Depuis les dernières années, les antipsychotiques de seconde génération (ASG) sont utilisés à grande échelle pour le traitement des troubles psychotiques et des symptômes associés à la schizophrénie. Bien que ce traitement montre une efficacité thérapeutique supérieure aux traitements précédents, il en résulte un gain de poids substantiel qui conduit à un profil de risque métabolique athérogène et diabétogène, exacerbant ainsi le risque cardiovasculaire des patients traités. Les mécanismes sous-jacents au phénomène du gain pondéral associé à la prise d'ASG demeurent hypothétiques et peu documentés. Ainsi, l'objectif général de ce projet de doctorat s'inscrit dans une problématique globale de compréhension des composantes de l'équilibre énergétique susceptibles d'être influencées par la prise d'ASG et de contribuer au gain de poids ainsi qu'aux désordres métaboliques associés qui sont engendrés par le traitement. Dans un premier volet, nous avons démontré que les patients traités avec des ASG présentent des comportements alimentaires altérés en comparaison à un groupe d'individus sains, sédentaires et non traités (témoins). De plus, les résultats obtenus dans le cadre de ce projet ont permis de documenter, de manière prospective, que le développement des comportements alimentaires problématiques semble influencer l'ampleur du gain de tissu adipeux abdominal total et viscéral, ce dernier étant associé, dans l'ensemble de la population, à l'apparition d'une constellation de désordres métaboliques. À cet effet, dans un second volet, nous nous sommes intéressés à la contribution du tissu adipeux ainsi qu'à la détérioration du profil de risque métabolique notée dans cette population. Les résultats ont démontré que le tissu adipeux viscéral n'explique qu'en partie la détérioration du profil de risque athérogène et diabétogène observée chez les patients traités avec des ASG. De plus, nous avons souligné que les désordres métaboliques engendrés par la prise d'ASG pourraient influencer la longueur de l'intervalle QTc, un marqueur du risque d'arythmie ventriculaire maligne pouvant conduire à des événements cardiovasculaires. Finalement, les résultats d'une étude pilote ont permis de mettre en lumière l'importance de la prise en charge de ces patients, puisqu'une intervention de 12 semaines axée sur une modification des habitudes de vie a permis d'induire une perte de poids modeste associée à une amélioration significative du risque cardiovasculaire chez les patients traités avec ces molécules.

Les maladies chroniques telles que les maladies cardiovasculaires (MCV) sont complexes et leur risque est modulé par de nombreux facteurs tels que le bagage génétique et l’alimentation. Dans le cadre de ce projet, une cohorte de 210 participants a été recrutée. Deux profils alimentaires ont été identifiés, le profil Prudent caractérisé par une consommation plus élevée de légumes, fruits, produits céréaliers à grains entiers et de gras non-hydrogénés et le profil Western caractérisé par une consommation plus élevée de produits céréaliers raffinés, desserts, sucreries et viandes transformées. Ces deux profils alimentaires modulaient l’expression de gènes impliqués dans le système immunitaire, la réponse inflammatoire, le cancer et/ou les MCV. Le profil alimentaire Western était également associé à un profil de métabolites constitué de concentrations plus élevées de certains acides aminés et d’acylcarnitines à courtes chaînes. Afin d’étudier la variabilité interindividuelle dans la réponse à un nutriment, une supplémentation de 6 semaines en huile de poisson a été réalisée chez les 210 participants. Des SNPs de gènes reliés aux voies de la lipogénèse de novo et la bêta-oxydation des acides gras (ACLY, ACACA, GCK, RXRA, ACOX1) affectaient seuls, ou en interaction avec la diète, la réponse des triglycérides (TG) plasmatiques suite à la supplémentation en huile de poisson. La variabilité génétique présente dans le gène sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBF1) expliquait une partie des différences interindividuelles observées dans la réponse des concentrations d’insuline suite à la supplémentation en huile de poisson. Dans une seconde cohorte de 691 individus, des associations entre des SNPs, identifiés à l’aide d’un GWAS réalisé sur la cohorte des 210 individus ayant pris la supplémentation en huile de poisson, et les concentrations de TG et d’acides gras dans les phospholipides plasmatiques ont été observées. Cette thèse comprend un volet d’application des connaissances où l’attitude a été identifiée comme le principal déterminant de l’intention des diététistes de discuter de nutrigénétique avec leurs patients/clients. Globalement, ces résultats démontrent que les profils alimentaires influencent le métabolisme à différents niveaux et que la réponse à l’huile de poisson peut être variable tout dépendamment du bagage génétique et de l’alimentation. / Chronic diseases such as cardiovascular diseases (CVD) are complex and their risk factors are regulated by many factors, for example the genetic background and dietary intakes. In this project, 210 participants were recruited. Two dietary factors were identified, the Prudent dietary pattern which was characterised by higher intakes of vegetables, fruits, whole grain products and non-hydrogenated fats and the Western dietary pattern, characterised by higher intakes of refined grain products, desserts, sweets and processed meats. Both dietary patterns modulated the expression of genes related to the immune system, inflammatory response, cancer and/or CVD. The Western dietary pattern was also associated with a metabolite profile which comprised greater concentrations of certain amino acids as well as small chain acylcartinines. To examine the interindividual variability in the response to a nutrient, a 6 week fish oil supplementation was conducted among the 210 participants. SNPs related to genes involved in de novo lipogenesis and fatty acid beta-oxidation (ACLY, ACACA, GCK, RXRA, ACOX1) were associated alone or in an interaction effect with dietary intakes with the plasma triglyceride (TG) response to the fish oil supplementation. The genetic variability within sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBF1) gene was associated with differences in the response of insulin concentrations following fish oil supplementation. In a second cohort of 691 participants, associations between SNPs, identified in a previous GWAS conducted among the 210 participants supplemented with fish oil, and TG as well as plasma phospholipid fatty acid concentrations were observed. This thesis also comprises a knowledge transfer section where the attitude was identified as the main determinant of the intention of dietitians to discuss nutrigenetics with their patients/clients. Globally, these results demonstrate that dietary patterns modulate the metabolism at several levels and that the response to fish oil is variable depending upon genetic profile and dietary intakes.

L'inflammation chronique de faible intensité, favorisée par un excès de tissu adipeux, est maintenant reconnue pour jouer rôle actif dans le développement des maladies cardiovasculaires (MCV). Plusieurs marqueurs inflammatoires tels la protéine C-réactive (CRP), l'interleukine-6 (IL-6), et l'adiponectine ont été associés avec le risque de MCV. Certains facteurs alimentaires semblent influencer les concentrations de marqueurs inflammatoires. Les études d'interventions cliniques contrôlées concernant l'effet des différents acides gras sur l'inflammation génèrent des résultats hétérogènes. Ce mémoire présente les résultats d'une étude d'intervention clinique contrôlée évaluant l'impact de différentes huiles sur les marqueurs inflammatoires de sujets à risque de MCV. Les résultats montrent que l'huile de canola enrichie en acide docosahexaénoïque (DHA), un acide gras polyinsaturé (AGPI) oméga-3 de source marine, entraîne une diminution d'IL-6 et une augmentation d'adiponectine comparativement à l'huile témoin. Les marqueurs inflammatoires ne semblent pas influencés par les acide gras monoinsaturés ou AGPI oméga-3 et -6 végétaux.

Bien que la lutte contre le tabagisme passif se soit récemment accentuée, la fumée de tabac demeure un des principaux polluants atmosphériques d’intérieur. Le tabagisme passif génère des réactions cardiovasculaires néfastes qui, lors d’expositions répétées, augmentent le risque de mortalité cardiovasculaire. Le but des travaux réalisés a été de repenser la toxicité cardiovasculaire aiguë de la pollution de l’air par la fumée de tabac, en analysant plus particulièrement le rôle joué par la nicotine sur les déterminants endothéliaux et sympathiques du tonus vasculaire.<p>Nous avons tout d’abord caractérisé, chez des volontaires sains non-fumeurs, les réactions vasculaires provoquées par une heure d’inhalation passive de fumée de tabac ou de fumée non tabagique.1 Nos résultats démontrent que le tabagisme passif provoque une réflexion plus précoce de l’onde de pouls au niveau aortique ainsi qu’une perte de la capacité vasodilatatrice microvasculaire dépendante de l’endothélium. De plus, nous avons observé que ces réactions sont spécifiques à la fumée de tabac, et perdurent plusieurs dizaines de minutes après l’arrêt de l’exposition. Le stimulus nicotinique exerce un rôle prédominant dans les changements de réflexion d’onde de pouls. Cependant, l’interprétation du rôle joué par la nicotine dans la toxicité endothéliale du tabagisme passif est limitée in vivo par les effets de la nicotine sur d’autres déterminants du tonus vasculaire, tel que le système orthosympathique. <p>Nous avons dès lors spécifiquement comparé, à l’aide d’un modèle d’aorte isolée de rats, les effets d’extraits de fumée de tabac, de fumée non tabagique et de nicotine pure sur la fonction endothéliale et la production radicalaire.2 Chaque type de fumée a entraîné une augmentation similaire de la production radicalaire au sein des vaisseaux, mais seul l’extrait tabagique a altéré la relaxation vasculaire dépendante de l’endothélium. Dans les mêmes conditions, la nicotine pure a respecté l’intégrité fonctionnelle de l’endothélium, ce qui permet d’exclure son implication dans les effets délétères aigus du tabagisme passif sur l’endothélium vasculaire. <p>Nous avons ensuite déterminé, par des mesures directes du trafic nerveux autonome sur une population de volontaires sains non fumeurs, les effets directs de la nicotine sur le contrôle chémoréflexe périphérique du système orthosympathique.3 Nos résultats démontrent que des taux de nicotine similaires à ceux générés par une heure d’exposition au tabagisme passif augmentent la sensibilité d’une importante boucle réflexe participant à l’homéostasie du système nerveux autonome. <p>Enfin, malgré tous ces effets délétères de la nicotine observés chez le non-fumeur, nous avons établi que la perfusion myocardique du patient à risque coronaire élevé n’est toutefois pas altérée par une prise de nicotine sublinguale.4 <p>Les effets cardiovasculaires du tabagisme passif sont rapides, spécifiques, et réunissent des conditions de stimulation orthosympathique et de dysfonction endothéliale potentiellement néfastes pour la perfusion coronaire. Les effets sympathicomimétiques de la nicotine représentent l’axe prédominant de la toxicité cardiovasculaire aiguë du tabagisme passif. Toutefois, la nicotine pure n’altèrant pas la perfusion myocardique du patient à risque coronaire, son utilisation peut donc être encouragée dans l’aide au sevrage tabagique. <p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L'obésité est une pandémie dont les nombreuses complications qu'on lui associe étroitement deviennent un lourd fardeau pour la santé cardiométabolique. Toutefois, au-delà de l'expansion adipeuse, l'étude du comportement sécrétoire du tissu adipeux (TA) pourrait jouer un rôle sous-estimé derrière ces complications, particulièrement en ce qui concerne la résistance à l'insuline (RI). Dans le cadre de ce mémoire, nous nous sommes intéressés à l'impact d'une possible dysfonction sécrétoire du TA, l'adiposopathie, sur de nombreux facteurs sanguins du risque cardiométabolique. Dans le but d'étayer de récentes observations suggérant une relation entre l'adiposopathie mesurée par le rapport entre deux adipokines, l'adiponectine et la leptine (rapport plasmatique A/L), et plusieurs marqueurs métaboliques, notre groupe a utilisé, pour le premier manuscrit, les données de l'étude des familles de Québec (QFS) afin d'évaluer les associations entre l'adiposopathie, la RI et le risque cardiométabolique. Bien que notre travail corrobore la présence d'associations avec un risque cardiométabolique détérioré, l'aspect novateur réside dans le fait que l'adiposopathie contribue également et significativement à la RI, indépendamment de la distribution du TA chez les hommes et les femmes. Les différences sexuelles observées dans la fonction sécrétoire du TA ont amené à un second manuscrit, cette fois-ci rédigé dans l'optique de proposer des valeurs seuils du rapport A/L à partir desquelles on discriminerait les hommes et les femmes au risque cardiométabolique le plus élevé. Nous avons proposé une stratification des valeurs seuils en trois paliers, correspondant à un risque cardiométabolique faible, modéré et élevé, dont les valeurs chez les hommes ont été doublées en comparaison à celles des femmes. L'échantillon pour ce type d'études pouvant être considéré relativement faible, d'autres études à plus grande échelle devront être conduites afin de confirmer/infirmer cette proposition. / Obesity is now a pandemic, and its numerous complications are a heavy burden on cardiometabolic health. However, beyond fat expansion, adipose tissue (AT) secretory behaviour could play an underestimated key role behind the development of these complications, especially insulin resistance (IR). In this thesis, we were interested in the impact of possible AT secretory dysfunction, a form of adiposopathy, on several plasma cardiometabolic risk factors. In order to support previous observations reporting associations between adiposopathy, measured by the ratio between two adipokines, adiponectin and leptin(plasma A/L ratio), and several metabolic problems, our research group used the Quebec Family Study (QFS) database to evaluate the relationships between adiposopathy, IR and cardiometabolic risk. Although our work corroborates the relationships reported between adiposopathy and deteriorated cardiometabolic risk, we found that adiposopathy was additionally significantly contributing to IR independently of AT distribution in men and women. Sexual differences in AT secretory profile led to a second study, in which we proposed threshold values of the A/L ratio from which we could discriminate men and women at higher cardiometabolic risk. We proposed a stratification of the threshold values in three distinct levels corresponding to a low, moderate and high cardiometabolic risk, whose values for men were doubles compared to those for women. As the sample used for this type of study could be considered quite small, more larger scale studies are needed to confirm/refute this proposition.