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This article shall – after a quick introduction into the European Medial Device Regulation – examine the duties of the so called „person responsible for regulatory compliance“ of medical device manufacturers.

PEREIRA, V.S. Participação da via NMDA-NO do córtex pré-frontal medial ventral na modulação das consequências comportamentais do estresse de nado forçado: mecanismos intracelulares. 2015. 191p. Tese (Doutorado) Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2014. A ativação dos receptores glutamatérgicos do tipo NMDA é capaz de desencadear a síntese de óxido nítrico (NO) no SNC. A administração de antagonistas NMDA (p.ex., ketamina) ou de inibidores da síntese de NO (p.ex., 7-NI) produz efeitos do tipo antidepressivo em animais e reforça o potencial dos sistemas glutamatérgico e nitrérgico como alvos terapêuticos para o tratamento da depressão. Trabalhos recentes sugerem o envolvimento de vias intracelulares no controle de mecanismos de plasticidade neural, como a via BDNF-TrkBmTOR, nos efeitos antidepressivos produzidos por antagonistas NMDA. Foi demonstrado, por exemplo, que os efeitos antidepressivos da ketamina dependem da síntese de BDNF e da ativação da mTOR no córtex pré-frontal medial (CPFMv) de ratos. O bloqueio farmacológico do CPFMv ou a administração de antagonista NMDA (LY235959) nessa estrutura também produz efeitos do tipo antidepressivo em animais. Porém, não se sabe se esses efeitos envolvem a via NMDA-NO do CPFMv, assim como não se sabe se o efeito antidepressivo induzido por inibidores da síntese de NO dependeria da via BDNF-TrkB-mTOR do CPFMv. Dessa forma, avaliamos a participação da neurotransmissão glutamatérgica e nitrérgica, bem como a participação da via BDNF-TrkB-mTOR, no CPFMv-pré límbico (PL), na modulação de respostas comportamentais de animais submetidos ao teste do nado forçado (TNF), um teste preditivo de efeito antidepressivo. Em um primeiro grupo de experimentos observou-se que a administração de inibidor da nNOS (NPA), da sGC (ODQ) ou de sequestrador de NO (c-PTIO) no PL de animais submetidos ao TNF promoveu efeito do tipo-antidepressivo, de forma similar ao que foi previamente descrito com a injeção local de LY235959. Posteriormente, os efeitos do LY235959, mas não os do NPA, foram bloqueados pelo tratamento prévio com antagonista dos receptores glutamatérgicos do tipo AMPA (NBQX), sugerindo que as vias NMDA e NO do PL estejam dissociadas na modulação das alterações comportamentais promovidas pelo TNF. A administração de BDNF no PL promoveu efeito tipoantidepressivo, o qual foi bloqueado pelo pré-tratamento com antagonista dos receptores TrkB (K252a) ou com inibidor da mTOR (rapamicina). Os efeitos tipo antidepressivo da administração de LY235959 ou NPA, no PL, não foram alterados na presença de K252a. No entanto, a administração prévia de rapamicina foi capaz de bloquear os efeitos do LY235959, mas não os do NPA, novamente sugerindo mecanismos distintos desencadeados por NMDA e NO no PL. Nossos dados indicam uma interação maior dos efeitos dos antagonistas NMDA com a via BDNF-TrkB-mTOR, enquanto os efeitos dos inibidores da via do NO parecem não modular essa via no PL. O tratamento sistêmico com ketamina (antagonista NMDA) ou 7-NI (inibidor preferencial da nNOS) foi capaz de produzir efeitos do tipo antidepressivo, sendo que esses tratamentos não alteraram a ativação ou expressão dos receptores TrkB e da mTOR, no CPFm de animais estressados ou não estressados. Assim, mais estudos são necessários para esclarecer a interação das neurotransmissões glutamatérgica e nitrérgica com a via BDNFTrkB-mTOR, no CPFMv-PL, no que diz respeito ao efeito antidepressivo em animais estressados, após administração sistêmica. Em conjunto, os dados do presente trabalho suportam o envolvimento da neurotransmissao glutamatérgica e nitrérgica do PL na neurobiologia das respostas comportamentais associadas a neurobiologia da depressão. Porém, a interação entre esses sistemas no PL e os mecanismos envolvidos se mostram consideravelmente complexos. / PEREIRA, V.S. Participation of NMDA-NO pathway from the medial préfrontal córtex on the behavioural consequences of forced swim stress: molecular mechanisms. 2015. 191p. Thesis (Doctoral) School of Medicine of Ribeirão Preto, University of São Paulo, Ribeirão Preto, 2014. The activation of NMDA receptors is capable of increasing nitric oxide (NO) synthesis in the brain. The administration of NMDA antagonists (e.g., ketamine) or nitric oxide synthesis inhibitors (e.g., 7-NI) produce antidepressant-like effects in animals and highlights the potential of glutamatergic and nitrergic systems as therapeutic targets for the treatment of major depression. The involvement of intracellular mechanisms associated to neural plasticity, such as BDNF-TrkBmTOR pathway, has been implicated in the antidepressant-like effects induced by systemic administration of NMDA antagonists. For instance, the antidepressant effects of ketamine are associated with increased BDNF synthesis and mTOR in the medial prefrontal cortex (vMPFC). In addition, injection of an NMDA antagonist (LY235959) into the vMPFC-PL produces antidepressant-like effect in animals. However, it is not yet known if the aforementioned antidepressant-like effects involve the modulation of NO synthesis or the activation of the BDNF-TrkB-mTOR pathway in the vMPFC. Therefore, this work investigated the involvement of glutamatergic and nitrergic neurotransmission of the vMPFC, as well as the participation of local BDNF-TrkBmTOR pathway, in the modulation of behavioral responses of animals submitted to forced swimming test, an animal model predictive of antidepressant effects. The administration of nNOS inhibitor (NPA), sGC inhibitor (ODQ) or NO scavenger (c-PTIO) into the vMPFC-PL produced antidepressant-like effects, similarly to what has been previously described with the local injection of LY235959. The effects of LY235959 were blocked by pretreatment with an antagonist of AMPA receptors (NBQX), but not the NPA effects. Thus suggesting a possible dissociation between NMDA- and NO-induced mechanism in the PL. BDNF administration in the PL induced antidepressant-like effect, which was blocked by prior administration of the TrkB receptor antagonist (K252a) or the mTOR inhibitor (rapamycin). The antidepressant-like effects induced by intra-PL administration of LY235959 and NPA, into vMPFC-PL were not altered in the presence of K252a. However, the prior administration of rapamycin was able to block the effects of LY235959, but not NPA-induced effect. This result further supports the dissociation of the NMDA-NO system in the PL in the modulation of immobility in the FST. Systemic treatment with ketamine (NMDA antagonist) or 7-NI (nNOS inhibitor) produced antidepressant-like effects in the FST, although these treatments did not affect the activation or the expression of TrkB receptors or mTOR in the MPFC of stressed animals. These results further corroborate the involvement of the glutamatergic and nitrergic neurotransmission in the modulation of behavioral consequences of the forced swim stress and highlight that the interaction of these systems with mTOR and trkB in the PL is considerably complex. Altogether, our data supports the possible modulation of BDNF-TrkBmTOR pathway of the PL in the effects induced by NMDA antagonist injection.. However, the effects induced by inhibitors of the NO pathway semms dissociated from an interaction with the aforementioned pathway. Thus, further studies are necessary to clarify the interaction of glutamatergic and nitrergic neurotransmission with BDNF-TrkB-mTOR pathway into vMPFC-PL regarding the neurobiology of stress and depression.

A substância cinzenta periaquedutal dorsal (dPAG) e o hipotálamo medial (MH) são duas estruturas encefálicas que estão envolvidas na elaboração de estados aversivos e expressão de respostas defensivas. A estimulação elétrica da dPAG ou do MH produz uma série de respostas comportamentais que se assemelham às respostas defensivas induzidas pela presença de um predador. Esses mesmos comportamentos podem ser eliciados com a microinjeção local de agonistas glutamatérgicos nessas estruturas, indicando o envolvimento de aminoácidos excitatórios na expressão das respostas defensivas incondicionadas. Apesar disso, a participação destas estruturas no medo condicionado ainda é pouco conhecida. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o envolvimento da mediação glutamatérgica da dPAG e de núcleos do MH núcleo anterior (AH) e núcleo pré-mamilar dorsal (PMd) na expressão do medo condicionado à luz. Para isso, foram avaliados os efeitos de agonistas e antagonistas glutamatérgicos (AMPA/Cainato e NMDA) administrados nessas estruturas no teste do sobressalto potencializado pelo medo (SPM) e na medida de congelamento condicionado. Ratos Wistar machos com cânulas-guias implantadas na dPAG, AH ou PMd foram submetidos ao condicionamento aversivo (pareamentos luz+choque). Vinte e quatro horas depois, esses animais receberam injeções intra-dPAG, AH ou PMd de NMDA ou ácido caínico (agonistas NMDA e AMPA/Cainato, respectivamente) ou AP7 ou NBQX (antagonistas NMDA e AMPA/Cainato, respectivamente) e foram submetidos ao teste do SPM. A resposta de congelamento condicionado foi avaliada na mesma sessão. Eventuais alterações motoras foram avaliadas no teste do campo aberto. A administração dos agonistas glutamatérgicos na dPAG promoveu efeitos pró-aversivos no SPM e congelamento condicionado. NBQX sozinho não produziu nenhum efeito significativo, ao passo que o AP7 diminuiu somente o congelamento condicionado. Entretanto, ambos os antagonistas bloquearam os efeitos dos respectivos agonistas. Já a administração dos agonistas e antagonistas glutamatérgicos no AH e PMd, em doses que não afetaram a atividade motora, não produziu efeitos significativos na resposta de congelamento condicionado e SPM. Os presentes resultados sugerem a participação de aminoácidos excitatórios da dPAG, mas não do MH, na expressão do medo condicionado à luz. / The dorsal periaqueductal gray matter (dPAG) and the medial hypothalamus (MH) are two brain structures that are involved in the elaboration of aversive states and expression of defensive responses. Electrical stimulation of the dPAG or MH produces a series of behavioral responses that resemble those defensive responses triggered in the presence of a predator. These same behaviors can be elicited with the local microinjection of glutamate agonists into these structures, indicating the involvement of excitatory amino acids in the expression of unconditioned fear responses. Nevertheless, the involvement of these structures in fear conditioning is still unknown. The objective of this study was to evaluate the involvement of glutamatergic mediation of the dPAG and MH nuclei anterior nucleus (AH) and dorsal pre-mammillary nucleus (PMd) in the expression of conditioned fear to the light. Thus, we evaluated the effects of glutamatergic agonists and antagonists (AMPA/Kainate and NMDA) administered into these structures in fear potentiated startle (FPS) and conditioned freezing responses to the light. Male Wistar rats with guide-cannulae implanted in the dPAG, AH or PMd were subjected to aversive conditioning (light+shock pairings). Twenty-four hours later, the animals were injected intra-dPAG, AH or PMd with NMDA or kainic acid (NMDA and AMPA/Kainate agonists, respectively) or AP7 or NBQX (NMDA and AMPA/Kainate antagonists, respectively) and were subjected to the FPS test. The conditioned freezing response was measured in the same session. Potential motor effects were evaluated with the open-field test. The administration of glutamate agonists into the dPAG promoted pro-aversive effects in the FPS and conditioned freezing. NBQX produced no significant effect per se, whereas AP7 only decreased conditioned freezing. Both antagonists blocked the effects of the respective agonist. On the other hand, the administration of glutamatergic agonists and antagonists into AH and PMd, in doses that did not affect motor activity, produced no significant effects on conditioned fear responses. The present results suggest the involvement of mechanisms mediated by excitatory amino acids of the dPAG, but not of the MH, in the expression of conditioned fear responses to light.

PEREIRA, V.S. Participação da via NMDA-NO do córtex pré-frontal medial ventral na modulação das consequências comportamentais do estresse de nado forçado: mecanismos intracelulares. 2015. 191p. Tese (Doutorado) Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2014. A ativação dos receptores glutamatérgicos do tipo NMDA é capaz de desencadear a síntese de óxido nítrico (NO) no SNC. A administração de antagonistas NMDA (p.ex., ketamina) ou de inibidores da síntese de NO (p.ex., 7-NI) produz efeitos do tipo antidepressivo em animais e reforça o potencial dos sistemas glutamatérgico e nitrérgico como alvos terapêuticos para o tratamento da depressão. Trabalhos recentes sugerem o envolvimento de vias intracelulares no controle de mecanismos de plasticidade neural, como a via BDNF-TrkBmTOR, nos efeitos antidepressivos produzidos por antagonistas NMDA. Foi demonstrado, por exemplo, que os efeitos antidepressivos da ketamina dependem da síntese de BDNF e da ativação da mTOR no córtex pré-frontal medial (CPFMv) de ratos. O bloqueio farmacológico do CPFMv ou a administração de antagonista NMDA (LY235959) nessa estrutura também produz efeitos do tipo antidepressivo em animais. Porém, não se sabe se esses efeitos envolvem a via NMDA-NO do CPFMv, assim como não se sabe se o efeito antidepressivo induzido por inibidores da síntese de NO dependeria da via BDNF-TrkB-mTOR do CPFMv. Dessa forma, avaliamos a participação da neurotransmissão glutamatérgica e nitrérgica, bem como a participação da via BDNF-TrkB-mTOR, no CPFMv-pré límbico (PL), na modulação de respostas comportamentais de animais submetidos ao teste do nado forçado (TNF), um teste preditivo de efeito antidepressivo. Em um primeiro grupo de experimentos observou-se que a administração de inibidor da nNOS (NPA), da sGC (ODQ) ou de sequestrador de NO (c-PTIO) no PL de animais submetidos ao TNF promoveu efeito do tipo-antidepressivo, de forma similar ao que foi previamente descrito com a injeção local de LY235959. Posteriormente, os efeitos do LY235959, mas não os do NPA, foram bloqueados pelo tratamento prévio com antagonista dos receptores glutamatérgicos do tipo AMPA (NBQX), sugerindo que as vias NMDA e NO do PL estejam dissociadas na modulação das alterações comportamentais promovidas pelo TNF. A administração de BDNF no PL promoveu efeito tipoantidepressivo, o qual foi bloqueado pelo pré-tratamento com antagonista dos receptores TrkB (K252a) ou com inibidor da mTOR (rapamicina). Os efeitos tipo antidepressivo da administração de LY235959 ou NPA, no PL, não foram alterados na presença de K252a. No entanto, a administração prévia de rapamicina foi capaz de bloquear os efeitos do LY235959, mas não os do NPA, novamente sugerindo mecanismos distintos desencadeados por NMDA e NO no PL. Nossos dados indicam uma interação maior dos efeitos dos antagonistas NMDA com a via BDNF-TrkB-mTOR, enquanto os efeitos dos inibidores da via do NO parecem não modular essa via no PL. O tratamento sistêmico com ketamina (antagonista NMDA) ou 7-NI (inibidor preferencial da nNOS) foi capaz de produzir efeitos do tipo antidepressivo, sendo que esses tratamentos não alteraram a ativação ou expressão dos receptores TrkB e da mTOR, no CPFm de animais estressados ou não estressados. Assim, mais estudos são necessários para esclarecer a interação das neurotransmissões glutamatérgica e nitrérgica com a via BDNFTrkB-mTOR, no CPFMv-PL, no que diz respeito ao efeito antidepressivo em animais estressados, após administração sistêmica. Em conjunto, os dados do presente trabalho suportam o envolvimento da neurotransmissao glutamatérgica e nitrérgica do PL na neurobiologia das respostas comportamentais associadas a neurobiologia da depressão. Porém, a interação entre esses sistemas no PL e os mecanismos envolvidos se mostram consideravelmente complexos. / PEREIRA, V.S. Participation of NMDA-NO pathway from the medial préfrontal córtex on the behavioural consequences of forced swim stress: molecular mechanisms. 2015. 191p. Thesis (Doctoral) School of Medicine of Ribeirão Preto, University of São Paulo, Ribeirão Preto, 2014. The activation of NMDA receptors is capable of increasing nitric oxide (NO) synthesis in the brain. The administration of NMDA antagonists (e.g., ketamine) or nitric oxide synthesis inhibitors (e.g., 7-NI) produce antidepressant-like effects in animals and highlights the potential of glutamatergic and nitrergic systems as therapeutic targets for the treatment of major depression. The involvement of intracellular mechanisms associated to neural plasticity, such as BDNF-TrkBmTOR pathway, has been implicated in the antidepressant-like effects induced by systemic administration of NMDA antagonists. For instance, the antidepressant effects of ketamine are associated with increased BDNF synthesis and mTOR in the medial prefrontal cortex (vMPFC). In addition, injection of an NMDA antagonist (LY235959) into the vMPFC-PL produces antidepressant-like effect in animals. However, it is not yet known if the aforementioned antidepressant-like effects involve the modulation of NO synthesis or the activation of the BDNF-TrkB-mTOR pathway in the vMPFC. Therefore, this work investigated the involvement of glutamatergic and nitrergic neurotransmission of the vMPFC, as well as the participation of local BDNF-TrkBmTOR pathway, in the modulation of behavioral responses of animals submitted to forced swimming test, an animal model predictive of antidepressant effects. The administration of nNOS inhibitor (NPA), sGC inhibitor (ODQ) or NO scavenger (c-PTIO) into the vMPFC-PL produced antidepressant-like effects, similarly to what has been previously described with the local injection of LY235959. The effects of LY235959 were blocked by pretreatment with an antagonist of AMPA receptors (NBQX), but not the NPA effects. Thus suggesting a possible dissociation between NMDA- and NO-induced mechanism in the PL. BDNF administration in the PL induced antidepressant-like effect, which was blocked by prior administration of the TrkB receptor antagonist (K252a) or the mTOR inhibitor (rapamycin). The antidepressant-like effects induced by intra-PL administration of LY235959 and NPA, into vMPFC-PL were not altered in the presence of K252a. However, the prior administration of rapamycin was able to block the effects of LY235959, but not NPA-induced effect. This result further supports the dissociation of the NMDA-NO system in the PL in the modulation of immobility in the FST. Systemic treatment with ketamine (NMDA antagonist) or 7-NI (nNOS inhibitor) produced antidepressant-like effects in the FST, although these treatments did not affect the activation or the expression of TrkB receptors or mTOR in the MPFC of stressed animals. These results further corroborate the involvement of the glutamatergic and nitrergic neurotransmission in the modulation of behavioral consequences of the forced swim stress and highlight that the interaction of these systems with mTOR and trkB in the PL is considerably complex. Altogether, our data supports the possible modulation of BDNF-TrkBmTOR pathway of the PL in the effects induced by NMDA antagonist injection.. However, the effects induced by inhibitors of the NO pathway semms dissociated from an interaction with the aforementioned pathway. Thus, further studies are necessary to clarify the interaction of glutamatergic and nitrergic neurotransmission with BDNF-TrkB-mTOR pathway into vMPFC-PL regarding the neurobiology of stress and depression.