La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue au Canada et dans d’autres pays industrialisés. Cette pathologie se caractérise par des symptômes moteurs tels que les tremblements de repos, la rigidité musculaire, la difficulté à initier les gestes volontaires et la lenteur dans l’exécution des mouvements (i.e., akinésie et bradykinésie). Des symptômes non moteurs, tels que des troubles cognitifs, de sommeil et autres sont également couramment rencontrés. L’activité physique s’est montrée jusqu’à ce jour un complément intéressant aux traitements pharmacologiques et neurochirurgicaux existants pour soulager les symptômes de la MP. Cependant, malgré les connaissances acquises jusqu’à présent concernant l’impact de l’exercice physique chez les personnes atteintes de cette maladie, il est possible de constater que plusieurs questions demeurent encore sans réponse ou peu élucidées. Le présent travail s’insère donc dans un immense projet de recherche qui a pour but de combler certaines de ces lacunes. Plus précisément, l’objectif principal de cette thèse est d’évaluer les effets d’un entrainement de type aérobie chez une population atteinte de la MP sur les paramètres de marche, la mobilité du membre supérieur et les structures anatomiques cérébrales. Un second objectif est d’observer les relations existantes entre ces trois composantes, et d’autres paramètres tels que l’amélioration des capacités aérobies, les fonctions exécutives et les capacités d’apprentissage d’une nouvelle séquence motrice. Vingt adultes en bonne santé et 19 personnes atteintes de la MP ont participé à un programme d’entraînement de 3 mois sur vélo stationnaire, à raison de 3 séances par semaine durant lesquelles la durée (20 à 40 minutes) et l’intensité (60% à 80% de la fréquence cardiaque maximale) étaient augmentées de façon progressive. Plusieurs mesures telles que le patron de la I marche, la mobilité du membre supérieur, les fonctions exécutives, l’apprentissage d’une tâche motrice, les capacités aérobies (VO2 pic), les symptômes moteurs de la MP et quelques métriques provenant de données d’imagerie par résonance magnétique ont été acquises avant et après le programme d’exercice. Les résultats ont permis de démontrer qu’un entraînement de 3 mois sur vélo stationnaire est bénéfique pour les gens atteints de la MP. En effet, ce type d’exercice permet d’augmenter la cadence et la vitesse marche. Il est également possible de réduire la force antagoniste, en plus d’améliorer la propagation du signal neuromusculaire antagoniste, améliorant globalement la mobilité du membre supérieur. Finalement, un exercice aérobie de 3 mois permettre également d’augmenter le volume de certaines structures cérébrales, tel que le globus pallidus. Ce projet de recherche est parmi les premiers à démontrer l’efficacité d’un programme d’entraînement aérobie sur vélo stationnaire pour améliorer les paramètres de la marche et la mobilité du membre supérieur. Cette étude est également la première à investiguer les effets de l’exercice sur les structures cérébrales de personnes atteintes de la MP et ainsi essayer de comprendre les mécanismes qui sont sous-jacents aux améliorations des symptômes moteurs et non-moteurs suite à un programme d’activité physique d’intensité modérée à élevée. Nous croyons que les résultats obtenus aideront les spécialistes de l’activité physique à offrir une prescription d’exercice adaptée et variée pour la population de gens atteints de la maladie de Parkinson. / Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in Canada and other industrialized countries. The pathology is characterized by motor symptoms such as resting tremor, muscle rigidity, difficulty in initiating voluntary gestures and slowness in the execution of movements (i.e. bradykinesia). Non-motor symptoms, such as cognitive impairment, sleep disorders and others are commonly encountered. To date, physical activity has been an interesting complement to existing pharmacological and neurosurgical treatments to relieve the symptoms of PD. However, despite the knowledge gained so far about the impact of physical exercise in patients with the disease, it is possible to note that many questions remain unanswered or unclear. This work is part of a larger research project that aims to fill some of theses gaps. More specifically, the main objective of this thesis is to evaluate the effects of an aerobic training in a population with PD on walking parameters, upper limb mobility and anatomical brain structures. A second objective is to observe the relationships existing between these three components, and with other parameters such as the improvement of aerobic capacities, the executive functions and the learning capacities of a new motor skill. 20 healthy adults and 19 persons with PD participated in a 3-month stationary recumbent bicycle training program, with 3 sessions per week during which the duration (20 to 40 minutes) and intensity (60 to 80%) were increased gradually. Several measures such as walking pattern, upper limb function, executive functions, learning of a new motor skill, aerobic capacities (VO2 peak), motor symptoms of PD and magnetic resonance imaging were acquired before and after the exercise program. The results showed that a 3-month training on stationary bike is beneficial for people with PD. Indeed, this type of exercise can increase the cadence and walking speed. It is also possible III to reduce the antagonist force, in addition to improve the propagation of this neuromuscular signal, generally improving the mobility of the upper limb. Finally, an aerobic exercise of 3 months can also increase the volume of certain brain structures, such as globus pallidus. This research project is among the first to demonstrate the effectiveness of a stationary bicycle aerobic exercise program to improve gait parameters and upper limb function in persons with PD. This study is also the first to investigate the effects of exercise on the brain structures of these patients and to try to understand the mechanisms that underlie improvements in motor and non-motor symptoms following a moderate to high intensity exercise program. We believe that the results obtained will help physical activity specialists to provide a more tailored and varied exercise prescription for people living with Parkinson’s disease.

Le trouble de l’odorat est un symptôme fréquent bien connu de la Maladie de Parkinson (MP). Il apparaît plusieurs années avant la possibilité d’un diagnostic de la maladie et son étude est ainsi d’intérêt particulier pour aider au développement d’outils de dépistage précoces et la sélection de candidats pouvant participer à des essais cliniques visant le développement de traitements potentiellement curateurs. Pour ce faire, il est important de différencier un trouble de l’odorat associé à la MP d’autres troubles de l’odorat non reliés à une maladie neurodégénérative (trouble de l’odorat non-parkinsonien : TONP), tels que des troubles de l’odorat liés à une infection virale, à un traumatisme craniocérébral ou des troubles sinu-nasaux. Le système olfactif est plus complexe qu’il ne le semble et est intimement lié au système trigéminal, un système moins bien connu, qui permet, entre autres, la perception de sensations de fraicheur, chaleur et picotement des odeurs. L’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal est complexe et peu connue. La sensibilité trigéminale est typiquement réduite dans le cas d’un système olfactif altéré dans les TONP, mais il n’est pas bien compris comment les deux systèmes interagissent ensemble dans le cas d’un trouble de l’odorat associé à la MP. L’objectif principal de cette thèse visait donc la caractérisation du trouble de l’odorat associé à la MP lorsque spécifiquement comparé à des patients atteints de TONP. Par conséquent, cette thèse avait aussi pour objectif d’apporter une meilleure compréhension de l’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel et d’un système olfactif altéré dans la MP et d’autres TONP. Nous avons donc d’abord évalué la sensibilité olfactive et trigéminale, sur le plan comportemental (étude 1). Cette première étude a permis d’identifier un patron de réponse spécifique dans la MP avec un système olfactif altéré et un système trigéminal intact,en comparaison à des contrôles, en contraste à une sensibilité trigéminale réduite dans les TONP. Dans le même ordre d’idée, nous avons ensuite évalué la perception des dimensions trigéminales et olfactives de différentes odeurs (étude 2). Nos résultats suggèrent que la perception de sensations trigéminales est intacte chez les patients avec la MP en contraste à la perception de dimensions olfactives qui est réduite, comparativement à des contrôles. Pour mieux comprendre l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel, nous avons ensuite évalué l’impact d’un stimulus olfactif sur la capacité à latéraliser un stimulus trigéminal chez des participants contrôles (étude 3). Cette étude a démontré un effet d’amplification de la réponse trigéminale lors d’une co-stimulation olfactive ipsilatérale suggérant ainsi une interaction au niveau de l’épithélium nasal. Afin de mieux comprendre la réponse trigéminale dans la MP, nous avons évalué la sensibilité trigéminale périphérique et centrale en réponse à un stimulus trigéminal pur via des mesures électrophysiologiques (étude 4). Nous avons ainsi démontré une altération spécifique de la réponse trigéminale dans la MP comparativement à d’autres TONP et à des contrôles. Puisque le bulbe olfactif est l’une des premières régions affectées dans la MP, nous avons ensuite mesuré le volume du bulbe olfactif sur des images IRM (étude 5). Nos résultats ont démontré un volume réduit dans la MP et les TONP comparativement à des contrôles, mais aucune différence entre les patients atteints de la MP et de TONP. Néanmoins, l’utilisation de techniques d’apprentissage profond sur les images IRM du bulbe olfactif a permis de différencier les patients avec la MP des TONP avec une exactitude considérable. Enfin, nous avons étudié la connectivité fonctionnelle au sein du réseau chimiosensoriel (étude 6). Nous avons ainsi identifié des altérations spécifiques de la connectivité et la modularité des réseaux entre des régions de traitement olfactif et trigéminal au repos et lors de la réalisation d’une tâche olfactive et d’une tâche trigéminale chez des patients atteints de la MP en comparaison avec des TONP et des contrôles. En conclusion, la série d’études présentée dans cette thèse contribue à une meilleure compréhension du trouble de l’odorat associé à la MP et propose de potentielles pistes pour le différencier d’autres TONP, notamment par la mesure du système trigéminal. Cette thèse apporte une meilleure compréhension de l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans un système olfactif fonctionnel et de son altération dans les troubles olfactifs associés à la MP ou à d’autres TONP. La caractérisation de ce symptôme non-moteur pourra éventuellement aider au développement d’outils de dépistage précoce de la MP. / Olfactory dysfunction is a highly reliable non-motor symptom of Parkinson’s disease (PD) that appears several years before the possibility of a diagnosis of the disease. Hence, its study is of particular interest to help the development of early diagnosis tools and the selection of ideal candidates to participate in clinical trials that aims to test potential neuroprotective treatments. To do so, it is important to differentiate PD-related olfactory dysfunction from other non-neurodegenerative forms of olfactory dysfunctions that can be related to infections, head trauma or sinonasal disease (non-parkinsonian olfactory dysfunction: NPOD). The olfactory system is more complex than it seems and is intimately connected to the trigeminal system, a less well-known system, that allows, amongst others, the perception of sensation of freshness, warmth, and piquancy of odors. The interaction between the olfactory and trigeminal system is complex and not well understood. Trigeminal sensitivity is typically reduced in cases of an impaired olfactory system related to NPOD; however, this is not clear how both systems interact together in PD-related olfactory dysfunction. The main objective of this thesis was to principally characterize PD-related olfactory dysfunction when specifically compared to patients with NPOD. Consequently, this thesis also aimed to bring a better understanding of the interaction between the olfactory and trigeminal system in a fully functional olfactory system as well as in alterations of the olfactory system associated with PD and other NPOD. We have thus first assessed the olfactory and trigeminal sensitivity using behavioral measures (study 1). This study allowed the identification of a specific response pattern in PD patients with an altered olfactory system and an intact trigeminal system, when compared to controls, in contrast to the reduced trigeminal sensitivity observed in NPOD. We then evaluated the perception of trigeminal and olfactory dimensions of different odors (study 2). Our results suggest that the perception of trigeminal sensations is intact in patients with PD in contrast to the perception of olfactory dimensions which is reduced when compared to control participants. To better understand the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functioning olfactory system, we evaluated the impact of an olfactory stimulus on the capacity to lateralize a trigeminal stimulus in healthy participants (study 3). This study has demonstrated an amplification effect of the olfactory system on the trigeminal system particularly during ipsilateral co-stimulation, suggesting an interaction at the level of the olfactory mucosa. To better understand the trigeminal response in PD patients, we further investigated the peripheral and central trigeminal sensitivity in response to a pure trigeminal stimulus by means of electrophysiological measurements (study 4). We thus demonstrated a specific alteration of the trigeminal response in PD patients when specifically compared to patients with NPOD and healthy control participants. As the olfactory bulb is one of the first regions to be affected in PD, we then measured the olfactory bulb volume on MRI scans (study 5). Our results showed reduced olfactory bulb volume in PD patients as well as in NPOD, when compared to controls, but no difference between PD and NPOD patients. Interestingly, the use of deep learning techniques on MRI scans of the olfactory bulb allowed the discrimination between PD patients and NPOD patients with considerable accuracy. Finally, we investigated the functional connectivity within the chemosensory network (study 6). We identified a specific pattern of functional connectivity and chemosensory network modularity in PD patients at resting-state and while performing an olfactory or a trigeminal task, when specifically compared to patients with NPOD and controls. In conclusion, all taken together, the studies presented in this thesis contributes to a better understanding of the PD-related olfactory dysfunction and suggest potential avenues to differentiate it from NPOD, notably through the measurement of the trigeminal system. This thesis brings further knowledge regarding the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functional olfactory system and its alteration in cases of an impaired olfactory system related to PD or NPOD. The characterization of this non-motor symptom of the disease will eventually help the development of early diagnostic tools for PD.

Le rythme est un aspect important du mouvement et de la perception de l’environnement. Lorsque l’on danse, la pulsation musicale induit une activité neurale oscillatoire qui permet au système nerveux d’anticiper les évènements musicaux à venir. Le système moteur peut alors s’y synchroniser. Cette thèse développe de nouvelles techniques d’investigation des rythmes neuraux non strictement périodiques, tels que ceux qui régulent le tempo naturellement variable de la marche ou la perception rythmes musicaux. Elle étudie des réponses neurales reflétant la discordance entre ce que le système nerveux anticipe et ce qu’il perçoit, et qui sont nécessaire pour adapter la synchronisation de mouvements à un environnement variable. Elle montre aussi comment l’activité neurale évoquée par un rythme musical complexe est renforcée par les mouvements qui y sont synchronisés. Enfin, elle s’intéresse à ces rythmes neuraux chez des patients ayant des troubles de la marche ou de la conscience. / Rhythms are central in human behaviours spanning from locomotion to music performance. In dance, self-sustaining and dynamically adapting neural oscillations entrain to the regular auditory inputs that is the musical beat. This entrainment leads to anticipation of forthcoming sensory events, which in turn allows synchronization of movements to the perceived environment. This dissertation develops novel technical approaches to investigate neural rhythms that are not strictly periodic, such as naturally tempo-varying locomotion movements and rhythms of music. It studies neural responses reflecting the discordance between what the nervous system anticipates and the actual timing of events, and that are critical for synchronizing movements to a changing environment. It also shows how the neural activity elicited by a musical rhythm is shaped by how we move. Finally, it investigates such neural rhythms in patient with gait or consciousness disorders.

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble dégénératif du système nerveux central qui affecte principalement les personnes âgées. Son principal traitement est la L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA), qui malheureusement provoque des problèmes handicapants tels que les dyskinésies et les psychoses à la suite d’une administration chronique. Peu de traitements sont disponibles pour réduire efficacement ces complications et certains interfèrent avec l’effet thérapeutique de la L-DOPA, alors que d’autres induisent des effets secondaires potentiellement dangereux pour la vie des patients. Il est donc crucial de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques. Des études cliniques et précliniques ont montré que le site de liaison de la glycine du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) est une cible thérapeutique prometteuse pour les problèmes moteurs de la MP. En effet, la stimulation de celui-ci augmenterait la transmission glutamatergique via la voie hyperdirecte des ganglions de la base, et par conséquent favoriserait l’inhibition du thalamus qui mènera à une moindre activation du cortex moteur, et donc possiblement moins de dyskinésies. De plus, puisque l’activation des récepteurs NMDA le long de la voie nigro-striée augmente la libération de dopamine dans le striatum, il est possible qu’un effet antiparkinsonien soit également obtenu. L’objectif de cette étude est de caractériser les potentiels anti-dyskinétique, antipsychotique et antiparkinsonien de l’inhibition sélective du transporteur de la glycine 1 (GlyT1) chez deux modèles animaux de la MP. Le chapitre 1 décrit le développement et la validation d’une nouvelle méthode de détection pour quantifier les niveaux plasmatiques du bitopertin, un inhibiteur du GlyT1. Le chapitre 2 détermine le profil pharmacocinétique du bitopertin chez le rat, à la suite d’une administration sous-cutanée. Le chapitre 3 évalue l’effet du bitopertin sur la dyskinésie et le parkinsonisme chez le rat hémi-parkinsonien, montrant une amélioration significative de la dyskinésie et du parkinsonisme. Le chapitre 4 évalue l’effet de l’ALX-5407, un inhibiteur du GlyT1, sur la dyskinésie et les comportements de types psychotiques chez le ouistiti lésé au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), démontrant une amélioration de la sévérité globale de la dyskinésie, des comportements de type psychose et du parkinsonisme. Dans l’ensemble, ces résultats fournissent des données convaincantes pour soutenir le potentiel thérapeutique de l’inhibition de GlyT1. De plus, le bitopertin a fait l’objet d’essais cliniques approfondies pour le traitement de la schizophrénie, et a présenté un profil de sécurité et de tolérance bien documenté, ce qui en fait un candidat attrayant pour une nouvelle étude clinique dans le traitement de la MP. / Parkinson's disease (PD) is a degenerative disorder of the central nervous system that primarily affects older people. Its main treatment is L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA), which unfortunately causes disabling problems such as dyskinesias and psychosis following chronic administration. Few treatments are available to effectively reduce these complications, and some interfere with the therapeutic effect of L-DOPA, while others induce potentially life-threatening side effects. It is therefore crucial to discover new therapeutic targets. Clinical and preclinical studies have shown that the glycine site of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor is a promising therapeutic target for motor problems in PD. Indeed, this may increase glutamatergic transmission via the hyperdirect pathway of the basal ganglia, and consequently promote inhibition of the thalamus, which will lead to minimal activation of the motor cortex, and therefore possibly less dyskinesia. Additionally, since activation of NMDA receptors along the nigrostriatal pathway increases dopamine release in the striatum, it is possible that an antiparkinsonian effect is also achieved. The objective of this study is to characterize the anti-dyskinetic, antipsychotic and antiparkinsonian potentials of selective inhibition of glycine transporter 1 (GlyT1) in two animal models of PD. Chapter 1 describes the development and validation of a new detection method to quantify plasma levels of bitopertin, a GlyT1 inhibitor. Chapter 2 determines the pharmacokinetic profile of bitopertin in rats, following subcutaneous administration. Chapter 3 evaluates the effect of bitopertin on dyskinesia and parkinsonism in hemi-parkinsonian rats, showing a significant improvement in dyskinesia and parkinsonism. Chapter 4 evaluates the effect of ALX-5407, a GlyT1 inhibitor, on dyskinesia and psychotic-like behaviours in marmosets injured with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), demonstrating an improvement in the overall severity of dyskinesia, psychosis-like behaviours, and parkinsonism. Taken together, these results provide compelling data to support the therapeutic potential of GlyT1 inhibition. Additionally, bitopertin has been extensively tested in clinical trials for the treatment of schizophrenia, and has demonstrated a well-documented safety and tolerability profile, making it an attractive candidate for further clinical study in the treatment of the PD.

La démence à corps de Lewy (DCL) et la maladie de Parkinson (MP) sont des maladies neurodégénératives touchant des milliers de Canadiens et leur prévalence croît avec l’âge. La MP et la DCL partagent la même pathophysiologie, mais se distinguent par l’ordre de manifestation des symptômes : la DCL se caractérise d’abord par l’apparition d’un trouble neurocognitif majeur (démence), tandis que la MP se manifeste initialement par un parkinsonisme. De plus, jusqu’à 80% des patients avec la MP développeront une démence (MPD). Il est désormais établi que le trouble comportemental en sommeil paradoxal idiopathique (TCSPi) constitue un puissant prédicteur de la DCL et la MP. En effet, cette parasomnie, marquée par des comportements indésirables durant le sommeil, est considérée comme un stade prodromal des synucléinopathies, telles que la MP, la DCL et l'atrophie multisystémique (AMS). Ainsi, la majorité des patients atteints d’un TCSPi développeront une synucléinopathie. Malgré les avancées scientifiques, les causes du TCSPi, de la MP et de la DCL demeurent inconnues et aucun traitement ne parvient à freiner ou à arrêter la neurodégénérescence. De plus, ces pathologies présentent une grande hétérogénéité dans l’apparition et la progression des divers symptômes. Face à ces défis, la recherche vise à mieux cerner les phases précoces/initiales et les trajectoires évolutives de ces maladies neurodégénératives afin d’intervenir le plus précocement possible dans leur développement. C’est pourquoi le TCSPi suscite un intérêt majeur en tant que fenêtre d'opportunités pour tester l’efficacité des thérapies neuroprotectrices contre les synucléinopathies, permettant d'agir avant que la perte neuronale ne devienne irréversible. Le TCSPi offre ainsi une occasion unique d'améliorer la détection de la démence et le suivi des individus à haut risque de déclin cognitif. D'où l'importance cruciale de pouvoir généraliser les résultats issus de la recherche sur de petites cohortes à l'ensemble de la population. Sur le plan de la cognition, les études longitudinales sur le TCSPi ont montré que les atteintes des fonctions exécutives, de la mémoire verbale et de l'attention sont les plus discriminantes pour différencier les individus qui développeront une démence de ceux qui resteront idiopathiques. De plus, un grand nombre de patients TCSPi souffrent d’un trouble neurocognitif mineur ou trouble cognitif léger (TCL), généralement considéré comme un stade précurseur de la démence. Les recherches actuelles sur les données cognitives chez cette population offrent des perspectives prometteuses, mais reposent sur des approches statistiques classiques qui limitent leur validation et généralisation. Bien qu'elles offrent une précision élevée (80 à 85%) pour détecter les patients à risque de déclin cognitif, une amélioration est nécessaire pour étendre l'utilisation de ces marqueurs à une plus large échelle. Depuis les années 2000, l'accroissement de la puissance de calcul et l'accès à davantage de ressources de mémoire ont suscité un intérêt accru pour les algorithmes d'apprentissage machine (AM). Ces derniers visent à généraliser les résultats à une population plus vaste en entraînant des modèles sur une partie des données et en les testant sur une autre, validant ainsi leur application clinique. Jusqu'à présent, aucune étude n'a évalué les apports de l'AM pour la prédiction de l'évolution des synucléinopathies en se penchant sur le potentiel de généralisation, et donc d'application clinique, à travers l'usage d'outils non invasifs et accessibles ainsi que de techniques de validation de modèles (model validation). De plus, aucune étude n'a exploré l'utilisation de l'AM associée à des méthodes de généralisation sur des données neuropsychologiques longitudinales pour élaborer un modèle prédictif de la progression des déficits cognitifs dans le TCSPi. L’objectif général de cette thèse est d’étudier l’apport de l’AM pour analyser l’évolution du profil cognitif de patients atteints d’un TCSPi. Le premier chapitre de cette thèse présente le cadre théorique qui a guidé l’élaboration des objectifs et hypothèses de recherche. Le deuxième chapitre est à deux volets (articles). Le premier vise à fournir une vue d'ensemble de la littérature des études ayant utilisé l'AM (avec des méthodes de généralisation) pour prédire l'évolution des synucléinopathies vers une démence, ainsi que les lacunes à combler. Le deuxième volet vise à explorer et utiliser pour la première fois l'AM sur des données cliniques et cognitifs pour prédire la progression vers la démence dans le TCSPi, dans un devis longitudinal. Enfin, le dernier chapitre de la thèse présente une discussion et une conclusion générale, comprenant un résumé des deux articles, ainsi que les implications théoriques, les forces, les limites et les orientations futures. / Lewy body dementia (LBD) and Parkinson's disease (PD) are neurodegenerative diseases affecting thousands of Canadians, and their prevalence increases with age. PD and DLB share the same pathophysiology, but differ in the order of symptom manifestation: DLB is characterized first by the onset of a major neurocognitive disorder (dementia), whereas PD initially manifests as parkinsonism. Moreover, up to 80% of PD patients will go on to develop dementia (PDD). It is established that idiopathic REM sleep behavior disorder (iRBD) is a powerful predictor of DLB and PD. Indeed, this parasomnia, marked by undesirable behaviors during sleep, is considered a prodromal stage of synucleinopathies, such as PD, DLB and multisystem atrophy (MSA). Therefore, the majority of patients with iRBD will develop synucleinopathy. Despite scientific advancements, the causes of iRBD, PD, and DLB remain unknown and no treatment has been able to slow or halt neurodegeneration. Furthermore, these pathologies display great heterogeneity in the onset and progression of various symptoms. Faced with these challenges, research aims to better understand the early/initial stages and the progressive trajectories of these neurodegenerative diseases in order to intervene as early as possible in their development. This is why iRBD garners major interest as a window of opportunities to test the effectiveness of neuroprotective therapies against synucleinopathies, enabling action to be taken before neuronal loss becomes irreversible. iRBD thus provides a unique opportunity to improve dementia detection and monitoring of individuals at high risk of cognitive decline. Hence the crucial importance of being able to generalize results of research on small cohorts to the entire population. In terms of cognition, longitudinal studies on iRBD have shown that impairments in executive functions, verbal memory, and attention are the most discriminating in differencing between individuals who will develop dementia from those who will remain idiopathic. In addition, many iRBD patients suffer from a mild neurocognitive disorder or mild cognitive impairment (MCI), generally considered as a precursor stage of dementia. Current research on cognitive data in this population offers promising prospects, but relies on traditional statistical approaches that limit their validation and generalizability. While they provide high accuracy (80 to 85%) for detecting patients at risk of cognitive decline, improvement is needed to extend the use of these markers to a larger scale. Since the 2000s, increased computational power and access to more memory resources have sparked growing interest in machine learning (ML) algorithms. These aim to generalize results to a broader population by training models on a subset of data and testing them on another, thus validating their clinical application. To date, no study has assessed the contributions of ML for predicting the progression of synucleinopathies, focusing on the potential for generalization, and hence clinical application, through the use of non-invasive, accessible tools and model validation techniques. Moreover, no study has explored the use of ML in conjunction with generalization methods on longitudinal neuropsychological data to develop a predictive model of cognitive deficit progression in iRBD. The general objective of this thesis is to study the contribution of ML in analyzing the evolution of the cognitive profile of patients with iRBD. The first chapter of this thesis presents the theoretical framework that guided the formulation of the research objectives and hypotheses. The second chapter is in two parts (articles). The first aims to provide an overview of the literature of studies that have used ML (with generalization methods) to predict the progression of synucleinopathies to dementia, as well as the gaps that need to be filled. The second part aims to explore and use for the first time ML on clinical and cognitive data to predict progression to dementia in iRBD, in a longitudinal design. Finally, the last chapter of the thesis presents a discussion and a general conclusion, including a summary of the two articles, as well as theoretical implications, strengths, limitations, and future directions.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative surtout reconnue par des tremblements au repos et une rigidité musculaire. Outre ces symptômes moteurs de la MP, d'autres symptômes non-moteurs sont observés, entre autres des problèmes cognitifs. Un peu plus de 30% des patients MP présente un trouble cognitif léger (TCL) avec dysfonctions exécutives, c'est-à-dire des difficultés dans les fonctions exécutives. Ces fonctions consistent en la capacité à organiser et à coordonner les pensées, les actions dirigées vers un but, ainsi qu'à réguler les émotions. Il existe aujourd'hui très peu de traitements disponibles spécifiquement pour les troubles cognitifs chez les patients avec MP. Étant donné que le développement de médicaments peut prendre plusieurs années et que ces médicaments peuvent entraîner des effets secondaires adverses, d'autres avenues non pharmacologiques, pourraient s'avérer utiles afin de soutenir les patients qui présentent un TCL. La présente thèse propose donc l'évaluation de deux approches non-pharmacologiques (entraînement cognitif et psychoéducation), qui ont été adaptées aux patients avec MP-TCL. Afin de répondre à certaines limites des études antérieures, le programme d'entraînement « Goal Management Training » (GMT) a été choisi pour être administré aux patients MP-TCL avec dysfonctions exécutives. Un autre programme a été développé sous forme de psychoéducation sur la MP et ses divers symptômes, couplé à des exercices de pleine conscience. La première étude avait pour objectif d'adapter le programme GMT à la population avec MP-TCL. Avec une étude de cas à niveaux de base multiples chez un premier patient, la faisabilité, la sécurité et l'acceptabilité ont été vérifiées sur plusieurs paramètres (fatigue, symptômes psychologiques et comportementaux, changements de médication ou de dosage et fardeau de l'aidant). Les résultats de cette étude de cas montrent que le GMT est sécuritaire et acceptable, en plus d'améliorer les plaintes concernant les fonctions exécutives. La deuxième étude avait pour objectif de vérifier la faisabilité des deux programmes (fonctions exécutives, qualité de vie, cognition globale) à l'aide d'une étude avec devis randomisé – contrôle chez 12 patients atteints de MP-TCL. Six patients ont reçu le GMT adapté, et six autres patients ont reçu la combinaison de psychoéducation et pleine conscience. Les programmes ont été administrés au domicile de chaque participant en présence du proche aidant, en cinq séances de 60-75 minutes, sur cinq semaines. Différentes mesures de suivi ont été prises une, quatre et 12 semaines après la fin de l'intervention. Les résultats montrent que les deux programmes permettent d'améliorer les plaintes concernant les fonctions exécutives. Ils permettent également de réduire le nombre d'erreurs commises à une tâche mesurant les fonctions exécutives, avec une tendance non-significative à une plus grande amélioration dans le groupe GMT. Aussi, après quatre semaines, le groupe combinant la psychoéducation et la pleine conscience a vu une amélioration de la qualité de vie. Cette étude montre l'intérêt des approches non pharmacologiques. Chaque programme présente ses avantages et ses limites en fonction du profil de chaque participant. La troisième étude avait pour objectif de prendre en compte le point de vue des proches aidants. Pour ce faire, lors de l'étude 2, les proches aidants de chaque participant ont rempli différents questionnaires, notamment sur leurs sentiments de fardeau et de détresse. Dans un premier temps, toutes les données du niveau de base, avant la randomisation et les interventions, ont été combinées. Les liens entre des variables cliniques et chez les proches ont été évalués à l'aide d'une matrice de corrélation. Dans un deuxième temps, les effets des deux interventions ont été évalués sur les mesures des proches aidants spécifiquement. Les résultats montrent qu'il n'y a aucune détérioration des sentiments de fardeau et de détresse chez les aidants pour aucun des groupes et ce, même s'ils devaient investir du temps pour accompagner leur proche lors des interventions. Cette étude a montré l'importance de prendre en compte et d'intégrer les proches aidants dans le processus thérapeutique des patients avec MP-TCL. En somme, cette thèse a montré le potentiel de deux approches non-pharmacologiques pour améliorer le quotidien de patients aux-prises avec des troubles cognitifs. Pour chacune des approches et des méthodes employées, les différentes études présentent des limites, de même que des forces. Différentes recommandations théoriques et cliniques quant à l'intervention chez des personnes avec MP-TCL peuvent être retenues de ces travaux. / Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease characterised by resting tremor and rigidity. In addition to these motor symptoms of PD, other non-motor symptoms occur, such as cognitive deficits. Approximately 30% of PD patients develop Mild Cognitive Impairment (MCI) with executive dysfunction, that is, difficulties in executive functions. These functions are the ability to organize and coordinate thoughts, goal directed behaviors and to regulate emotions. Few treatments are actually available specifically for cognitive impairment in PD patients. Since medication development can take several years and cause adverse side effects, other non-pharmacological treatments may be useful in helping patients with PD-MCI. This thesis aims to evaluate two non-pharmacological approaches (cognitive training and psychoeducation), which were adapted to patients with PD-MCI. In order to meet certain limitations of previous studies, the Goal Management Training (GMT) training program was chosen for administration to PD-MCI patients with executive dysfunction. Another program was developed in form of psychoeducation on PD and various symptoms, coupled with mindfulness exercises. The first study intended to adapt the GMT program to PD-MCI population. With a multi baseline case study in a first patient, safety and acceptability were verified on several parameters (fatigue, psychological and behavioral symptoms, changes in medication or dosage and caregiver burden). The results show that GMT is safe and acceptable. In addition, it improves concerns about executive functions. The second study assessed the effects of the two programs (executive functions, quality of life, overall cognition) with a randomized - control study. Six patients received the adapted GMT, and six others received the combination of psychoeducation and mindfulness. The programs were administered at the home of each participant in the presence of the caregiver, in five sessions of 60-75 minutes, over five weeks. Various follow-up measures were taken at one, four and 12 weeks after the end of the intervention. The results show that both programs improved concerns about executive functions. They also reduced the number of errors made in an executive functions task, with a non-significant trend towards greater improvement in the GMT group. After four weeks, the group combining psychoeducation and mindfulness saw an improvement in quality of life, whereas scores of the GMT group were maintained. This study shows the interest of non-pharmacological approaches. Each program has its advantages and limitations depending on the profile of each participant. The third study aimed to include caregiver's data. During the second study, the caregivers of each participant answered questionnaires on the feelings of burden and distress. First, all data from the baseline, before randomization and interventions, were combined. The associations between clinical variables and variables in caregivers were assessed with a correlation matrix. Secondly, the effects of the two interventions were specifically evaluated on caregiver's measures. The results show there was no deterioration in feelings of burden and distress among caregivers for any of the groups, even if they had to invest time during the interventions. This study showed the importance of involving caregivers in the therapeutic process of PD-MCI patients. This thesis has shown the potential of two non-pharmacological approaches to improve concerns of patients with cognitive disorders. The three studies show limits, as well as strengths. Different theoretical and clinical recommendations regarding the intervention in people with PD-MCI can be considered.

Les neurones dopaminergiques de la substance noire (SNc) sont les plus vulnérables à la dégénérescence dans la maladie de Parkinson et ses modèles animaux. Suite à des travaux antérieurs et à des résultats préliminaires du laboratoire Trudeau, notre hypothèse actuelle suggère que la très grande taille de l'arborisation axonale des neurones de la SNc soit un facteur clé à l'origine de leur vulnérabilité, puisque cet état devrait être associé à un taux élevé de phosphorylation oxydative et de production de radicaux libres. En accord avec cette hypothèse, les autres populations dopaminergiques, dotées d'arborisations de moindre taille, résistent mieux aux lésions expérimentales et à la maladie chez l'humain. L'objectif du présent projet était de développer un modèle murin dans lequel les neurones de la SNc présentent une taille d'arborisation axonale plus grande, se rapprochant davantage de celle observée chez l'humain et en reproduisant la vulnérabilité, ce qui pourrait représenter une percée importante dans l'identification de nouvelles approches thérapeutiques. Basée sur le bourgeonnement axonal compensatoire des neurones dopaminergiques suite à des lésions partielles, la méthode utilisée fut l'injection unilatérale intranigrale de la toxine 6-hydroxydopamine (6-OHDA) à quelques jours de vie (P5), en visant l'élimination de 50% des neurones de la SNc. Un immunomarquage contre la tyrosine hydroxylase (TH), enzyme de synthèse de la dopamine, ainsi qu'une quantification du signal TH dans le striatum et des comptes neuronaux stéréologiques ont permis de quantifier la lésion partielle et de mettre en évidence la présence d'une croissance axonale compensatoire des neurones dopaminergiques survivants, à 10 et 90 jours post-lésion, suggérant une compensation précoce. Afin de mettre en évidence l'origine du bourgeonnement axonal, nous avons injecté un vecteur viral de type AAV encodant une protéine fluorescente (EYFP) dans la SNc ou la VTA des animaux adultes. Nos résultats confirment la présence de neurones nigrostriés à plus grande arborisation suivant une lésion unilatérale précoce à la 6-OHDA, dont la vulnérabilité accrue pourra être évaluée dans des expériences à venir par des protocoles lésionnels au MPTP, une toxine permettant de modéliser la maladie de Parkinson chez la souris. / Dopaminergic neurons of the substantia nigra (SNc) are amongst the most vulnerable to neurodegeneration in Parkinson's disease and its animal models. According to previous work and preliminary results in our laboratory, our present hypothesis postulates that the large axonal arborisation size of SNc neurons is a key driving factor in their vulnerability, since this characteristic is associated with increased oxidative phosphorylation levels and free radicals production. In agreement with this hypothesis, other dopaminergic populations with smaller axonal arbors better resist to experimental lesions and to the disease process in humans. The current project aims to develop a mouse model in which SNc neurons present an axonal arborisation of increased size, closer to what is encountered in humans, thus reproducing their vulnerability, which could represent an important breakthrough in the identification of new therapeutic approaches. Based on compensatory axonal sprouting of dopaminergic neurons following partial lesions, the method used was the unilateral intranigral injection of the toxin 6-hydroxydopamine (6-OHDA) at an early age (P5), to induce the loss of approximately 50% of SNc neurons. Immunostaining against tyrosine hydroxylase (TH), an enzyme required for the synthesis of dopamine, TH signal quantification in the striatum and stereological counting of neurons allowed for the quantification of the partial lesion and demonstrated compensatory axonal sprouting at 10 and 90 days post-lesion, with our results suggesting an early compensation. To better characterize the origin of axonal sprouting, we injected an AAV viral vector encoding a fluorescent protein (EYFP) in either the SNc or the VTA of adult animals. Our results confirm the presence of nigrostriatal neurons with increased arborisation sizes following early unilateral lesion using 6-OHDA, whose increased vulnerability will be evaluated in future experiments through lesion protocols using MPTP, a toxin used to model Parkinson's disease in mice.

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Les maladies neurodégénératives liées à l'âge, telle celle de Parkinson, sont un problème majeur de santé publique. Cependant, la maladie de Parkinson reste incurable et les traitements sont très limités. En effet, les causes de la maladie restent encore mal comprises et la recherche se concentre sur ses mécanismes moléculaires. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés à deux phénomènes anormaux se produisant dans la maladie de Parkinson : l'agrégation de l'α-synucléine et l'activation des cellules microgliales. Pour étudier la polymérisation de l'α-synucléine, nous avons établi de nouvelles méthodes permettant la production in vitro de différents types d'oligomères d'α-synucléine. Grâce à des méthodes biophysiques de pointe, nous avons caractérisé ces différents oligomères à l'échelle moléculaire. Puis nous avons étudié leurs effets toxiques sur les neurones. Ensuite, nous nous sommes intéressés à l'activation des microglies et en particulier à leurs canaux potassiques et aux changements liés au vieillissement. Nous avons identifié les canaux Kv1.3 et Kir2.1 et montré qu'ils étaient impliqués dans l'activation des microglies. En parallèle, nous avons établi une méthode originale qui permet l'isolation et la culture de microglies primaires issues de cerveaux adultes. En comparaison à celles de nouveaux-nés, les microglies adultes montrent des différences subtiles mais cruciales qui soutiennent l'hypothèse de changements liés au vieillissement. Globalement, nos résultats suggèrent qu'il est possible de développer de nouvelles approches thérapeutiques contre la maladie de Parkinson en modulant l'action des microglies ou en bloquant l'oligomérisation de l' α-synucléine.