Memoria del doctorado, Facultad de Medicina, Universidad Central, 1892 / “En las obras de todos los tiempos abundan las relaciones de los medios de que siempre el hombre se ha valido para eludir el cumplimiento de su deber, evitar un castigo ó satisfacer sus pasiones, pretextando enfermedad. (…) En el Cuerpo de Sanidad Militar, cuyo uniforme tengo la honra de vestir, es frecuente observar la simulación, originada por el deseo de eludir el servicio de las armas que todo ciudadano debe a su Patria. Y una de las enfermedades más frecuentemente elegida es la epilepsia, preferencia que se explica por la facilidad con que vulgarmente se cree que puede aparentarse, por el éxito que ha coronado los criminales propósitos de algún astuto y por la comodidad que tiene para el que pretende engañar, el fingirse enfermo sólo por cortos momentos y con intervalos grandes. La responsabilidad, moralmente inmensa, que recae sobre el que ha de dilucidar un caso de tal naturaleza y la dificultad de este estudio, me mueven á consagrar esta memoria á la simulación de la epilepsia en lo que se refiere á su diagnóstico diferencial con la verdadera; pero antes de exponer detalladamente los esfuerzos que hace el simulador para ser reputado como epiléptico, es preciso conocer los caractéres de las diversas formas que clínicamente ofrece el mal comicial y saber el porqué de su mecanismo. Seguiré para ello el siguiente plan en el desarrollo de mi tésis (..) I. Señalaré á grandes rasgos la evolución que en el decurso del tempo ha sufrido el conocimiento de esta enfermedad, indicando el nombre de los médicos que han contribuído principalmente á dicho conocimiento como respetuoso homenaje á sus merecimientos. II. Procuraré fijar el concepto general que de la epilepsia debe formarse, ya que por la inseguridad de su anatomía patológica y de su etiología, no sea posible dar una definición exacta. III. Estudiaré sus numerosas formas clínicas y los síntomas de cada una de ellas. IV. Con las luces que proporcionan los modernos adelantos en la anatomía y la fisiología de los centros nerviosos y apoyado en los datos obtenidos por la experímentación, intentaré explicar, en lo que es posible actualmente, la patogenia de este proceso morboso y la fisiología patológica de los principales fenómenos epilépticos.. V. Expondré lo concerniente al diagnóstico de la simulación de la epilepsia, como resultado práctico de las anteriores disquisiciones. Omito tratar lo referente al pronóstico y terapéutica, y sólo incidentalmente indicaré lo más importante respecto á la etiología y á la anatomía patológica; por qué; aun con ser muy interesantes, estos capítulos son agenos al fin, ya indicado, que me propongo”.

El dolor neuropàtic per herpes zòster, tant en la seva fase aguda com crònica (neuràlgia postherpètica) té un fort impacte en la funcionalitat i en la qualitat de vida dels pacients que el pateixen. La intensitat i les característiques peculiars d’aquest tipus de dolor, així com la pobra resposta als tractaments analgèsics convencionals, converteixen aquest dolor en un important problema de salut pública. Recentment les tècniques de neuroimatge ens han proporcionat nous coneixements sobre els canvis estructurals cerebrals que tenen lloc en els pacients amb dolor neuropàtic. No obstant, poc sabem sobre les diferències entre el dolor agut i el crònic i el procés de cronificació del dolor. HIPÒTESI: El dolor neuropàtic secundari a la infecció per herpes zòster pot desencadenar alteracions estructurals a nivell cerebral; i el seu patró d’afectació difereix entre els pacients que pateixen dolor agut o subagut, i els pacients amb dolor crònic. OBJECTIU PRINCIPAL: Comparar pacients amb dolor agut, dolor crònic, i subjectes sense dolor i observar si es produeixen canvis estructurals en la substància grisa cerebral, en el volum dels tàlems i en la connectivitat anatòmica entre les àrees cerebrals implicades en el processament central del dolor. OBJECTIUS SECUNDARIS: Determinar quines variables relacionades amb el dolor i amb l’estat emocional dels pacients s’associen amb aquestes alteracions cerebrals. MATERIAL I MÈTODES: S’han analitzat 60 subjectes, d’ambdós sexes i d’edats compreses entre 65-85 anys, dividits en tres grups: 20 pacients amb dolor neuropàtic per herpes zòster agut, 20 pacients amb neuràlgia postherpètica i 20 subjectes sense clínica de dolor. A tots els participants de l’estudi se’ls va realitzar una valoració clínica i psicològica, i una ressonància magnètica cerebral estructural per objectivar les alteracions cerebrals. RESULTATS I CONCLUSIONS: En l’estudi s’han objectivat alteracions cerebrals estructurals tant en els pacients amb dolor neuropàtic agut com crònic, respecte als controls; però sense trobar-se diferències significatives entre els dos grups de dolor. S’han observat tant increments com reduccions en el volum de la substància grisa, disminució en el volum dels tàlems i alteracions en els tractes de la substància blanca en els dos grups de dolor, que no només afecten a les estructures corticals i subcorticals que intervenen en el processament central del dolor (pain matrix), sinó que impliquen altres estructures que intervenen en la modulació cognitiva i emocional del dolor. Aquestes alteracions són més evidents i més extenses en el grup de dolor crònic respecte al grup de dolor agut, i el patró d’afectació difereix entre els dos grups de dolor: - En els pacients amb dolor agut hi ha una major afectació anatòmica d’estructures més subcorticals i temporals medials, que intervenen en l’avaluació somatosensorial de l’estímul nociceptiu, amb un increment de les àrees frontals respecte als controls, que indicaria un major control top-down en el processament del dolor. - En els pacients amb dolor crònic, s’observa una major afectació d’àrees cerebrals més corticals (frontal, temporal i cingulat) relacionades amb el processament cognitiu, emocional i en la modulació endògena del dolor. Això suggeriria un major control bottom-up en el processament del dolor que podria acabar saturant les estructures corticals, impactant-hi negativament i donant com a resultat aquesta disminució de volum. Aquests canvis anatòmics, s’han relacionat amb la durada i intensitat del dolor, i amb una major simptomatologia ansiosa-depressiva. Aquests resultats suggereixen que els pacients amb dolor agut respecte a controls mostren canvis de neuroplasticitat cerebral adaptatius davant un estímul nociceptiu, mentre que en els pacients amb dolor crònic, comparat amb controls, el que veuríem serien les conseqüències cerebrals d‘un estímul nociu persistent. / Herpes zoster neuropathic pain, both in its acute and chronic (postherpetic neuralgia) phases, has a strong impact on functional abilities and quality of life. The intensity and special features of neuropathic pain and the lack of response to conventional analgesic treatments make this kind of pain a major public health issue. Brain imaging has provided novel insights into structural changes of some brain areas occurring in patients with neuropathic pain. However, little is known about the differences between acute and chronic pain, and the pain chronification process. HYPOTHESIS: Neuropathic pain secondary to herpes zoster infection could trigger structural brain changes, and its pattern of involvement differs between acute and chronic pain patients. MAIN OBJECTIVE: To evaluate, using structural magnetic resonance imaging (MRI), the differences in gray matter and thalamic volumes, and in white matter structure in chronic neuropathic pain patients when compared with those of patients with acute neuropathic pain and age- and gender-matched controls. Secondary objectives: To determine which pain variables are associated with these brain changes. To evaluate whether anxiety and depression are associated with these brain changes. MATERIAL AND METHODS: This is a cross-sectional and prospective study including a total of 60 participants. They included men and women between 65-85 years old, each allocated to one of three groups: 20 patients with chronic postherpetic neuralgia were compared to 20 patients with acute pain from herpes zoster and 20 controls (no pain). A complete clinical and pain history was obtained from all participants, as well as a psychological evaluation. All subjects underwent a structural MRI whole brain analysis to evaluate gray matter and thalamic volumes, and white matter structure. RESULTS AND CONCLUSIONS: This study has shown structural brain changes in pain patients, both acute and chronic, compared to controls. No statistically significant differences were found between acute and chronic groups. We showed decreases and increases in regional gray matter volume, reduction in thalamic volumes and changes in the white matter tracts in both acute and chronic pain patients. These changes affected not only the subcortical and cortical brain areas which are involved in the central processing of pain, but also the brain areas involved in the cognitive and emotional modulation of pain. These brain changes were more evident and extensive in the chronic pain group when compared to acute pain patients. Furthermore, the areas affected differed between the two groups: - In the acute pain group, the subcortical and medial temporal regions were more affected. These areas are involved in the somatosensory evaluation of nociceptive input. The frontal areas were increased in volume in the acute pain group when compared to controls. These findings suggest a major top-down control on the pain processing. - In the chronic pain group, the cortical brain areas (frontal, temporal and cingulate) were more affected. These areas are involved in cognitive and emotional pain processing, and in the endogenous pain modulation. These findings might suggest a major bottom-up control in the pain processing, which can impact negatively on these areas and result in volume reduction. These brain changes correlated with intensity and duration of pain, and with anxiety and depression. All these results suggest that acute pain patients, when compared to controls, show neuroplastic compensatory changes in response to a nociceptive stimulus, while the chronic pain patients, when compared with controls, might be showing the cerebral consequences of persistent noxious stimulus.

El gen supresor tumoral LKB1/STK11b, codifica una serina/treonina quinasa. Las mutaciones de línea germinal en LKB1 están asociadas al síndrome de Peutz-Jeghers (PJS), trastorno dominante autosómico caracterizado por el crecimiento de pólipos en el tracto gastrointestinal, y depósitos de melanina mucocutánea, aumentando el riesgo de ciertos cánceres, incluido el de pulmón. El locus de PJS se encuentra situado en el cromosoma 19p13.3 y el gen responsable fue identificado como LKB1. Las mutaciones del gen LKB1 también están asociadas a los adenocarcinomas de pulmón, ocurren aproximadamente en un tercio de los tumores primarios y en la mitad de las líneas celulares de adenocarcinoma de pulmón, implicando a LKB1 en la patogénesis del cáncer de pulmón. Estudios recientes sugieren que la vía de señalización de LKB1 juega un papel en la protección de las células frente a la apoptosis, en respuesta a niveles de energía o nutrientes bajos, lográndose en parte a través de la supresión de la actividad de mTOR. Hay evidencias en la bibliografía que demuestran que LKB1 activa al complejo heterotrimerico AMPK, formado por tres subunidades, una catalítica (α) y dos reguladoras (β y γ). AMPK es un sensor de energía celular que contribuye a regular el balance energético y la ingesta calórica en la célula. Posteriormente, AMPK fosforila a TSC2. El heterodímero TSC1-TSC2 actúa para inhibir la actividad de mTOR, que es esencial para el control del crecimiento celular y la proliferación. Así, LKB1 funciona como un regulador negativo de mTOR. Está demostrado que LKB1 también regula 11 de las 12 quinasas de la subfamilia de quinasas AMPK in vitro, sugiriendo que una de las funciones del gen supresor LKB1 podría ser la regulación de la vía de señalización de AMPK. Por tanto, LKB1 podría ser un blanco potencial para el tratamiento de cáncer y trastornos metabólicos. Nuestros principales objetivos fueron: ▪ Determinar la frecuencia de alteraciones genéticas y epigenéticas en la vía de señalización LKB1/AMPK/TSC2 en CPCNP, en un panel de 23 líneas celulares (4 líneas celulares epiteliales normales bronquiales inmortalizadas con SV40 y 19 líneas celulares de CPCNP). ▪ Estudiar el estado de metilación de 4 quinasas de la subfamilia de quinasas AMPK: BRSK1, BRSK2, MARK1 MARK4 en 23 líneas celulares. ▪ Examinar la vía LKB1/BRSK2. ▪Analizar el estado de metilación de BRSK2 en 58 FFIP de pacientes con CPCNP. ▪ Determinar el impacto de la pérdida de LKB1 en líneas celulares de CPCNP. Las principales conclusiones fueron: ▪ Las mutaciones de LKB1 no se limitan a los adenocarcinomas, también ocurren en otro subtipo de CPCNP, los carcinomas de células grandes. No se encontró metilación en el promotor de LKB1 en ninguna de las líneas celulares de cáncer pulmón analizadas en este estudio. ▪ No se detectaron mutaciones ni ningún grado de metilación en los distintos componentes estudiados de AMPK y TSC en las 23 líneas celulares analizadas. ▪ De la subfamilia de quinasas de AMPK analizadas, el estado de metilación del promotor BRSK2 representa el de mayor porcentaje: ~ 26% de las líneas celulares y 25,8% del grupo de 58 FFIP de pacientes con CPCNP. ▪ El estado de metilación de BRSK2 se correlaciona significativamente con cuatro parámetros clinicopatológicos: estadio tumoral (P = 0, 025), histología (P = 0, 001), tamaño tumoral (P = 0, 073) y nódulos afectados (P = 0, 04), sugiriendo que el estado de metilación del promotor BRSK2 podría utilizarse como un nuevo biomarcador en la progresión del cáncer de pulmón. ▪ La interrupción de la vía LKB1/BRSK2 podría ser un importante mecanismo molecular, durante el desarrollo del cáncer de pulmón. / LKB1, also known as STK11b, is a serine/threonine kinase that functions as a suppressor of tumor growth. Germ line mutations in LKB1 are associated with the Peutz-Jeghers syndrome (PJS), an autosomal dominant disorder characterized by benign hemartomas of the gastrointestinal tract and mucocutaneous melanin deposits and an increased risk of certain cancers, including lung. The main PJS locus has been mapped to chromosome 19p13.3, and the gene responsible was identified as LKB1. Mutations in LKB1 gene are also associated with sporadic lung adenocarcinomas and occurs in approximately one-third of primary tumors and half of lung adenocarcinoma cells lines, implicating LKB1 in the pathogenesis of lung cancer. Recent evidence suggests that LKB1 signaling plays a role in protecting cells from apoptosis in response to energy or nutrient deprivation, which is achieved in part through the suppression of mTOR activity. Evidence from the literature supports a protein kinase cascade model in which LKB1 phosphorylates AMPK. AMPK is a heterotrimeric complex comprising a catalytic subunit (α) and two regulatory subunits (β and γ) that act as an intracellular energy sensor maintaining the energy balance within the cell. AMPK subsequently phosphorylates TSC2. Together the TSC1-TSC2 heterodimer acts to suppress the activity of mTOR, which is essential for the control of cell growth and proliferation. Thus, LKB1 functions as a negative regulator of mTOR. Additionally, LKB1 has been shown to regulate 11 of the 12 AMPK family members in vitro, suggesting that one of the tumour suppressor functions of LKB1 may be regulation of AMPK signaling. Therefore, LKB1 could be a potential target for treatment of both cancer and metabolic disorders. In this work we sought to study the signal transduction LKB1/AMPK/TSC2 pathway alterations that contribute to the pathogenesis NSCLC. Our major objectives were: ▪To determine the frequency of genetic and epigenetic alterations in the signal traduction LKB1/AMPK/TSC2 pathway in NSCLC in a panel of 23 cell lines (4 normal bronchial epithelial cell lines immortalized with SV40 and 19 NSCLC cell lines). ▪ To study some components of AMPK-related kinase family that could be activated downstream of LKB1, in particular we analyzed the methylation status of: BRSK1, BRSK2, MARK1, MARK4 in our panel of 23 cell lines. ▪ To examine LKB1/BRSK2 signaling.▪ To make a clinical validation of BRSK2 methylation status, in 58 FFPE of patients with NSCLC. ▪ To determinate the impact of LKB1 depletion on NSCLC cell lines. The major conclusions of this work were: ▪ LKB1 mutations are not confined to adenocarcinomas, they also occur in other NSCLC subtype such as large cell carcinomas. But we found no evidence of LKB1 methylation in any NSCLC cell lines used in this study. ▪ There are not sequence alterations or/and promoter methylation of AMPK and TSC components studied in our 23 panel cell lines. ▪ Of the four AMPK related kinases -BRSK1, BRSK2, MARK1 and MARK4- studied, BRSK2 represents the highest percentage of methylation; ~26 % of NSCLC cell lines and 25.8% in the 58 NSCLC samples. ▪ BRSK2 methylation is significantly correlated with four clinicopatological parameters: tumor stage (P=0,025), histology (P=0,001), tumor size (P=0,073) and nodules affected (P=0,04), suggesting that methylation of BRSK2 could provide a novel biomarker for disease progression in lung cancer. ▪ The disruption of LKB1/BRSK2 signaling could be important in the carcinogenesis of lung, as a molecular mechanism for the development of lung cancer.

El abandono del hábito tabáquico y la oxigenoterapia crónica domiciliaria (OCD) son los únicos tratamientos que han demostrado frenar la progresión de la EPOC. Sin embargo, la oxigenoterapia puede favorecer el desarrollo de hipercapnia, sobre todo durante el sueño. La presencia de hipercapnia diurna se ha considerado como factor del mal pronóstico. Puede acentuar la disfunción muscular y favorece el desarrollo de fatiga muscular. Influye en la contractilidad cardiaca, favorece la presencia de arritmias y puede producir lesiones estructurales a nivel del miocardio. No se conoce el significado clínico ni las consecuencias a medio - largo plazo de la presencia de hipoventilación nocturna asociada a la oxigenoterapia (HVN). La OCD se suele administrar a través de un concentrador y sondas nasales. El flujo de oxígeno necesario se ajusta en vigilia, y se recomienda incrementar en 1L/min durante el sueño. Conocer la prevalencia de los pacientes con EPOC e indicación de OCD que van a desarrollar HVN puede ser importante para conseguir un mejor control de la enfermedad. El poder detectar, a priori, este subgrupo de pacientes permitiría mejorar la relación coste-eficacia del tratamiento de la insuficiencia respiratoria. Nos planteamos el presente trabajo, observacional, prospectivo y multicéntrico con participación de pacientes de 3 centros hospitalarios de tercer nivel con diagnóstico de EPOC en fase de IRC que cumplían criterios de OCD, con los objetivos: 1- Analizar la prevalencia de hipoventilación nocturna secundaria a la oxigenoterapia en el paciente con EPOC estable en fase de IRC e hipercapnia en vigilia; 2- Analizar el perfil fenotípico del paciente con EPOC en fase de IRC e hipercapnia en vigilia que desarrolla HVN; 3- Desarrollar un modelo predictor, mediante el análisis de una serie de variables clínicas y funcionales respiratorias, que permita predecir que pacientes EPOC en fase de IRC e hipercapnia en vigilia van a desarrollar HVN; 4- Valorar si la forma de administración del oxígeno en estos pacientes puede influir en el desarrollo de HVN. Con el paciente ingresado se realizaron registros continuos de SpO2 y determinaciones puntuales de gases arteriales a través de catéter arterial radial a lo largo de la noche. En todos los pacientes se recogieron variables antropométricas y funcionales respiratorias, tolerancia al esfuerzo, cuestionarios de calidad de vida relacionados con la salud, estudios para el estudio de la patología respiratoria relacionada con el sueño, respuesta hiperóxica en vigilia, análisis de sangre y ecocardiograma. Se definió como hipoventilación nocturna secundaria a la oxigenoterapia (HVN), un incremento de PaCO2 > de 10 mm Hg durante el sueño respecto a la vigilia. La prevalencia de HVN observada es del 21%. Las variables que mejor predicen su presencia son el IMC y la PaO2 en vigilia, de forma que a mayor IMC y menor PaO2 alcanzada con la oxigenoterapia mayor riesgo de HVN. Los pacientes que desarrollan HVN presentan, además, niveles más altos de hemoglobina y hematocrito, y menor alteración en la TLCO. No se ha encontrado relación con otros parámetros de función pulmonar ni con los niveles de PaCO2, pH y bicarbonato en vigilia. Tampoco parece que se relaciona con el grado de disfunción de músculos respiratorios ni con la coexistencia de un SAHS. Aunque los pacientes con HVN podrían tener disminuida la respuesta ventilatoria a la hipercapnia, adoptan un patrón respiratorio que no favorece la hipoventilación. La HVN podría relacionarse con la presencia de dilatación de cavidades derechas sin afectar al grado de HTP. No se relaciona con la tolerancia al esfuerzo ni afecta a la calidad de vida percibida por los pacientes ni a la calidad de sueño. El incremento nocturno del flujo de oxígeno favorece la HVN, por lo que tendríamos que ser cautos con la recomendación de las distintas normativas que aconsejan incrementarlo durante el sueño. La oxigenoterapia con FiO2 controlada no previene la HVN y podría no asegurarnos una adecuada corrección de la hipoxemia durante el sueño. / Smoking cessation and long-term oxygen therapy (LTOT) are the only interventions that have demonstrated to be effective in slowing the progression of COPD. Diurnal hypercapnia has been considered an indicator of poor prognosis in COPD patients with respiratory failure. Not only can it worsen muscle dysfunction and predispose to muscle fatigue but it can depress myocardial contractility, contribute to the development of arrhythmias and cause structural damage of myocardial tissue. Moreover, hypercapnia is considered a strong waking stimulus able to deteriorate sleep quality in COPD patients. Oxygen is usually administered through a concentrator and nasal prongs. The flow is adjusted while the patient is awake and it is recommended to increase the flow rate by 1L/min during sleep. However, in some patients, oxygen therapy can promote the development of hypercapnia, particularly during sleep. The clinical implications and medium- or long-term consequences of nocturnal hypoventilation (NHV) due to oxygen therapy are unknown. It would be interesting to know the prevalence of COPD patients under LTOT in order to achieve a better control of this therapy. In addition, the ability to detect this sub-group of patients a priori would enable us to improve the cost-effectiveness of treatment of chronic respiratory failure. We conducted a prospective, observational, multicentric trial in outpatients with stable COPD and chronic respiratory failure (CRF) who fulfilled LTOT criteria. The patients were recruited from the Respiratory Medicine Department at 3 tertiary teaching hospitals. The objectives of the study were: 1) to analyze the prevalence of oxygen-induced nocturnal hypoventilation in stable COPD patients with chronic respiratory failure and hypercapnia while awake; 2) to analyze the phenotypic profile of COPD and hypercapnic CRF patients that develop NHV; 3) to develop a predictive model for the detection of patients likely to develop NHV; 4) to analyse whether the form of oxygen administration can influence NHV development. During admission, we performed nocturnal recordings of oxygen saturation as well as arterial blood gases at night and early in the morning through a radial artery catheter. All patients had undergone pulmonary function and exercise tolerance tests and had answered quality of life questionnaires. Hyperoxygen response while awake, blood analysis and a transthoracic echocardiogram were also carried out. Oxygen-induced nocturnal hypoventilation was considered if an increase of PaCO2 >10 mmHg was observed in any of the nocturnal arterial blood gas samples in relation to the awake determinations. The prevalence of NHV was 21%. BMI and the diurnal differences of PaO2 were the variables that best predicted the development of NHV. The patients with higher BMI and less PaO2 reached after oxygen administration had a greater risk for NHV. NHV was also related to higher haemoglobin and hematocrit and less alteration in TLCO. No relationship was found with other parameters of pulmonary function, awake PaCO2, pH or bicarbonate level. Neither were relationships found concerning the degree of respiratory muscle dysfunction or to the coexistence of obstructive sleep apnoea. Although the ventilatory response to hypercapnia decreased in patients who developed NHV, they adopted a respiratory pattern that did not favor hypoventilation. NHV could be related to cor pulmonale without affecting pulmonary arterial pressure. NHV was not related to effort tolerance, quality of life perceived by the patients, or sleep quality. As the increase in nocturnal oxygen flow favors the development of NHV, caution should be taken with the international recommendations to increase oxygen flow during sleep. The alternative to adminster oxygen therapy with controlled FiO2 does not seem to prevent the development of NHV and does not assure a suitable correction of hypoxaemia during sleep.

Aunque en la mayoría de los casos el asma es una enfermedad leve, que con un tratamiento adecuado permite llevar una vida prácticamente normal, existen otras formas mucho más graves de la enfermedad. En determinadas circunstancias, los pacientes pueden incluso fallecer a consecuencia del asma, o bien sufrir exacerbaciones que comprometen seriamente su vida. Los estudios previos que han analizado a estos pacientes muestran que la etiología y patogenia de este tipo de asma, denominada Asma de Riesgo Vital (ARV), no son homogéneas. Se podría establecer como hipótesis, por tanto, que el ARV es un "cajón de sastre" formado por diferentes subtipos clínico-patológicos de pacientes. Con el propósito de comprobar dicha hipótesis, se diseñó un estudio multicéntrico prospectivo, de ámbito nacional, en el que participaron 33 hospitales de toda España. Durante 2 años se reunió información sobre 236 episodios de ARV, definidos como aquellas crisis agudas de asma que cursaron con al menos una de las siguientes circunstancias: a) fallecimiento del paciente; b) hipercapnia superior a 50 mm Hg y/o acidosis respiratoria con pH inferior a 7,30, c) paro respiratorio y d) ventilación mecánica. El análisis de las características demográficas, clínicas, funcionales, inmunológicas y psicológicas de los pacientes permitió establecer distintos perfiles clínicos del ARV: 1) Los episodios de asma de riesgo vital desarrollados de forma súbita (en menos de 2 horas) son frecuentes: un 20% de los casos se presentaron de esta forma. Estos pacientes, además, presentaron características diferenciales respecto a los asmáticos con episodios de ARV lentos: los desencadenantes de la exacerbación, su intensidad y su evolución clínica fueron distintos.2) La alexitimia, un rasgo de personalidad caracterizado por la dificultad en percibir y expresar sensaciones físicas y emociones, es más frecuente en los pacientes con ARV que en el resto de los asmáticos. Su presencia, por otra parte, se asoció con episodios recurrentes de exacerbaciones muy graves de asma.3) La sensibilización al hongo Alternaria alternata puede estar involucrada en el desarrollo de algunos episodios de ARV. Los pacientes que los padecen muestran un fenotipo particular: son más jóvenes y mejoran más rápidamente, aunque pueden fallecer o presentar graves complicaciones neurológicas con mayor frecuencia.4) La menstruación puede actuar como un factor contribuyente para el desarrollo de crisis de ARV en pacientes con asma inestable. / Although in most cases asthma is a mild disease, and patients can lead a normal life with an appropriate treatment, there are other very severe forms of the disease. In certain circumstances, patients can even die as a result of asthma, or suffer such intense exacerbations that can seriously compromise his life. Previous studies have analyzed this kind of asthma, called life-threatening asthma (LTA). Their results show that the etiology and the pathogenesis of LTA are not homogenous. We would be able to establish, therefore, that the life-threatening asthma is a "mixed bag" with different clinical and pathological subtypes of patients. In order to verify this hypothesis, a prospective, multicentric, nation-wide study was designed. For two years, we collected 236 episodes of LTA from 33 hospitals in Spain. LTA was defined as acute asthma crisis with at least one of the following consequences: to) death of the patient; b) hipercapnia higher than 50 mm Hg and/or respiratory acidosis with pH lower than 7,30, c) respiratory arrest and d) need for mechanical ventilation. The analysis of the demographic, clinical, functional, immunological and psychological characteristics of the patients allowed to establish different phenotypes of the LTA: 1) Episodes of rapid-onset fatal and near-fatal asthma (in less than 2 hours) are frequent: 20% of cases were presented in this way. These episodes, also, had differences with slow-onset asthma attacks: the triggers of exacerbation, their intensity and the outcome were different.2) Alexithymia, a psychological trait characterised by a difficulty in recognising and describing body sensations and emotions, is more frequent in patients with LTA that in the rest of asthmatics. Its presence, on the other hand, was associated with recurrent episodes of very severe asthma exacerbations.3) The sensitization to the fungus Alternaria alternata can be related with some LTA episodes. Patients that suffer them show a particular clinical profile: they are younger and improve quicker, although they can die or present serious neurological sequels more frequently.4) Menstruation may have a role as a contributing factor in the development of LTA crisis in patients with unstable asthma.

La incrementada prevalencia de complicaciones cardiovasculares en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no es totalmente explicable por la presencia de los factores de riesgo de aterosclerosis clásicos, por lo que se investigan nuevos aspectos fisiopatológicos sobre el desarrollo progresivo de las lesiones arteriosclerosas y de la aterotrombosis en estos pacientes. Existe cada vez más evidencia que la arteriosclerosis en la DM2 es el resultado de la interacción entre factores metabólicos (estado inflamatorio crónico, resistencia a la insulina, disfunción de células β) y alteraciones de la hemostasia (disfunción endotelial, estado protrombótico). Los trabajos incluidos en esta Tesis intentan realizar una aproximación a la arteriosclerosis en la DM2 analizando: 1) un biomarcador plasmático: la PAPP-A (pregnancy associated plasma protein-A); 2) un factor genético: los polimorfismos de las glicoproteínas plaquetarias (GP) Ib (VNTR), Ia/IIa (807 C/T),IIb/IIIa (PlA1/A2); 3) un aspecto clínico como el uso de la pulsioximetría en el cribado de arteriosclerosis subclínica. Los resultados sugieren: 1a) los pacientes con DM2 podrían tener alterado el mecanismo reparador del eje IGF-1/PAPP-A a nivel de la placa de ateroma en función del control glucémico e independientemente de otros factores metabólicos; 1b) la PAPP-A y la IGF-1 no serían buenos marcadores de aterosclerosis subclínica carotídea en la DM2; 2a) la presencia individual y sobre todo en asociación de los polimorfismos 807T/C de la GP Ia/IIa y PlA1/A2 de la GP IIb/IIIa se asocian a un mayor riesgo de arteriotrombosis en los pacientes con DM2. Por lo tanto, el sustrato genético de los pacientes con DM2 modificaría su riesgo cardiovascular; 3) la pulsioximetría no es un buen método de cribado de arteriosclerosis subclínica carotídea en la DM2. / The increased prevalence of cardiovascular events in type 2 diabetes is not fully explained by an excess of the conventional risk factors for atherosclerosis and this has led to research into new pathophysiological aspects of the development of atherosclerotic lesions over time. There is increasing evidence that atherosclerosis in type 2 diabetes is the result of the interaction between metabolic factors (chronic inflammatory and insulin resistant states, β cell dysfunction) and disorders of haemostasis (endothelial dysfunction, prothrombotic state). The papers included in this Thesis try to research into atherosclerosis in DM2 studying: 1) a serum biomarker: the PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein); 2) a genetic factor: polymorphisms of platelet glycoprotein (GP) Ib (VNTR), Ia / IIa (807 C/T), IIb / IIIa (PlA1/A2); 3) a clinical factor: pulse oximetry as screening method of subclinical carotid atherosclerosis. Thesis results suggest: 1a) type 2 diabetic patients may have altered the repaired mechanism of IGF-1/PAPP-A axis in atheroma plaque in relation to glycemic control and independently of other metabolic factors; 1b) serum PAPP-A and IGF1 do not appear to be useful serum biomarkers for carotid atherosclerosis in type 2 diabetic patients with stable glycemic control; 2a) the 807T allele of GP Ia and the PlA2 allele of GP IIIa, and specially its combination, may confer an additional risk for development of carotid atherosclerosis and arterial thrombosis in type 2 diabetes; 3) pulse oximetry is not a useful screening method of carotid atherosclerosis in type 2 DM.

Introducció: El taponament cardíac és la síndrome causat per la compressió del cor pel vessament pericàrdic a tensió. Prèviament a la introducció del ecocardiograma només es reconeixien els taponaments que tenien una clara repercussió clínica i que, per tant, eren els més severs. Així mateix, la pericardiocentesi amb monitorització de les pressions intrapericárdiques i intracavitàries ha permès identificar graus de taponament poc severs que no es reconeixen clínicament. Malgrat l'àmplia difusió d'aquestes tècniques hi ha poca informació en la literatura sobre la correlació entre les troballes aportades per l'exploració física, l'ecocardiograma i l'estudi hemodinàmic en els pacients amb vessament pericàrdic. D'altra banda l'anàlisi d'aquestes dades permet ampliar el concepte de taponament no com una situació de tot o res sinó com un quadre que respon a un "continuum" de severitat clínica. Objectiu: Establir la correlació existent entre les troballes clíniques, ecocardiogràfics i de l'estudi hemodinàmic en els pacients afectes de vessament pericàrdic sever sotmesos a pericardiocentesi i cateterisme cardíac. Mètode: Estudi observacional retrospectiu sobre 191 procediments de pericardiocentesi combinada amb cateterisme cardíac realitzats en 168 pacients amb vessament pericàrdic entre els anys 1990 i 2010 a l'Hospital Universitari Vall d'Hebron per establir la relació existent entre les troballes clíniques, les dades de l'estudi ecocardiogràfic i la severitat del taponament cardíac establerta per criteris hemodinàmics. Es va definir taponament clínic quan existia pols paradoxal, ingurgitació jugular o hipotensió arterial, taponament ecocardiogràfic-Doppler quan existia almenys col·lapse d'alguna cavitat cardíaca o variacions patològiques dels fluxos Doppler, i taponament hemodinàmic si la pressió transmural dreta era ≤ 2mmHg o existia pols paradoxal més increment de l'índex cardíac> 10% després de la pericardiocentesi. Resultats: 132 (69,1%) pacients tenien criteris de tamponament clínic, 137 (71,7%) taponament ecocardiogràfic-Doppler i 150 (78,5%) tenien criteris de tamponament hemodinàmic. L'edat mitjana va ser de 63.5 anys (P25-75: 49.5-71.5). 103 pacients eren dones (53,9%). Les etiologies més freqüents del vessament pericàrdic van ser: vessament pericàrdic crònic idiopàtic (52 pacients-25, 2%), vessament pericàrdic neoplàsic (49 pacients-23, 8%) i el degut a pericarditis aguda idiopàtica o viral (38 pacients-18, 4%). Correlacions: Pacients amb taponament clínic: taponament ecocardiogràfic-Doppler: 85,6%, taponament hemodinàmic: 81,8%. Pacients sense taponament clínic: absència de taponament ecocardiogràfic-Doppler: 33,9%, absència de taponament hemodinàmic: 27,1%. Pacients amb taponament ecocardiogràfic-Doppler: taponament clínic: 73,7%, taponament hemodinàmic: 82,5%. Pacients sense taponament ecocardiogràfic-Doppler: absència de tamponament clínic: 55,6%, absència de taponament hemodinàmic: 37%. Pacients amb taponament hemodinàmic: taponament clínic: 68%, taponament ecocardiogràfic-Doppler: 84,7%. Pacients sense taponament hemodinàmic: absència de tamponament clínic: 41,5%, absència de taponament ecocardiogràfic-Doppler: 34,1%. Conclusions: L'estudi hemodinàmic i l'ecocardiograma-Doppler detecten graus subclínics tamponament. Dels malalts sense criteris clínics de tamponament, el 66,1% tenien signes ecocardiogràfics i el 72,9% tenien criteris hemodinàmics de tamponament. Un 18,2% dels pacients amb diagnòstic de tamponament clínic i un 17,5% de pacients amb signes de taponament en l'ecocardiograma-Doppler no tenien dades hemodinàmics de tamponament. Les discrepàncies es poden explicar per la baixa sensibilitat i la baixa especificitat dels criteris clínics (especialment de la ingurgitació jugular i de la hipotensió arterial), per les limitacions de les tècniques d'imatge, per una fisiopatologia inhabitual del taponament com és la compressió de la vena cava superior, o bé, i no tant, per les limitacions del registre hemodinàmic. / Introducción: El taponamiento cardiaco es el síndrome causado por la compresión del corazón por el derrame pericárdico a tensión. Previamente a la introducción del ecocardiograma solo se reconocían los taponamientos que tenían una clara repercusión clínica y que, por tanto, eran los más severos. Asimismo, la pericardiocentesis con monitorización de las presiones intrapericárdicas e intracavitarias ha permitido identificar grados de taponamiento poco severos que no se reconocen clínicamente. A pesar de la amplia difusión de estas técnicas existe poca información en la literatura sobre la correlación entre los hallazgos aportados por la exploración física, el ecocardiograma y el estudio hemodinámico en los pacientes con derrame pericárdico. Por otra parte el análisis de estos datos permite ampliar el concepto de taponamiento no como una situación de todo o nada sino como un cuadro que responde a un “continuum” de severidad clínica. Objetivo: Establecer la correlación existente entre los hallazgos clínicos, ecocardiográficos y del estudio hemodinámico en los pacientes afectos de derrame pericárdico severo sometidos a pericardiocentesis y cateterismo cardiaco. Método: Estudio observacional retrospectivo sobre 191 procedimientos de pericardiocentesis combinada con cateterismo cardiaco realizados en 168 pacientes con derrame pericárdico entre los años 1990 y 2010 en el Hospital Universitari Vall d’Hebron para establecer la relación existente entre los hallazgos clínicos, los datos del estudio ecocardiográfico y la severidad del taponamiento cardiaco establecida por criterios hemodinámicos. Se definió taponamiento clínico cuando existía pulso paradójico, ingurgitación yugular o hipotensión arterial; taponamiento ecocardiográfico-Doppler cuando existía al menos colapso de alguna cavidad cardiaca o variaciones patológicas de los flujos Doppler; y taponamiento hemodinámico si la presión transmural derecha era ≤2mmHg o existía pulso paradójico más incremento del índice cardiaco > 10% después de la pericardiocentesis. Resultados: 132 (69,1%) pacientes tenían criterios de taponamiento clínico, 137 (71,7%) taponamiento ecocardiográfico-Doppler y 150 (78,5%) tenían criterios de taponamiento hemodinámico. La edad mediana fue de 63.5 años (P25-75: 49.5-71.5). 103 pacientes eran mujeres (53,9%). Las etiologías más frecuentes del derrame pericárdico fueron: derrame pericárdico crónico idiopático (52 pacientes-25,2%), derrame pericárdico neoplásico (49 pacientes-23,8%) y el debido a pericarditis aguda idiopática o viral (38 pacientes-18,4%). Correlaciones: Pacientes con taponamiento clínico: taponamiento ecocardiográfico-Doppler: 85,6%, taponamiento hemodinámico: 81,8%. Pacientes sin taponamiento clínico: ausencia de taponamiento ecocardiográfico-Doppler: 33,9%, ausencia de taponamiento hemodinámico: 27,1%. Pacientes con taponamiento ecocardiográfico-Doppler: taponamiento clínico: 73,7%, taponamiento hemodinámico: 82,5%. Pacientes sin taponamiento ecocardiográfico-Doppler: ausencia de taponamiento clínico: 55,6%, ausencia de taponamiento hemodinámico: 37%. Pacientes con taponamiento hemodinámico: taponamiento clínico: 68%, taponamiento ecocardiográfico-Doppler: 84,7%. Pacientes sin taponamiento hemodinámico: ausencia de taponamiento clínico: 41,5%, ausencia de taponamiento ecocardiográfico-Doppler: 34,1%. Conclusiones: El estudio hemodinámico y el ecocardiograma-Doppler detectan grados subclínicos de taponamiento. De los enfermos sin criterios clínicos de taponamiento, el 66,1% tenían signos ecocardiográficos y el 72,9% tenían criterios hemodinámicos de taponamiento. Un 18,2% de los pacientes con diagnóstico de taponamiento clínico y un 17,5% de pacientes con signos de taponamiento en el ecocardiograma-Doppler no tenían datos hemodinámicos de taponamiento. Las discrepancias se pueden explicar por la baja sensibilidad y la baja especificidad de los criterios clínicos (especialmente de la ingurgitación yugular y de la hipotensión arterial), por las limitaciones de las técnicas de imagen, por una fisiopatología inhabitual del taponamiento como es la compresión de la vena cava superior, o bien, y no tanto, por las limitaciones del registro hemodinámico. / Introduction: Cardiac tamponade syndrome is caused by compression of the heart by pericardial effusion. Prior to the introduction of echocardiography only recognized the blockages that had a clear clinical impact and, therefore, were the most severe. Also, pericardiocentesis with intrapericardial pressure monitoring and intracavitary has identified some severe degrees of tamponade not recognized clinically. Despite the widespread diffusion of these techniques there is little information in the literature on the correlation between the findings provided by the physical examination, echocardiography and hemodynamic study in patients with pericardial effusion. Moreover, the analysis of these data allows to extend the concept of tamponade not an all or nothing situation but as a box that responds to a "continuum" of clinical severity. Objective: To establish the correlation between the clinical, echocardiographic and hemodynamic study in patients with severe pericardial effusion underwent pericardiocentesis and cardiac catheterization. Method: Retrospective observational study on 191 pericardiocentesis procedures combined with cardiac catheterization performed in 168 patients with pericardial effusion between 1990 and 2010 at the Hospital Universitari Vall d'Hebron to establish the relationship between the clinical, echocardiographic data and severity of cardiac tamponade hemodynamic criteria established by. Clinical tamponade was defined when there was paradoxical pulse, jugular venous distention or hypotension; Doppler echocardiographic tamponade when there was at least one heart chamber collapse or pathologic variations flow Doppler, and hemodynamic tamponade if right transmural pressure was ≤ 2mmHg or paradoxical pulse more increase in cardiac index> 10% after pericardiocentesis. Results: 132 (69.1%) patients had clinical tamponade criteria, 137 (71.7%) Doppler echocardiographic tamponade and 150 (78.5%) had tamponade hemodynamic criteria. The median age was 63.5 years (P25-75: 49.5-71.5). 103 patients were female (53.9%). The most common causes of pericardial effusion were: idiopathic chronic pericardial effusion (52 patients-25, 2%), neoplastic pericardial effusion (49 patients-23, 8%) and due to idiopathic or viral acute pericarditis (38 patients-18, 4%). Correlations: Patients with clinical tamponade: Doppler echocardiographic tamponade: 85.6%, hemodynamic tamponade: 81.8%. Patients without clinical tamponade: absence of Doppler echocardiographic tamponade: 33.9%, no hemodynamic tamponade: 27.1%. Patients with Doppler echocardiographic tamponade: clinical tamponade: 73.7%, hemodynamic tamponade: 82.5%. Patients without Doppler echocardiographic tamponade: absence of clinical tamponade: 55.6%, no hemodynamic tamponade: 37%. Patients with hemodynamic tamponade: clinical tamponade: 68%, Doppler echocardiographic tamponade: 84.7%. Patients without hemodynamic tamponade: absence of clinical tamponade: 41.5%, no Doppler echocardiographic tamponade: 34.1%. Conclusions: The hemodynamic and Doppler echocardiography detect subclinical degrees of tamponade. In patients without clinical tamponade criteria, 66.1% had echocardiographic signs and 72.9% had hemodynamic criteria of tamponade. 18.2% of patients diagnosed with clinical tamponade and 17.5% of patients with signs of tamponade on echocardiography-Doppler hemodynamic data were not plugging. Discrepancies can be explained by the low sensitivity and low specificity of clinical criteria (especially jugular venous distension and hypotension), by the limitations of imaging techniques, by an unusual pathophysiology of tamponade as compression the superior vena cava, or, rather, by the limitations of hemodynamic recording.

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es un grupo heterogéneo de enfermedades que afectan el sistema nervioso periférico. Su prevalencia se estima entre los 10 y 30 casos por cada 100,000 habitantes. La clasificación más frecuente empleada en la actualidad combina los hallazgos clínicos con el patrón de herencia y los hallazgos electrofisiológicos o de anatomía patológica.

HIPÓTESIS DE TRABAJO. Evaluar el valor diagnóstico de los índices de captación de 201Tl calculados en la totalidad del volumen tumoral en pacientes con glioma. Para ello se ha utilizado un método de cuantificación que permite la determinación del volumen de lesiones tumorales cerebrales a partir de imágenes SPECT y de índices de captación calculados a partir de dichos volúmenes (ICV).METODOLOGIA. Diseño del estudio y objetivos: I- Etapa experimental: Validación del método de cuantificación mediante un maniquí en cuyo interior se simularon lesiones con esferas de diferente volumen y actividad que fueron colocadas en diversas posiciones. II. Etapa clínica: Determinar la aplicabilidad de los ICV en el estudio de pacientes con glioma cerebral. Se diseñó un estudio observacional, descriptivo-transversal (fase de inclusión de pacientes entre los años 1997 y 2001 en dos centros sanitarios de tercer nivel). Población de estudio: GRUPO I (75 pacientes (p) estudiados previamente a la realización de la cirugía, para la valoración del grado de malignidad histológica), GRUPO II (45 p estudiados en la primera semana postcirugía para comprobar el grado de resección tumoral). GRUPO III (24 p con sospecha de recidiva versus necrosis o gliosis posterapéutica). GRUPO IV (20 p en los que se valoró el grado de respuesta tras realizar una 1ª y 2ª línea de quimioterapia -QT- en relación a los criterios de Macdonald). Protocolo de estudio: SPECT precoz (P) y tardío (T) adquirido a los 15¨y 2-3 h p.i de 148 MBq de 201Tl. ICV analizados: I1P e I1T, I2P e I2T, I3P e I3T, IR (índice de retención). Análisis estadístico: Sensibilidad (S), especificidad (E), valor predictivo positivo y negativo (VPP y VPN), o grado de acuerdo del SPECT 201Tl respecto al diagnóstico histológico definitivo o en su defecto, respecto a las técnicas de neuroimagen morfológica (TC y/o RM) o la evolución clínica. Análisis del área bajo la curva ROC como medida de validez global del SPECT 201Tl. Prueba U de Mann-Whitney para la comparación de los ICV entre grupos. Nivel de significación p< 0,05.Resultados. I Validación del método de cuantificación. El volumen cuantificado (Vc) y el volumen real (VR) de las esferas se encontraban relacionados según un modelo de regresión de tipo lineal: VR= 0,418&#61655;Vc-22 (r=0,985; p<0,001). El error medio asociado al ajuste fue del 14%. La variabilidad intraobservador en la delimitación manual de la ROI (región de interés) de las esferas fue del 5,9%. II. Resultados en la población de estudio. GRUPO I: La S del SPECT 201Tl fue del 92%, el VPP del 100%. Se observaron diferencias significativas entre glioblastomas multiformes (GBM) y astrocitomas de bajo grado (ABG) en todos los ICV, entre astrocitomas anaplásicos (AA) y ABG en todos los ICV excepto en el I3T, entre GBM y AA solamente en el I1P y I1T. La mejor exactitud diagnóstica se observó para el I1P y el I1T -95,8% y 92,3%- (área bajo la curva ROC). GRUPO II: La S del SPECT 201Tl para el diagnóstico de tumor residual fue del 90,9 % y la E del 78,3 %, el VPP y VPN del 80 % y del 90 %. GRUPO III: Se demostró una S y E del SPECT 201Tl para el diagnóstico de recidiva del 72,7% y 76,9%. GRUPO IV: El SPECT 201Tl coincidió con el "status" clínico (criterios de Mcdonald) en el 90% de los casos tras la 1ª línea de QT y en el 94,4 % tras tratamiento de segunda línea.Conclusiones. Los datos demuestran una buena fiabilidad del método de cuantificación para su aplicación en clínica. Los ICV orientan sobre la agresividad histológica de los gliomas permitiendo la diferenciación entre las lesiones de alto y bajo grado, y dentro de las primeras, entre AA y GBM. En el período postquirúrgico inmediato la ausencia de captación de 201Tl indica que el tumor ha sido totalmente resecado y no hay evidencia de tumor residual. Durante el seguimiento la valoración cualitativa y semicuantittiva (ICV) de la captación de 201Tl en el lecho tumoral permite la diferenciación entre tejido tumoral viable y radionecrosis o fibrosis posterapéutica. El tipo de respuesta observado por SPECT 201Tl se correlaciona adecuadamente con la respuesta clínica valorada según los criterios de Macdonald. / "Diagnostic value of volumetric uptake indexes obtained by 201Tl chloride scintitomography (SPECT) for the study of histologic grade of glial brain tumours, and its usefulness in the assessment of therapeutic response"HYPOTHESIS. To assess the diagnostic value of 201Tl uptake indexes calculated in the full tumour volume in patients with glioma. In order to achieve our objective a quantification method that allows to determine tumour volume by SPECT study was performed and also volumetric uptake indexes (VUI) were calculated from these volumes.METHODS. Study design and objectives: I- Experimental phase: Validation of the quantification method simulating brain lesions inside a phantom using metacrilate spheres with different volume and activity which were placed in several locations. II. Clinical phase: To determine the applicability of VUI in patients with glioma. An observational, descriptive, cross-sectional study was designed (patients included from 1997 to 2001). Population of study: GROUP I (75 patients (p) studied before surgery to assess histologic grade), GROUP II (45 p studied during the first week after surgery to check the degree of tumour resection). GROUP III (24 p under suspicion of recurrence versus postherapeutic necrosis or glial reaction). GROUP IV (20 p treated with a 1st and 2nd line of chemotherapy (ChT) were studied to evaluate therapeutic response following Macdonald´s criteria). Study protocol: early (E) and delayed (D) SPECT studies were acquired at 15´ and 2-3 h p.i 148 MBq 201Tl. VUI analyzed: EUI1 & DUI1, EUI2 & DUI2, EUI3 & DUI3, RI (retention index). Statistical analysis: Sensitivity (S), specificity (Sp), positive and negative predictive values (PPV & NPV), or degree of agreement of 201Tl SPECT regarding the histologic diagnosis, or if not available, regarding morphologic neuroimaging (CT and/or MRI) or clinical follow-up. Global accuracy of the SPECT 201Tl was analyzed using area under ROC curve. U de Mann-Whitney test was used to compare the VUI values between groups. Level of significance: p< 0,05.RESULTS. I Validation of the quantification method. The quantified volume (Vq) and the real volume (VR) of the spheres correlated according to a linear regression model: VR= 0,418&#61655;Vq-22 (r=0,985; p<0,001). The adjusted average error was 14%. The intraobserver variability of manual ROI (region of interest) drawing was 5,9%. II. Results in the population of study. GROUP I: The SPECT 201Tl S was 92% and the PPV 100%. Significant differences were observed between glioblastoma multiforme (GBM) and low grade astrocitoma (LGA) in all the VUI, also between anaplasic astrocitomas (AA) and LGA in all the VUI except in DUI3, and between GBM and AA only in EUI1 and DUI1. The best diagnostic accuracy was observed for EUI1 and DUI1 -95,8% and 92,3%-(area under ROC curve). GROUP II: The SPECT 201Tl S for the diagnosis of residual tumour was 90,9%, Sp 78,3%, PPV and NPV 80% and 90%. GROUP III: The SPECT 201Tl S and Sp for the diagnosis of recurrence was 72,7% and 76,9%. GROUP IV: SPECT 201Tl agreed with the clinical "status" (Mcdonald's criteria) in 90% of the cases after 1st line of QhT and in 94,4% after second line treatment.CONCLUSIONS. Data shows the reliability of the quantification method for clinical application. Increased VUI value points to high histologic aggressiveness of gliomas allowing to differentiate between high and low grade tumours, and within high grade gliomas, between AA and GBM. In the immediate postoperative period the absence of 201Tl uptake showed that the lesion had been totally removed and there was no evidence of residual tumor. During the follow-up the qualitative and semiquantitative assessment (VUI) of 201Tl uptake in the tumor bed makes it possible to differentiate between viable tumour and radionecrosis or postherapeutic gliosis. The type of response observed by 201Tl SPECT adequately correlated with the clinical response according to Macdonald's criteria.

Este trabajo de tesis plantea la hipótesis de que los estímulos nociceptivos provocan efectos subcorticales que se pueden poner de manifiesto midiendo los efectos de modulación de dichos estímulos sobre reflejos del tronco cerebral como el reflejo del parpadeo y sobre el sistema nervioso autónomo (respuesta sudomotora).Los objetivos fueron: Analizar los efectos producidos por estímulos termoalgésicos en circuitos subcorticales de integración sensitivomotora y sómato-simpática, definir las características de la actividad sudomotora simpática cutánea generada por estímulos termoalgésicos, describir las alteraciones neurofisiológicas subcorticales de los estímulos termoalgésicos en pacientes con síndromes neurológicos que cursan con lesión en las vías del dolor y, por último, examinar la correlación existente entre las respuestas neurofisiológicas subcorticales y la percepción subjetiva tras la aplicación de estímulos termoalgésicos. Para ello estudiamos los efectos de la modulación por prepulso láser sobre el reflejo del parpadeo y la respuesta sudomotora evocada por estímulos termoalgésicos. Esta tesis aporta datos sobre la existencia de modulación del reflejo del parpadeo por prepulso láser en sujetos sanos y con lesión del haz espinotalámico. Demuestra su presencia en pacientes que incluso no tienen potencial evocado por estímulo láser. Describe la respuesta sudomotora por estímulo láser y sus alteraciones aferentes en pacientes con alteración de la sensibilidad termoalgésica como pueden ser pacientes con siringomielia.Las conclusiones del presente trabajo serian por tanto: a) El estímulo láser es capaz de producir una inhibición por prepulso del reflejo del parpadeo en sujetos sanos con un máximo de dicha inhibición a un intervalo entre estímulos de 250 ms. b) En pacientes con alteración de la percepción consciente del estímulo doloroso y ausencia de potenciales evocados por estímulo láser, como son los pacientes con síndrome de Wallenberg, se observa una inhibición por prepulso láser del reflejo del parpadeo normal, indicando la participación de mecanismos diferentes para la generación de efectos subcorticales y de efectos corticales del estímulo láser. c) Los estímulos de calor radiante (láser) y de contacto (termotest) son capaces de generar una respuesta sudomotora. En el caso del estímulo láser esta respuesta tiene una latencia media unos 200 ms más retrasada que la respuesta más clásicamente estudiada, que es la inducida por estímulo eléctrico de un nervio mixto. d) En pacientes con disminución de la percepción termoalgésica, como es el caso de los pacientes con siringomielia, el estudio de la respuesta sudomotora simpática cutánea inducida por estímulos dolorosos aporta información complementaria a la aportada por el registro de los potenciales evocados. e) El registro simultáneo de la actividad galvánica cutánea en los estudios psicofísicos permite una evaluación más objetiva del déficit sensorial termoalgésico. / This thesis expounds the hypothesis that nociceptive inputs can evoke subcortical effects. These can be characterised by measuring the modulation of brainstem reflexes, and the elicitation of autonomic nervous system responses.The subcortical effects of thermoalgesic inputs were examined by measuring the modulation of the blink reflex and the elicitation of the sudomotor skin response (SSR). The objectives were to analyse subcortical effects of thermoalgesic inputs, characterise the sudomotor skin response elicited by laser stimuli, describe subcortical alterations in patients with lesions on the pain pathways, and correlate the subcortical effects of thermoalgesic inputs with its subjective perception. Therefore, we studied laser prepulse inhibition of the blink reflex and laser induced SSR. The results presented in this thesis show that activation of nociceptors induces prepulse inhibition of the blink reflex in healthy subjects and in patients with spinothalamic tract lesions, as in Wallenberg syndrome patients. We described the SSR induced by laser stimulus and its afferent alterations in patients with affected themoalgesic perception as syringomyelia patients.This thesis concludes that: a) Laser stimulus is able to induce an inhibition of the blink reflex in healthy subjects, which is maximal at intervals between stimuli of 250ms. b) In Wallenberg's syndrome patients with an impairment of conscious perception of thermoalgesic inputs and severe impairment or even absent laser evoked potentials (LEPs), the laser prepulse inhibition of the blink reflex was normal. This observation points out to different mechanisms in the generation of subcortical and cortical effects of laser stimulus. c) Laser stimuli and thermotest stimuli can induce a SSR. The latency of SSR induced by laser stimuli was about 200 ms longer than those induced by electrical stimuli. d) Patients with syringomyelia might have a specific disturbance of pain and temperature sensation. The study of SSR induced by painful stimuli may bring complementary information of abnormal LEPs. e) The simultaneous recording of electrodermal activity in psychophysics test brought additional objective information on the abnormalities reported by the patient in temperature and pain sensation.