La maladie veineuse thrombombolique (MVTE), associant thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, peut être le premier signe d’un cancer jusque-là méconnu. Des études anciennes ont rapporté que 6 à 15% des patients étaient diagnostiqués d’un cancer occulte dans l’année suivant l’épisode de MVTE. L'identification précoce d’un cancer occulte au moment du diagnostic de la MVTE non provoquée est fondamentale car la présence d’un cancer va conditionner la prise en charge du patient, que ce soit au niveau de la thrombose ou du cancer. Actuellement, les recommandations préconisent un dépistage limité du cancer en cas de MVTE non-provoquée, basé sur un examen clinique complet (interrogatoire, examen physique), un bilan biologique de base, une radiographie thoracique ainsi que tous les examens communément admis pour le dépistage du cancer en fonction de l’âge et du sexe du patient (PSA chez les hommes, mammographie et examen gynécologique chez les femmes). La tomographie par émission de positon (TEP) au 18F-fluorodéoxyglucose (FDG) est une technique d’imagerie en pleine expansion depuis les années 2000. Elle est largement utilisée en routine clinique pour la détection des foyers tumoraux, leur bilan d’extension, l’évaluation des traitements ainsi que le bilan de possibles récidives. En revanche, aucune étude n’a aujourd’hui évalué l’intérêt de cette technique dans le dépistage du cancer chez les patients présentant une MVTE non provoquée. Afin de répondre à cette problématique, l’objectif de cette thèse a été spécifiquement d’étudier l’intérêt de la TEP au FDG pour la détection des néoplasies dans le bilan étiologique d’une MVTE non provoquée au travers des résultats de l'étude MVTEP, étude multicentrique randomisée comprenant une stratégie de dépistage limitée associée à une TEP au FDG à une stratégie limitée seule. / Venous thromboembolism (VTE), which encompasses deep vein thrombosis and pulmonary embolism, can occur as the first manifestation of an underlying occult malignancy. Previous studies reported that the incidence of undiagnosed cancer is 6% to 15% in the year following an unprovoked VTE épisode, i.e. VTE not provoked by a major risk factor.In patients with unprovoked VTE, extensive screening for cancer has been proposed in order to diagnose occult malignancy as early as possible in the hope of improving the prognosis. Current guidelines for occult cancer screening in patients with unprovoked VTE recommend limited cancer screening, including of a thorough medical history and physical examination, basic laboratory investigations, chest X-ray, as well as age-specific and gender-specific cancer screening (colon, breast, and prostate) according to national guidelines.18F-Fluorodesoxyglucose Positron Emission Tomography combined with Computed Tomography (FDG PET/CT) is routinely used for the diagnosis and staging of various malignancies. The use of FDG PET/CT might overcome the limitations of previous extensive screening strategies as it involves whole-body imaging using a single, non-invasive test. To date, there has been no formal assessment of the additional value of FDG PET/CT for occult malignancy screening in patients with unprovoked venous thromboembolism.To address this issue, we conducted a multicenter randomised controlled trial comparing a limited screening strategy to a strategy combining limited screening and FDG PET/CT in patients with unprovoked venous thromboembolism, and then assessed the additional value of FDG PET/CT in addition to a limited strategy.

A partir des données de deux études de cohortes hospitalières françaises (MEVE etFARIVE), nous nous sommes intéressés aux facteurs de risque de récidive de maladieveineuse thromboembolique (MVTE).Nous avons confirmé un excès de risque de récidive de MVTE chez les hommescomparés aux femmes et montré que cette relation dépendait en partie de l’âge, de lamutation du FV Leiden et de la prise d'hormones au premier événement. Une analyse enfonction du sexe a mis en évidence que l’âge, l’obésité et des niveaux élevés de D-dimèresaugmentaient significativement le risque de récidive de MVTE chez les femmes. Par ailleurs,contrairement aux estrogènes oraux, les estrogènes transdermiques seuls ou combinés à laprogestérone micronisée n'exposaient pas les femmes ménopausées à un risque accru derécidive de MVTE. Chez les hommes, la mutation du facteur V Leiden, un antécédent familialde maladie artérielle et un premier événement idiopathique étaient des facteurs de risqueindépendants de récidive.L'identification de profils de risque différents en fonction du sexe pourrait permettreune meilleure stratification du risque de récidive de MVTE. Ces résultats devraientcontribuer à améliorer la prise en charge de la maladie par une évaluation individuelle de ladurée optimale du traitement anticoagulant. De plus, une bonne sécurité d’emploi desestrogènes transdermiques seuls ou combinés à la progestérone micronisée ouvre desperspectives cliniques intéressantes dans le traitement des troubles sévères de laménopause chez des patientes avec un antécédent personnel de MVTE.Mots / Based on data from two French hospital cohort studies, we investigated the riskfactors for recurrent venous thromboembolism (VTE).We confirmed the higher risk of recurrent VTE among men compared with womenand we suggested that this relation depended on age, Factor V Leiden mutation andhormone-related first event. A sex-specific analysis showed that advancing age, obesity andelevated D-dimer significantly increased the risk of recurrent VTE in women. Moreover, oralbut not transdermal estrogens, were associated with a higher risk of recurrent VTE amongpostmenopausal women. In men, factor V Leiden mutation, family history of arterial diseaseand an idiopathic first event were independent risk factors for VTE recurrence.The identification of sex-specific risk factors provides a new insight to riskstratification for VTE recurrence. These results could improve the prevention of this diseaseby an individual assessment of the optimal duration of anticoagulation therapy. In addition,our results provide first evidence supporting the safety of transdermal estrogens alone orcombined with micronized progesterone with respect to VTE recurrence risk. These datacould have important clinical implications for women with personal history of VTE whorequire hormone therapy for severe postmenopausal symptoms.

A partir des données de deux études de cohortes hospitalières françaises (MEVE etFARIVE), nous nous sommes intéressés aux facteurs de risque de récidive de maladieveineuse thromboembolique (MVTE).Nous avons confirmé un excès de risque de récidive de MVTE chez les hommescomparés aux femmes et montré que cette relation dépendait en partie de l'âge, de lamutation du FV Leiden et de la prise d'hormones au premier événement. Une analyse enfonction du sexe a mis en évidence que l'âge, l'obésité et des niveaux élevés de D-dimèresaugmentaient significativement le risque de récidive de MVTE chez les femmes. Par ailleurs,contrairement aux estrogènes oraux, les estrogènes transdermiques seuls ou combinés à laprogestérone micronisée n'exposaient pas les femmes ménopausées à un risque accru derécidive de MVTE. Chez les hommes, la mutation du facteur V Leiden, un antécédent familialde maladie artérielle et un premier événement idiopathique étaient des facteurs de risqueindépendants de récidive.L'identification de profils de risque différents en fonction du sexe pourrait permettreune meilleure stratification du risque de récidive de MVTE. Ces résultats devraientcontribuer à améliorer la prise en charge de la maladie par une évaluation individuelle de ladurée optimale du traitement anticoagulant. De plus, une bonne sécurité d'emploi desestrogènes transdermiques seuls ou combinés à la progestérone micronisée ouvre desperspectives cliniques intéressantes dans le traitement des troubles sévères de laménopause chez des patientes avec un antécédent personnel de MVTE.Mots

Rationnel: Bien qu'elles constituent la majorité des thromboses veineuses des membres inférieurs, les thromboses veineuses profondes (TVP) distale et les thromboses veineuses superficielles (TVS) ont été peu étudiées et leur significativité clinique et leur prise en charge sont débattues.Méthodes: Cette thèse collige les résultats des travaux effectués par J.P. Galanaud sur les TVP distales et les TVS à partir des études épidémiologiques OPTIMEV, POST et RIETE.Résultats commentés: TVP distale: La TVP distale n'a pas le même profil de facteur de risque que la TVP proximale. Sa mortalité associée à court terme est plus faible que celle des TVP proximales mais supérieure à celle de témoins confirmant qu'il s'agit d'une entité cliniquement significative. Les différences de profil de population et de complications entre ces deux types de TVP suggèrent que le rapport bénéfice/risque du traitement anticoagulant est différent. Il n'est donc pas légitime d'extrapoler les résultats des essais des TVP proximales aux TVP distales. Des essais spécifiques sont donc nécessaires.TVS: En cas de TVS le risque de TVP concomitante est élevé. Un examen écho-doppler doit être réalisé et devra au moins explorer l'ensemble du réseau profond du membre inférieur affecté. Sexe masculin et antécédents de TVP/Embolie pulmonaire constituent des facteurs prédictifs indépendants de récidive. Si certaines TVS peuvent être traitées avec succès sans traitement anticoagulant, celles associées à un cancer ou à une atteinte saphéno-fémorale sont à haut risque de récidive y compris après un traitement anticoagulant curatif. / Background: Though they represent the majority of all lower limbs thromboses, isolated distal deep-vein thrombosis (DVT) (without symptomatic pulmonary embolism (PE)) and isolated superficial vein thrombosis (SVT) (without DVT or PE) have been poorly studied. Their clinical significance and management are under debate.Methods: Data from epidemiological multicenter prospective studies OPTIMEV, POST, RIETEResults and comments: Isolated distal DVT: Distal and proximal DVTs exhibit a different risk factor profile, the latter being more associated with chronic risk factors. Three-month mortality of distal DVT patient is lower than that of proximal DVT ones but is higher than that of controls. This evidences that distal DVT is a clinically significant finding. Differences in population profile and outcomes suggests that the benefit/risk ratio of anticoagulant treatment is not similar. Data from proximal DVT clinical trials should no longer be extrapolated to distal DVT.Isolated SVT: In case of SVT the risk of concomitant DVT is high. A compression ultrasonographic exam should be performed and at least explore the whole deep venous system of the affected limb. Male gender and history of DVT/Pulmonary embolism are independent predicators of recurrence. Some SVT can be safely treated without anticoagulants. On contrary, in patients with cancer or a sapheno-femoral junction involvement, the risk of deep venous recurrence is high even upon full therapeutic dose of anticoagulants.

La contraception hormonale combinée (CHC) est la contraception la plus utilisée en France. La maladie veineuse thromboembolique (MVTE), constitue le principal effet délétère de ces CHC. Des recommandations de bonnes pratiques sont publiées pour guider les prescripteurs. La meilleure compréhension des modifications biologiques associées aux différents types de CHC, les caractéristiques cliniques des femmes ayant eu une MVTE, la place de la recherche d’antécédents familiaux de MVTE (AFVTE) et d’une thrombophilie biologique avant la prescription d’une CHC constituent des pistes de recherche qui permettrait potentiellement d’optimiser la balance bénéfice-risque des CHC. Enfin l’impact de l’utilisation d’une contraception hormonale après un 1er épisode de MVTE reste peu évalué. Ce travail de thèse a été réalisé à la fois à l’aide de données biologiques d’utilisatrices de contraceptions hormonales (Etude EDGAR) et aussi à partir des données de l’étude de cohorte française COREVE (COntraception and REcurrent Venous Event). Cette étude a inclus 3121 femmes de moins de 45 ans au moment de leur 1er épisode de MVTE. Nous nous sommes particulièrement intéressés à l’analyse des caractéristiques de ces femmes en fonction du type de contraception utilisée, à la prévalence des facteurs de risque vasculaires et notamment les AFVTE. La fréquence d’épisode de MVTE associé à une prescription inadaptée de CHC, variait ainsi de 8.8 à 25.9 %. Par ailleurs, à l’aide d’une méthodologie de type cas versus cas, l’interaction entre l’utilisation d’une CHC et la présence d’une mutation du facteur V Leiden sur le risque de MVTE diffère significativement en fonction du progestatif combiné des CHC. / Combined hormonal contraception (CHC) is the most widely used contraception in France in which venous thrombosis embolism (VTE) is the main deleterious effect. Best practice recommendations are published in order to guide prescribers.The better understanding of the biological changes associated with different types of CHC, the clinical characteristics of women with VTE, the place of family history of VTE (FHVTE) and for biological thrombophilia before prescribing a CHC constitute research paths that could potentially optimize the risk-benefit balance of CHCs. Finally, the impact of hormonal contraception use after a first episode of VTE remains rarely evaluated.This work was carried out both using biological data from hormonal contraception users (EDGAR study) and also using data from the French cohort study COREVE (COntraception and REcurrent Venous Event).This study included 3121 women under 45 at the time of their 1st episode of VTE. We were particularly interested in analyzing the characteristics of these women according to the type of contraception used, the prevalence of vascular risk factors and especially the FHVTE.The frequency of VTE episode associated with an inadequate CHC prescription varied from 8.8 to 25.9%. Moreover, using a case-only methodology, the interaction between the use of CHC and the presence of a mutation of the factor V Leiden on the risk of VTE differs significantly depending on the progestin combined of the CHCs.