implication in two important actors of the Endoplasmic (ER) Ca2+ homeostasis. 1) The Ryanodine Receptor (RyR) which leads Ca2+ from the ER towards the cytosol and 2) the truncated isoform of the Sarco-Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase 1 (S1T), which loses its Ca2+ pump function and plays a role in the ER passive Ca2+ leak. During my thesis I demonstrated the molecular mechanism involved in the deregulation of RyR2 isoform activity in in vitro and in vivo AD models. We have shown that RyR2 undergoes post-translational modifications (PTMs) (phosphorylation, oxidation, nitrosylation) in the brains of patients with AD and in murine models of the disease. We have identified a cascade in which Amyloid β (Aβ) activates β2-adrenergic receptors, leading to RyR2 PTMs resulting in dissociation of Calstabine2 regulatory protein from RyR2 macrocomplex and increased ER Ca2+ leakage. We have also demonstrated the possibility of reducing RyR2 PTMs and stabilizing Calstabine2 on the RyR2 macrocomplex by pharmacologically inhibiting the β2-adrenergic cascade. In addition, we have also stabilized Calstabine2 by pharmacological (in vitro and in vivo) or genetic (in vivo) means. Our results show that this is not only limiting Ca2+ leakage but also reducing the Amyloid Peptide Precursor (APP) metabolism and Aβ deposits in vitro and in vivo, and cognitive deficit and synaptic plasticity defects. two murine models of AD. Our results also showed the existence of a loop amplificating the pathology in which RyR-related calcium deregulation increases the production of Aβ, which in turn induces RyR modifications. In addition, I was also interested in the potential involvement of S1T in AD. Our results reveal: 1) the expression of S1T in the brains of Alzheimer patients and in an in vitro model of AD; 2) the induction of S1T by Aβ, 3) the impact of S1T expression on the metabolism of APP and 4) the impact of S1T expression on neuroinflammation in in vitro and in vivo models. The article from this second study is being submitted. Thus, the increase of the ER Ca2+ leakage towards the cytosol appears to be particularly involved in the pathophysiology of AD. The RyR2 channel would prove to be an interesting candidate to target for therapeutic approaches aimed at regulating its activity in order to prevent or cure AD.

La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme la plus commune de démence chez les personnes âgées. La maladie se caractérise par des pertes de fonctions cognitives et plusieurs études ont montré une étroite relation entre la neuroinflammation, les déficits synaptiques et la perte des fonctions cognitives dans la MA. L'importance de la composante neuroinflammatoire a été démontrée essentiellement grâce à des données épidémiologiques rapportant une prévalence diminuée de 40 à 70% chez des patients traités chroniquement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pour d'autres pathologies. Les AINS sont des inhibiteurs des enzymes de synthèse des prostaglandines. Les prostaglandines sont des métabolites de l’acide arachidonique. Parmi ces prostaglandines, la PGE2 est connue pour moduler la transmission et les plasticités synaptiques dans l’hippocampe et son expression est fortement augmentée dans la maladie d’Alzheimer. De nombreux travaux rapportent l'existence de déficits synaptiques dans la MA, notamment dans l'hippocampe, siège de la mémoire et de l’apprentissage. Ces travaux se sont focalisés sur les déficits postsynaptiques à la synapse archétypique formée entre les cellules pyramidales CA3 et CA1. A l'inverse, la synapse formée entre les fibres moussues et les cellules pyramidales CA3 (FM-CA3) exprime des plasticités présynaptiques atypiques, à court et à long terme, indépendantes des récepteurs NMDA et il n'existe que très peu d'études concernant ces plasticités dans le contexte de MA. L’objectif de cette étude a été de montrer l’implication de PGE2 dans les déficits synaptiques à la synapse FM-CA3 dans un modèle murin de la MA, la souris double transgénique APPswe/PS1ΔE9 (APP/PS1). Nos résultats montrent que l’application exogène de PGE2 chez des souris sauvages entraîne un déficit de plasticité uniquement sur la potentialisation à long terme (PLT) exprimée présynaptiquement via l’activation spécifique du récepteur EP3. Nous montrons aussi que dans la souris APP/PS1, seule cette PLT présynaptique est impactée à partir de 12 mois. Enfin, ce déficit de la PLT présynaptique pour la souris APP/PS1 est réversé par un inhibiteur spécifique des récepteurs EP3 montrant ainsi un rôle clé pour la signalisation PGE2 - EP3 dans les déficits synaptiques hippocampaux de ce modèle murin de la maladie d’Alzheimer. / Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia in elder people characterized by a loss of cognitive function linked to synaptic deficits. There is considerable evidence that neuroinflammation and AD are intimately linked. The key role of neuroinflammation in the course of the disease was figured out by epidemiological studies reporting a reduced prevalence to develop AD for patients chronically treated with Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). Prostaglandins are lipidic mediators derived from arachidonic acid and their synthesis is inhibited by NSAIDs. Among prostaglandins, PGE2 is known to modulate synaptic transmission and plasticity in the hippocampus and its concentration is higher in brains from AD patients. Numerous studies have reported synaptic deficits in the course of AD, mainly in the hippocampus which is essential for cognitive functions like learning or memory formation. The vast majority of these studies were focused on postsynaptic deficits at the canonical CA3-CA1 synapse. On the opposite, the synapse between mossy fiber and CA3 pyramidal cell (Mf-CA3) that express presynaptic short-term and long-term plasticity, was poorly studied in the context of AD. The aim of my project was to decipher the involvement of PGE2 in synaptic deficits in a mouse model of AD, the APPswe/PS1ΔE9 (APP/PS1). Our results show that acute application of PGE2 on wild type young mice impairs only presynaptic long term potentiation (LTP) at the Mf-CA3 synapse via the specific activation of EP3 receptor. In APP/PS1 mice, we demonstrate that the sole deficit at the Mf-CA3 synapse is an impairment of the presynaptic LTP at 12 months of age. Finally we demonstrate that the impaired presynaptic LTP in APP/PS1 mice can be rescued by the acute application of a specific EP3 receptor antagonist, pointing out the key role of PGE2 - EP3 signaling pathway in synaptic deficits in hippocampus in a mouse model of AD.