La Hipertensión Pulmonar Tromboembólica Crónica (CTEPH) es una patología caracterizada por una hipertensión arterial pulmonar como consecuencia de la persistencia de material trombótico en las arterias pulmonares así como la existencia de un remodelado de los vasos arteriales pulmonares implicados después de uno o más embolismos pulmonares agudos (TEP). Después de un episodio de TEP, entre un 40 y un 65% de pacientes no recuperan, al menos en parte, la perfusión pulmonar hasta varios meses después del episodio agudo. De hecho, recientemente ha sido publicado que hasta un 3.8% de pacientes no resuelven dicha situación y por lo tanto, pueden desarrollar CTEPH en el transcurso de la evolución natural del TEP. La persistencia de la obstrucción permanente a las arterias pulmonares comporta la aparición de una hipertensión pulmonar secundaria, siendo una condición muy grave y con una baja supervivencia si no es tratada adecuadamente. El único tratamiento actual efectivo para tratar a los enfermos que sufren de Hipertensión Pulmonar Tromboembólica Crónica es la ressecció quirúrgica del material trombótico que se ha organizado y forma parte de la íntima arterial, técnica llamada tromboendarterectomia pulmonar. Esta técnica requiere una gran complejidad y existen muy pocos centros acreditados para realizarla. Una vez intervenido, el paciente experimenta una gran mejoría clínica y hemodinámica que persiste a lo largo del tiempo. Existe, pues, la necesidad de monitorizar de la manera más precisa possible dicha perfusión pulmonar y buscar herramientas que permitan una mejor evaluación de las áreas afectadas tanto para el diagnóstico como en el seguimiento de los pacientes.Los defectos de perfusión pulmonares (agudos o crónicos) como consecuencia de un TEP, han estado tradicionalmente evaluados mediante la gammagrafia de perfussió. Una técnica obsoleta a nuestro entender ya que solo permite evaluar diha perfusión en dos arcos del espacio, siendo pues, bidimensional. El SPECT, de Single Emission Photon Computerized Tomography, realiza el mismo análisis pero en los tres arcos del espacio, siendo pues tridimensional, por lo que permite una mejor evaluación de areas poco visibles mediante el método planar. El SPECT es un método más sensible y específico de adquisición de la imagen respecto al modo planar que ha demostrado ampliamente su validez en el embolisme pulmonar agudo.Los objetivos de mi trabajo de investigación, y por ello de ésta teisi, son:1. Evaluar si la tomografía de perfusión (SPECT) pulmonar es más sensible que la gammagrafía en modo planar en el estudio de los defectos de perfusión en la Hipertensión Pulmonar Tromboembólica Crónica (CTEPH).2. Evaluar si el SPECT pulmonar es más sensible que la tomografía computerizada con contraste (CTPA) para la evaluación de las áreas obstruidas en la Hipertensión Pulmonar Tromboembólica Crónica (CTEPH).3. Evaluar y comparar la perfusión pulmonar mediante SPECT y gammagrafía en modo planar en la Hipertensión Pulmonar no Tromboembólica con el fin de definir el patrón de perfusión en dicha enfermedad.4. Profundizar en el conocimiento de los mecanismos por los que un tromboembolismo agudo puede cronificarse y producir CTEPH a través del análisis del fibrinógeno sanguíneo. / Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) is a relatively common and life threatening condition after an acute pulmonary embolism (PE) episode manifested by persistence of thromboembolic material in the pulmonary arteries and remodelling by vascular scars. The vascular reperfusion after acute PE is, on average, as low as 50% one year later and up to 3.8% of patients could develop CTEPH after an acute episode of PE. Multiple pulmonary embolic events, younger age at presentation, larger perfusion defects at diagnosis, and idiopathic pulmonary embolic disease were found to be significant risk factors for development of CTEPH. The nonspecific nature of the symptoms undoubtedly contributes to the diagnostic delay experienced by most patients who have chronic thromboembolic disease. Another confounder is that fact that patients who have CTEPH may not provide a history of prior acute symptomatic pulmonary embolism or deep vein thrombosis. Consequently, many patients are improperly labeled with alternative diagnoses during the course of their illness, such as physical deconditioning, mild chronic obstructive pulmonary disease, congestive heart failure, or, occasionally, psychogenic dyspnea. Accurate methods are necessary to evaluate lung perfusion to be able to make this diagnosis. Ventilation/perfusion (V/Q) lung scintigraphy has emerged as the major imaging procedure for the evaluation of lung perfusion since its introduction more than 40 years ago. For several years it has been used for the diagnosis of acute pulmonary embolism and in physiology research because of its ability to evaluate the functional status of blood flow within the lungs. Lung scintigraphy has been demonstrated as useful for the evaluation of CTEPH, and it is widely used in patient evaluation and follow-up. As with other areas of nuclear medicine, the transition from planar techniques to SPECT has led to improvements in sensitivity and diagnostic accuracy. SPECT perfusion scan represents the state of the art of perfusion scintigraphy and could reveal more precisely the physiologic, metabolic or pathological perfusion blood flow in the lung. In addition to its diagnostic role, V/Q SPECT may improve the ability to quantify the extent of PE, and this may be valuable in guiding treatment decisions. SPECT scanning may be a more accurate procedure representing regional perfusion in CTEPH, since clinical data has demonstrated that it does so in patients with acute pulmonary embolism. The purpose of my research work and hence of this PhD thesis is to:1. Determine the sensitivity, specificity and accuracy of SPECT perfusion scanning in evaluation of patients with suspected CTEPH referred to our institution for possible surgical PTE.2. Compare both Computerized Thomography Pulmonary Angiogram and SPECT scan in the same population affected of CTEPH.3. Characterize and compare SPECT and planar perfusion scan in a patients affected of non-Thromboembolic Pulmonary Hypertension.4. Explore mechanisms to develop CTEPH after an acute pulmonary embolism through the analysis of fibrinogen protein.

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Objetivos: La fosfatasa 1 de las protein-quinasas activadas por mitógenos (Mitogen-activated protein kinase (MAPK) phosphatase-1, MKP-1) regula por defosforilación la actividad de las vías de señalización de las protein-quinasas activadas por mitógenos, la quinasa regulada por señales extracelulares (extracellular signal-regulated kinase, ERK), la quinasa terminal c-Jun (c-Jun NH2-terminal kinase, JNK) y p38. MKP-1 también media en los mecanismos de quimioresistencia en cáncer de mama y se inhibe por la actividad de la doxorrubucina en modelos celulares de cáncer de mama. Este trabajo aquí presentado tiene como objetivo caracterizar los efectos de la doxorrubicina sobre MKP-1 y sobre las MAPK en cáncer de mama e investigar su relevancia como factor pronóstico en esta enfermedad. Experimental Design: Los efectos de la doxorubicin en MKP-1, la forma fosforilada (p) de ERK1/2 (p-ERK1/2), de p-JNK y de p-p38 se estudiaron en un panel de líneas celulares de cáncer de mama humano por técnicas de Western blot y en tumores humanos cultivados ex vivo por inmunohistoquímica. De forma adicional, MKP-1 se estudió en una serie de tejidos mamarios desde parénquima normal hasta carcinoma infiltrante de mama, y en una cohorte amplia de pacientes de cáncer de mama con seguimiento clínico. Results: MKP-1 se expresaba en niveles bajos en el tejido mamario normal y en la hiperplasia ductal, detectándose sobreexpresión en el carcinoma ductal in situ. MKP-1 también se sobreexpresaba en casi el 50% de los tumores mamarios. De forma similar en las líneas de cáncer de mama y en los tumores cultivados ex vivo, de forma general la doxorrubicina redujo la expresión de MKP-1 e incrementó los niveles de p-ERK1/2 y JNK. Aquellos casos, sin embargo, que sobreexpresaban MKP-1, la doxorrubicina no afectó la expresión de MKP-1 ni de las formas fosforiladas de las MAPK. Por último, la sobreexpresión de MKP-1 se reveló como un factor de mal pronóstico en los análisis uni- y multivariados para la supervivencia libre de enfermedad en las pacientes con cáncer de mama estudiadas. Conclusions: MKP-1 se sobreexpresa en la transformación maligna de la mama y se asocia a una peor supervivencia en las pacientes con cáncer de mama. Además, MKP-1 es inhibida por la doxorrubicina en esta enfermedad. / Purpose: Mitogen-activated protein kinase (MAPK) phosphatase-1 (MKP-1) regulates by dephosphorylation the activity of the major intracellular signaling pathways mediated by mitogen-activated protein kinase [extracellular signalregulated kinase (ERK), c-Jun NH2-terminal kinase (JNK), and p38]. MKP-1 mediates breast cancer chemoresistance and is repressible by doxorubicin in breast cancer cells. This work is aimed to characterize doxorubicin effects on MKP- 1 and phospho-MAPKs in human breast cancers and to study the clinical relevance of MKP-1 expression in this tumor. Experimental Design: Doxorubicin effects on MKP-1, phospho-ERK1/2 (p-ERK1/2), phospho-JNK (p-JNK), and phospho-p38 were assayed in a broad panel of human breast cancer cells by Western blotting and in human breast cancer were assayed ex vivo by immunohistochemistry. MKP-1 expression was also assayed in a spectrum of normal to malignant breast lesions and in a large series of breast cancer patients with clinical follow-up. Results: MKP-1 was expressed at low levels in normal breast and in usual ductal hyperplasia and at high levels in in situ carcinoma. MKP-1 was overexpressed in approximately 50% of infiltrating breast carcinomas. Similar to what was observed in breast cancer cell lines, ex vivo exposure of breast tumors to doxorubicin downregulated MKP-1, and upregulated activation of ERK1/2 and JNK, in most of studied cases. However, in a proportion of tumors overexpressing MKP-1, doxorubicin did not significantly affect MKP-1 or activation levels of MAPKs. With regard to patient outcome, MKP-1 overexpression was a significant adverse prognostic factor for relapse both by univariate and multivariate analysis. Conclusions: MKP-1 is overexpressed during the malignant transformation of the breast and independently predicts poor prognosis. Furthermore, MKP-1 is repressed by doxorubicin in human breast cancer.

La Esclerodermia sistémica (ES) es una enfermedad que afecta al tejido conectivo, caracterizada por un depósito excesivo de colágeno en los tejidos así como alteraciones vasculares en la microcirculación en el contexto de un ambiente inmunológico alterado. Su característica fundamental es la induración cutánea, aunque es frecuente la afectación de órganos internos, principalmente aparato digestivo, respiratorio, renal y cardíaco, dando lugar a un amplio espectro de manifestaciones que puede condicionar tanto una evolución lenta, progresiva e indolente, como un deterioro clínico rápidamente progresivo. La vasculopatía esclerodérmica tiene como traducción clínica más específica el fenómeno de Raynaud, así como la hipertensión arterial pulmonar y la crisis renal (CRE), siendo estas últimas determinantes en el pronóstico de la enfermedad. Dado que el daño microvascular es un elemento característico en la ES, la capilaroscopia constituye una herramienta fundamental tanto para el diagnóstico precoz de esta patología, como para su control evolutivo y su pronóstico. Este trabajo pretende correlacionar las alteraciones en la microcirculación evidenciadas mediante la capilaroscopia con las características clínicas e inmunológicas de los pacientes con ES, con el fin de valorar la utilidad de esta prueba como herramienta pronóstica. Para ello, se ha realizado un estudio retrospectivo en el que se han incluido 235 pacientes clasificados según el patrón capilaroscópico (patrón activo, patrón lento), correlacionándolo con las complicaciones clínicas de esta enfermedad (afección cutánea, respiratoria, renal, cardíaca, úlceras vasculares…), así como con el perfil inmunológico (positividad de anticuerpos antinucleares, anticentrómero, antitopoisomerasa). El presente trabajo demuestra que la presencia de un patrón capilaroscópico activo se relaciona con el subtipo ES Difusa, la positividad de anticuerpos antitopoisomerasa, una mayor frecuencia de desarrollo de úlceras vasculares y una mayor incidencia de CRE. Paralelamente, mediante el estudio de supervivencia se han definido como factores independientes de mal pronóstico: subtipo ES Difusa, edad al diagnóstico igual o superior a 65 años, desarrollo de hipertensión arterial pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial difusa, crisis renal esclerodérmica. Por lo tanto, aunque el patrón capilaroscópico activo no se ha podido demostrar como factor independiente de mal pronóstico, sí que se asocia significativamente a fenotipos clínicos de especial mal pronóstico (subtipo Difusa, CRE). Igualmente, este patrón se desarrolla con una de las principales fuentes de morbilidad de esta enfermedad: las úlceras vasculares. En conclusión, la determinación del patrón capilaroscópico es fundamental, no sólo en el diagnóstico de la ES, sino como herramienta para identificar pacientes en riesgo de presentar peor evolución clínica. / Systemic sclerosis (SE) is a connective tissue disease characterized by excessive deposit of collagen in tissues and microcirculation vascular abnormalities in the context of an immunologic disturbance. Its main feature is skin induration, although there is frequent internal organ involvement, such as digestive, respiratory, renal and cardiac systems, leading to a wide spectrum of manifestations that may determine both a slow, progressive and indolent evolution, or a rapidly progressive clinical deterioration. The more specific clinical manifestation of the sclerodermic vasculopathy is the Raynaud's phenomenon, the pulmonary arterial hypertension and renal crisis (RC), being this last one the most important in the prognosis of the disease. Since microvascular damage is a typical feature of SE, capillaroscopy is an essential tool for both, the early diagnosis of this disease and the monitoring of its evolution and prognosis. The aim of the present work is to correlate the capillaroscopy microcirculation alterations with clinical and immunological features in patients with SE, in order to assess the usefulness of this test as a prognostic tool. We have fullfilled a retrospective study that included 235 patients classified on the basis of the capillaroscopic pattern (active pattern, slow pattern), correlating those data with clinical features of the disease (cutaneous manifestations, respiratory alterations, renal crisis, cardiac complications, vascular ulcers ...) as well as the immunological profile (antinuclear, anticentromere o antitopoisomerase antibodies positivity). The present work demonstrates that the presence of active capillaroscopic pattern is related to diffuse ES subtype, to the antitopoisomerase antibody positivity, to a higher frequency of vascular ulcer development and a higher incidence of CR. At the same time, by the survival study we've been able to define independent factors of poor prognosis: diffuse ES subtype, age at diagnosis 65 years or older, development of pulmonary hypertension, interstitial lung disease and scleroderma renal crisis. Therefore, although the active capillaroscopic pattern failed to prove to be a poor prognostic independent factor, is significantly associated with poor prognostic clinical phenotypes (diffuse ES subtype). Similarly, this pattern is associated with one of the main causes of morbidity of the disease: vascular ulcers. In conclusion, the determination of the capillaroscopic pattern is essential, not only for the ES diagnosis, but also as a tool to identify patients at risk for bad clinical outcome.

El síndrome por anticuerpos antisintetasa (SAS) es una entidad autoinmune que comprende la presencia de un anticuerpo antisintetasa (AAS), principalmente anti-Jo-1, anti-PL-7 y anti-PL-12 y al menos una de las siguientes características clínicas: miositis, enfermedad pulmonar intersticial –EPI-, artritis, fiebre, fenómeno de Raynaud y “manos de mecánico”. La rareza del síndrome y los pocos estudios al respecto hacen que aún existan múltiples interrogantes en torno a la etiopatogenia, tratamiento y pronóstico del mismo. Mediante la realización de cuatro estudios independientes, esta Tesis Doctoral intentará dar respuesta a varias de estas cuestiones. En el primero se analiza las características clínicas de una cohorte de 59 pacientes con SAS, poniendo especial énfasis en la descripción y evolución de la EPI. Se analiza además la supervivencia de la cohorte, de manera global y por subgrupos, comparándola con las series publicadas. Los resultados muestran una alta frecuencia de EPI, pero sin poder confirmar que ésta sea un factor de mal pronóstico; los únicos factores que predicen una menor supervivencia son el descenso de la capacidad vital forzada (CVF) ≥ 10% durante el seguimiento y la presencia de hipertensión arterial pulmonar. La supervivencia global de la serie a los 5 y 10 años es del 83% y 80%. No se observan diferencias en cuanto a la supervivencia respecto a los pacientes con miositis sin AAS. Se objetiva una alta frecuencia de pericarditis especialmente en pacientes con anti-PL-7. En el segundo estudio se analiza la exposición ocupacional en pacientes con SAS, y su relación con la presencia y evolución de la EPI. Los resultados muestran una alta exposición laboral (50%), más elevada que en la población de referencia y que en los pacientes con miositis sin AAS. El estudio sugiere que la exposición ambiental podría desempeñar un papel en la etiopatogenia del síndrome. El tercer trabajo estudia la eficacia de los inhibidores de la calcineurina (IC) (ciclosporina y tacrólimus) en una serie de 15 pacientes con EPI asociada a SAS. Tras el seguimiento, 13 de ellos presentaron una mejoría y/o estabilización del funcionalismo pulmonar. Estos resultados indican que los IC podrían ser una buena opción terapéutica en los pacientes con SAS. En el último trabajo, un estudio multicéntrico europeo, se describen las características clínicas y de laboratorio de una cohorte de 18 pacientes con anti-PL-7, y se comparar con las series publicadas previamente. Los resultados indican que tal y como ocurre con otros anticuerpos antisintetasa, la miositis y la EPI son manifestaciones frecuentes del SAS. El hallazgo de una alta prevalencia de pericarditis en estos pacientes (50%), no descrito hasta la fecha, implica que es posible que existan nuevas manifestaciones en estos pacientes. En conclusión, los estudios muestran que la EPI es una manifestación frecuente que ocurre en casi el 80% de los casos de SAS, pero la existencia de la misma de por sí sola no implica un pronóstico negativo. El descenso ≥ 10% en la CVF y la presencia de hipertensión arterial pulmonar son datos asociados a una mayor mortalidad. La supervivencia acumulada a los 10 años es del 80%. Identificamos una alta prevalencia de exposición ocupacional en nuestra cohorte, la cual podría ser desencadenante del síndrome. Además de las características clínicas clásicas, objetivamos una alta prevalencia de pericarditis en los pacientes con anti-PL-7, un nuevo hallazgo que debería de ser estudiado. Finalmente, los IC deberían de ser considerados una buena opción terapéutica para el manejo de la EPI asociada al SAS. / Antisynthetase syndrome (ASS) is a rare autoimmune disorder that consists on a variety of clinical manifestations (myositis, interstitial lung disease –ILD- arthritis, fever, Raynaud´s phenomenon and “mechanic´s hands”) and the presence of an antisynthetase antibody (ASA), being the most common anti-Jo-1, anti-PL-12, anti-PL7. Due to the rarity of this syndrome, little is known about several aspects of the disease such as ethiopatogenic mechanisms, differences between autoantibodies and survival or mortality rates. This doctoral thesis, divided in four studies and based on a series of 59 patients with ASS, will try to answer some of these questions. The aim of the first study is to describe and analyse the clinical characteristics of 59 patients with ASS, focusing on the ILD, and to analyse the survival of the series. Our results show that ILD is a major complication of the ASS, but its presence does not imply a bad prognosis. A more than 10% decrease in forced vital capacity (FVC) in the follow-up and the presence of pulmonary hypertension are the only two prognostic factors associated with lower survival rates. Cumulative survival at 5 and 10 years are 83 and 80% respectively, but no differences were found when compared with a group of patients with myositis without ASA. An unusually high frequency of pericarditis was assessed in patients with anti-PL-7 antibodies. On the second study we investigate the occupational exposure in patients with ASS, finding a high occupational exposure (up to 50%), much higher of that in the reference population and in patients with myositis without ASA. This study suggests that occupational exposure could be implied in the onset and development of the ASS. The third study analyses the effect of calcineurin inhibitors (CI) (cyclosporine and tacrolimus) in 15 patients with ASS associated ILD. A more than 10% increase in FVC was observed in 13 patients (80% refractory cases and 10% first-line therapy). Our study shows that CI are useful in the treatment o ASS associated ILD, not only in refractory cases but also as a first-line therapy. In the last study, a European multicenter study (Eumyonet), we describe clinical and laboratory characteristics of a cohort of 18 European anti-PL-7 patients, and compare them to previously reported cases. All patients had myositis, and 56% had ILD. Interestingly, 50% of them showed pericarditis. Our results indicate that as in other subsets of ASS, myositis and ILD are common features of the anti-PL-7 AAS syndrome, and we should also add pericarditis as a possible manifestation related to anti-PL-7 antibodies. In conclusion, our studies suggest that ASS is a heterogeneous syndrome. ILD is a common manifestation that occurs in up to 80% of the cases, but the poor prognosis depends not on its presence but on a decrease of more than 10% in FVC. Our results show that overall survival rates are better than those reported previously, with 80% of cumulative survival at 10 years. We identify a high occupational exposure rate in our patients, which could be a trigger in the development of the ASS. Apart from the classic clinical characteristics, we found a high prevalence of pericarditis in our anti-PL-7 patient series, a novel finding that should be further investigated. Finally, CI should be considered as good therapeutic option for managing ASS associated ILD.

Introducción: En las sociedades occidentales, la depresión representa un problema importante y creciente de salud pública, ya que condiciona una importante discapacidad para quien la padece, con repercusión en sus familias. También produce elevados costos económicos para la sociedad. Por ello, se están haciendo muchos esfuerzos para aumentar el acceso al tratamiento de la depresión. Sin embargo, a pesar de esta inversión, la prevalencia de la depresión no ha disminuido. La prevalencia es una combinación de la incidencia (nuevos casos) y la duración. Así, para reducir la prevalencia, las intervenciones deben de centrarse no sólo en disminuir la duración de la enfermedad, sino también en reducir la aparición de nuevos casos (prevención primaria) o de las recaídas (prevención secundaria). Actualmente, en los países desarrollados, están ampliamente aceptada la estimación del riesgo para las enfermedades cardiovasculares y metabólicas. Esto se lleva a cabo con el fin de orientar adecuadamente las intervenciones de promoción o prevención de la salud en atención primaria (AP). Siguiendo esta idea, nuestro equipo desarrolló el primer algoritmo de riesgo para predecir el inicio de la depresión (predictD). El "algoritmo predictD" ofrece una cuantificación del riesgo global de la depresión, así como información sobre los factores de riesgo de cada paciente que podrían guiar la prevención. Esto nos permite desarrollar intervenciones adaptadas para nivel de riesgo y los factores de riesgo específicos presentes en cada paciente. Este tipo de prevención se puede llamar " prevención personalizada". En este proyecto de tesis doctoral se presenta esta nueva herramienta así como los datos sobre su eficiencia (coste-utilidad) basados en un ensayo clínico. Método: El estudio“predictD-CCRT” fue un ensayo clínico multicéntrico, aleatorio y controlado realizado entre noviembre de 2010 y agosto de 2012. Se llevó a cabo mediante asignación por cluster de centros de AP en dos brazos paralelos. Un total de 70 centros de AP, 140 médicos de familia (MF) y 3.326 pacientes participaron en el estudio. Se realizó una evaluación económica, desde una perspectiva de gobierno y de salud, utilizando como medida de resultado el coste por año de vida ajustado por calidad (AVAC) ganado con la intervención en relación al grupo control. Resultados: Las curvas de aceptabilidad de coste-utilidad indican que la probabilidad de que la intervención fuera eficiente, en una disposición a pagar de 30.000 euros por AVAC ganado, fue mayor del 95%, tanto desde una perspectiva de gobierno como de salud. Discusión: Los resultados sugieren que nuestra intervención personalizada, impartida por MF fue eficiente. Es posible prevenir la depresión de manera eficiente, integrando una intervención personalizada en la AP. Los MF que participaron en nuestro proyecto tenían una alta orientación hacia el abordaje psicosocial y preventivo, y quizá si la intervención “predictD-CCRT” se hubiera practicado en otro entorno de AP los resultados hubieran sido menos eficientes. Hay que tener en cuenta, además, las características asistenciales de la AP en España y sus costes en comparación con otros países. Se necesitarán más estudios para centrarse en los componentes activos de la intervención del proyecto “predictD-CCRT ” y sobre su aplicación a gran escala / Introduction: In Western Societies, depression is viewed as a major and increasing public health issue, as they cause high levels of distress for those who experience it and their relatives, as well as considerable financial costs to society. Hence, a lot of efforts are being made in order to increase the access to treatment of depression. However, despite this investment prevalence of depression has not changed. Prevalence of diseases is a combination of incidence (new cases) and duration. So, in order to reduce its prevalence interventions need to focus not only on a condition’ s duration (i.e. trough treatment) but also on reducing the number of new cases (primary prevention) or relapses (secondary prevention). Estimating overall risk across a range of risk factors followed by health promotion / risk profile targeting interventions or recommendations is widely accepted in primary health care prevention programs for cardiovascular and metabolic diseases. Following this idea, our team developed the first risk algorithm for predicting the onset of depression (predictD). The "predictD-algorithm" provides a quantification of the overall risk of depression as well as information on risk factors for each patient that could guide prevention. This allows us to develop interventions tailored for level of risk and specific risk factors present in each patient. This type of prevention can be called "personalized prevention". In this thesis we present this new intervention, as well as data on its efficiency (cost-utility). Method: The ‘predictD-CCRT-study’ is an Spanish multicenter randomized controlled trial, conducted between November 2010 and August 2012, with cluster assignment by Primary Health Center (PHC) and two parallel arms.. A total of 70 PHC, 140 primary care physicians and 3,326 patients participated in the study. We performed an economic evaluation, from a government and health perspectives, using as an outcome the cost by Quality of Life-Adjusted Years (QALYs) gained by the intervention. Results: Cost-utility acceptability curves indicated that the probability of cost-utility at a willingness-to-pay of 30,000 euros per QALY gained was higher than 95%, from both a government and health perspectives. Discussion: Preliminary results suggested that our personalized intervention, delivered by general practitioners was efficient. It is possible to prevent depression integrating personalized interventions in the primary health care setting, at a very low cost. It is expected that those who participated in the trial had greater psychosocial and prevention orientation in their professional practice. Therefore, if the intervention of our project “predictD-CCRT” was applied across the overall primary health care setting, its effect would probably be smaller. In addition conditions of PHC in Spain are different than in other countries including costs of services. Future studies will need to focus on the active components of the intervention and on its wide-scale implementation.

En aquesta Tesi Doctoral he analitzat diferents manifestacions múscul-esquelètiques que sovint manifesten els pacients amb Lupus Eritematós Sistèmic, en una àrea metropolitana Mediterrània. Per una banda hem estudiat als pacients amb símptomes de dolor osteoarticular generalitzat, i per una altra banda hem estudiat als pacients amb dolor articular a mans de ritme inflamatori. Tant en un grup de pacients com en l’altre, l’exploració física no mostrava signes inflamatoris suggestius d’activitat de la malaltia lúpica. En primer lloc, l’estudi d’artromiàlgies generalitzades (compatible amb fibromiàlgia) en pacients amb Lupus Eritematós Sistèmic planteja els següents objectius: a) establir la prevalença de clínica compatible amb fibromiàlgia, i de clínica suggestiva d’ansietat i de depressió; b) establir-ne la relació entre ells; c) demostrar l’absència de relació amb l’activitat de la malaltia lúpica, i avaluar-ne la percepció de qualitat de vida i discapacitat associades. En segon lloc, l’estudi de les artràlgies inflamatòries a mans en pacients amb Lupus Eritematós Sistèmic em plantejà els objectius següents: a) establir la relació entre la presència d’artràlgies inflamatòries i la presència d’alteracions inflamatòries a nivell ecogràfic; b) descriure’n les troballes; c) demostrar-ne l’associació amb l’activitat de la malaltia lúpica, i avaluar-ne la percepció de qualitat de vida i discapacitat associades. La metodologia emprada va ser similar en ambdós treballs. A partir d’una població de pacients amb Lupus Eritematós Sistèmic, vam definir els criteris d’inclusió en funció de la simptomatologia a estudi. En tots els participants, inclosos consecutivament, se’ls va realitzar l’anamnesi i l’exploració física acurades, se’ls van realitzar qüestionaris d’activitat, qualitat de vida, discapacitat, ansietat i depressió, se’ls practicaren anàlisis rutinaris amb les principals mesures d’activitat, i se’ls van avaluar ecogràficament les articulacions de les mans (en el segon treball). Totes les dades es van registrar i analitzar posteriorment a la recollida transversal que es va fer de totes elles en un mateix temps de forma individual, al llarg dels anys 2005 a 2009. El primer treball va comparar la presència de fibromiàlgia entre pacients amb Lupus Eritematós Sistèmic, i posteriorment va analitzar les diferents associacions a estudi, i es van comparar amb els pacients que no presentaven fibromiàlgia. En el segon treball es van comparar pacients amb Lupus Eritematós Sistèmic amb artràlgies a mans amb aquells que no les presentaven. Amb tot, es van recollir dades de 84 pacients per al primer treball, i de 58 per al segon, que han estat publicades en dos articles científics de revistes de l’àrea de la Reumatologia. Les conclusions a les que he arribat són les següents: En pacients amb Lupus Eritematós Sistèmic, la prevalença de Fibromiàlgia és del 35.7%, la d’Ansietat del 35.7% i la de Depressió del 19%. S’estableix una relació entre la presència de Fibromiàlgia i la d’Ansietat i/o Depressió, sense observar relació amb una major activitat de la malaltia lúpica, produint una pitjor percepció de la qualitat de vida tant en el seu domini físic com en el mental. En pacients amb Lupus Eritematós Sistèmic hem observat una relació entre la presència d’artràlgies inflamatòries i rigidesa matutina a articulacions de les mans i la presència d’alteracions ecogràfiques, fins al 71.4% d’aquests pacients, essent-ne les més freqüents: tenosinovitis de d’extensors, vessament a l’articulació ràdio-carpiana, senyal Doppler positiva, sinovitis a l’articulació ràdio-carpiana, vessament a articulacions metacarp-falàngiques, vessament a articulacions interfalàngiques proximals, tenosinovitis de flexors. Aquestes alteracions s’associen a la presència de major activitat lúpica, produint una pitjor percepció de la qualitat de vida en el seu domini físic, però no en el mental, i produint una tendència a presentar major discapacitat. / This Doctoral Thesis I have completed, I assessed several musculoskeletal manifestations that patients with Systemic Lupus Erythematosus patients from a metropolitan and Mediterranean region often complain. I studied two kind of patients, those with widespread musculoskeletal pain and those with hand and wrist inflammatory arthralgia. Both types of patients did not show inflammatory signs at physical exam. In the study of patients with widespread pain (fibromyalgia-like symptoms) I aimed the following objectives: to establish fibromyalgia, anxiety and depression prevalence; to assess the relationship between them; to demonstrate the absence of lupus activity in these patients and to assess the associated quality of life and disability. In the study of the inflammatory hand and wrist arthralgia I aimed the following objectives: to establish its relationship with the presence of ultrasound abnormalities; to describe these abnormalities; to demonstrate its association to lupus activity, and to assess the associated quality of life and disability. The methodology used was similar in both projects. I studied a well defined and controlled Systemic Lupus Erythematosus patient’s cohort, and I defined inclusion criteria based on the symptoms aimed to evaluate. All participants were included consecutively after careful clinical interrogatory and physical exam. Patients and I fulfilled several activity, quality of life, disability, and psychiatric disorders questionnaires. They also received routine blood tests assessing main activity markers, and, in the second project, they were assessed by joint ultrasound at both hands. All data were registered and analysed after the cross-sectional intervention, through 2005-2009. The first work also compared data with lupus patients without fibromyalgia, and the second work compared data with lupus patients without hand and wrist arthralgia. A total of 84 patients were assessed in the study of widespread pain, and 58 were included in the study of hand and wrist arthralgia. Results were published in two different original articles in two scientific Rheumatology journals each. Conclusions: Patients with Systemic Lupus Erythematosus from a metropolitan and Mediterranean area showed a prevalence of 35.7% of both fibromyalgia and anxiety and 19% of depression. An association between the presence of fibromyalgia and psychiatric disorders was observed. No relationship to lupus disease activity was observed. Patients with fibromyalgia showed both mental and physical poorer quality of life. In patients with Systemic Lupus Erythematosus from a metropolitan and Mediterranean area a relationship between the presence of inflammatory hand and wrist arthralgia and the presence of ultrasound abnormalities was observed in up to 71.4%. The main ultrasound abnormalities observed were digital extensorum tenosynovitis, radio-carpal joint effusion, positive Doppler signal, radio-carpal joint synovitis, proximal interphalangeal joints effusion and digital flexorum tenosynovitis. These ultrasound abnormalities were associated to the presence of higher lupus activity, poorer physical quality of life (not mental) and a trend to higher disability.

L’osteoporosi representa un problema de salut important, doncs, juntament amb les caigudes, és la principal causa de la majoria de fractures òssies. Entre elles destaca la fractura de fèmur per la seva alta mortalitat i morbiditat en una societat amb una tendència progressiva a l’envelliment. Les tendències temporals en la seva incidència han estat reportades en molts països desenvolupats. Aquestes dades a Espanya s’han realitzat de manera incompleta. Aquest estudi analitza la incidència de les fractures de fèmur en persones majors de 65 anys en un període de 14 anys (1997-2010). Els objectius principals dels estudis són establir les tendències de la fractura de fèmur que s’han produït en el període d’estudi i la seva variabilitat en el conjunt de l’Estat espanyol i en les diferents Comunitats Autònomes (CCAA). S’han realitzat dos estudis que es complementen i permeten obtenir una informació global sobre la tendència en la incidència de fractura de fèmur a l’Estat Espanyol i sobre les diferencies en les taxes d’incidència entre les seves CCAA. Es tracta d’estudis observacionals, retrospectius i analítics sobre les persones ≥ de 65 anys que han patit un fractura de fèmur a Espanya durant el període de 1997-2010. Aquests registres provenen del Conjunt Mínim Bàsic de Dades (CMBD) dels pacient atesos en el conjunt d’hospitals del país. S’analitzen 119.857 fractures de fèmur en homes i 415.421 en dones de ≥ 65 anys. Comparant períodes separats 10 anys (P1 enfront de P2), la taxa d’incidència bruta/100.000 hab/any va augmentar un mitjana de 2,3%/ any en els homes i un 1,4%/any en dones. Amb taxes ajustades per edat, la taxa va augmentar una mitjana del 0,4%/ any en homes (p<0,0001), però va disminuir un 0,2%/ any en dones (p<0,0001). En els homes menors de 85 anys, la disminució no va ser significativa excepte en el grup de 70-74 anys, augmentat significativament a partir dels 85 anys (p<0,0001). En les dones, es va observar en els grups de menys de 80 anys una disminució significativa de la taxa ajustada a l’edat, que augmenta de manera significativa a partir del 85 anys d’edat . Les taxes de mortalitat es van reduir un 22% en ambdós sexes i l’índex d’ envelliment va pujar un 30,1% en homes i un 25,2% en dones. La taxa ajustada/100.000 hab/any va ser de 722,6 en dones i 248,8 en homes. Per sobre de la mitja en dones trobem 7 CCAA, entre les que destaquen Catalunya, C. Valenciana i Castella la Manxa. Per sota la mitjana n’hi ha 6 CCAA, entre les que destaquen Canàries i Galícia. La diferència entre les CCAA amb major i menor taxa de fractura ajustada per població és un 44% menor en dones (Canàries enfront de Castella la Manxa) i un 50% menor en homes (Galicia enfront de Catalunya). Podem concloure que hi ha un augment de la taxa bruta d’incidència de fractura de fèmur a Espanya en els darrers 14 anys, fet que reflexa un canvi en l’estructura de la població. En taxes ajustades s’observa una estabilització o lleugera disminució en els grups d’edat més joves, especialment en dones, que augmenta de nou, de manera important, en els grups d’edat majors de 85 anys. S’observa una important variabilitat entre CCAA i per tant, zones geogràfiques, que, excepte a Canàries, és difícil d’explicar només per factors com l’edat, l’exposició solar o el gradient nord-sud. / Osteoporosis represents an important health problem as once it is associated with falls it becomes the main cause of bone fractures. Of those fractures, hip fractures stand out because of the higher morbidity and mortality rates in a society with a progressive ageing tendency. Temporal trends in hip fracture incidence have been documented thoroughly in several developed countries, but in Spain the data is incomplete. This study analyses the stratified incidence of hip fracture in the population older than 65 years of age in Spain during a period of 14 years. The main objective of these studies are to establish the trends in hip fracture that occurred during the study period and the variability observed in the whole of Spain and in the different Autonomous Communities of Spain (CCAA) These are retrospective observational and analytical studies conducted on people 65 years of age or older who have experienced hip fractures during the period 1997-2010. These data is drawn from the “Collected Minimum Basic Data” (CMBD) of patients attending Spain’s nationwide system of Hospitals. The analysis compares two periods of four years: 1997–2000 (P1) and 2007–2010 (P2). There were 119,857 fractures in men and 415,421 in women. Comparing periods (P1 vs. P2) over 10 years, the crude incidence rate/100,000 inhabitant/year increased an average of 2.3 %/year in men and 1.4 % in women. After adjusting both rates by age, the rate increased an average of 0.4 %/year in men (p <0.0001), but decreased 0.2 %/year in women (p <0.0001). In men, younger than 85, the decrease was not significant except for those in the 70–74 years range, increasing significantly (p <0.0001) after 85 years of age. In women, the observation is made in those under 80 years of age, of a significant decrease in the adjusted rate; with no change in those in the 80–84 years range, and a significant adjusted rate increase for those of 85 years of age or older (p <0.0001). Mortality rates declined by 22 % in both sexes, and the index of over aging population rises 30.1% in men and 25.2 % in women. The adjusted rate/100.000 in habitant /year was of 722,6 in women and 248,8 in men. Overaverage rates in women were found in 7 Autonomous Communities of which Catalonia, C. Valencia and Castilla la Mancha stand out. Other six communities remained below average, of which Canarias and Galicia stands out. The difference between the highest and the lowest adjusted rate of hip fractures in the Autonomous Communities was 44% lower in women (Canarias in front of Castilla La Mancha) and 50% lower in Men ( Galicia in front of Catalunya) . We can conclude that there has been an increase in the crude incidence of hip fractures in Spain during these 14 years which reflects changes in the age composition of its population. These results are similar to the findings in other international studies. The incidence of hip fractures adjusted to age has a tendency to stabilize or even to diminish slightly in the younger age group population, especially in women. Rising again in a significant measure in those aged 85 years or older. There’s a measureable variability between the different Autonomous Communities of Spain, that can’t be easily explained by factors like age, sun exposure, or the north-south gradient except perhaps in “Canarias”.

INTRODUCCIÓN: La nefropatía crónica del trasplante (NCT) es el principal predictor de evolución del injerto a largo plazo. Algunas características clínicas e histológicas propias de esta entidad son típicas respuestas a la reducción de masa nefronal, que puede tener consecuencias tan graves sobre el injerto como la presencia de isquemia fría prolongada o la discrepancia en el HLA. Brenner propone que la relación masa renal/peso receptor (Kw/Bw) refleja una relación entre el "aporte renal" y la demanda metabólica total. El número total de glomérulos en sujetos normales muestra una variabilidad muy importante, entre 0,2 y 1,8 x 106 por riñón. Esta información cuantitativa proviene de estudios de riñones completos provenientes de autopsias, a través del uso de técnicas que evalúan la diferente densidad de los glomérulos en la corteza renal, o con técnicas histomorfométricas.Cuando la masa renal disminuye, las nefronas remanentes adaptan su estructura y función para hacer frente a una mayor demanda metabólica. Sin embargo, la hipertrofia glomerular y los cambios hemodinámicos que ocurren en el glomérulo inician y perpetúan la injuria glomerular. La glomerulomegalia es un marcador de riesgo en pacientes con enfermedad renal o en determinadas poblaciones para la progresión de enfermedad.El grupo de Bhathena observó en grupos con glomeruloesclerosis focal y segmentaria que el diámetro glomerular medio de los pacientes trasplantados renales era significativamente menor que el de otros grupos con riñones nativos (p<0,01). Esto indica que el umbral para el desarrollo de esclerosis glomerular en trasplantados renales es mucho más bajo que en otros estados nefronopénicos. Existen evidencias de que el volumen glomerular (Vg) basal del donante es un predictor independiente temprano de evolución del injerto. También la medida del volumen intersticial en biopsias de donante ha demostrado su utilidad para predecir la función renal en el receptor.A partir de biopsias de protocolo, y con ayuda de resonancia magnética, se ha podido estimar el número de glomérulos (Ng) en una población estable de trasplantados renales. En este estudio, se observó que la edad del donante correlacionaba positivamente con el Vg y negativamente con el Ng.Más recientemente, se ha descrito la utilidad del índice de resistencia (IR) renal medido por Doppler como predictor de supervivencia del injerto.A pesar de la existencia de todas las evidencias presentadas, no había hasta el momento estudios que evaluaran la adaptación glomerular en trasplantados renales con biopsias pareadas de donante y receptor, ni se conocía la utilidad del Vg como predictor de supervivencia del injerto.OBJETIVOS: 1. Evaluar la evolución del Vg en los primeros 4 meses después del trasplante renal.2. Evaluar la asociación entre el crecimiento glomerular y variables clínicas y demográficas. 3. Evaluar la asociación entre crecimiento glomerular y presencia de lesiones histológicas evaluadas mediante la clasificación de Banff.4. Determinar la relación entre el Vg determinado en la biopsia de protocolo y la función y supervivencia del injerto. 5. Analizar la relación entre los datos clínicos e histológicos con la supervivencia del injerto.6. Analizar si hay relación entre IR del injerto renal y otros predictores de supervivencia del injerto como Vg.PUBLICACIONES:1. "Glomerular enlargement assessed by paired donor and early protocol renal allograft biopsies". G. Alperovich, R. Maldonado, F. Moreso, X. Fulladosa, JM. Grinyó, D. Serón. Am J Transplant. 2004, 4: 650-654. IF: 5.678 2. "Glomerular size in early protocol biopsies is associated with graft outcome". F. Azevedo, G. Alperovich, F. Moreso, M. Ibernon, M. Gomà, X. Fulladosa, M. Hueso, M. Carrera, JM. Grinyó, D. Serón. Am J Transplant. 2005, 5: 2877-2882. IF: 5.678 3. "Resistive index and chronic allograft nephropathy evaluated in protocol biopsies as predictors of graft outcome".A. Vallejos, G. Alperovich, F. Moreso, C. Cañas, ME de Lama, M. Gomá, X. Fulladosa, M. Carrera, M. Hueso, JM. Grinyó, D. Serón.Nephrol Dial Transplant. 2005, 20: 2511-2516.IF: 2.84

La nefropatía crónica del transplante (NCT) es una enfermedad degenerativa caracterizada por el depósito de matriz extracelular. Aunque su patogenia es desconocida se ha sugerido que en ella participa el "transforming growth" factor-beta1 (TGF-beta1) y el sistema renina-angiotensina. Además, pueden intervenir otras proteínas relacionadas con la inflamación como la quinasa Par1/Emk1. Los polimorfismos de estos genes se han asociado con una predisposición a enfermedades caracterizadas por inflamación y fibrosis. OBJETIVOS:Estudiar la asociación de los polimorfismos del TGF-beta1, enzima de conversión de la angiotensina (ECA) y Par1/Emk1 con las lesiones renales con el fin de identificar marcadores diagnósticos precoces de NCT. DISEÑO: Estudio de asociación prospectivo en biopsias renales de protocolo procedentes de pacientes receptores de un transplante renal. MATERIAL Y MÉTODOS:Biopsias de protocolo. Población sin insuficiencia renal como control. La histología se evaluó según los criterios de Banff y utilizando técnicas morfométricas. El genotipo del TGF-beta1 se determinó con PCR-RFLP. El genotipo de la ECA y el patrón de expresión del Par1/Emk1 se analizaron por PCR. Los niveles intrarrenales de mRNA del TGF-beta1 y la ECA se cuantificaron mediante PCR a tiempo real, y los niveles plasmáticos de TGF-beta1 por ELISA. RESULTADOS: La prevalencia de NCT es del 38,3%, y su incidencia del 22,6%. Las biopsias de protocolo permite reducir el tamaño muestral en estudios de prevención primaria y de prevención secundaria. El alelo T del codón 10 del TGF-&#61538;1 (RR: 6.4, p=0,02) y el rechazo agudo (RR: 5,6%, p=0,01) son predictores independientes de rechazo subclínico. El nivel plasmático de TGF-&#61538;1, pero no el mRNA tisular, está aumentado en los pacientes con rechazo subclínico (2,59±0,91, n=22 vs. 2,05±0,76 ng/mL, n=43; p=0,01), pero no se encontró asociación entre el alelo T y los niveles de TGF-beta1. Por otra parte, el genotipo DD de la ECA era más frecuente en los pacientes transplantados que en el grupo control (43,3% vs 30,1%, p=0,026), aunque la prevalencia (DD=42,7% vs no-DD=42,2%) y la incidencia (DD=24,6% vs no-DD=29,9%) de la NCT no fue diferente según el genotipo. Los pacientes con genotipo DD y NCT tenían la peor supervivencia (II-normal=100%, ID-normal=91%, DD-normal=84%, II-NCT=100%, ID-NCT=66%, DD-NCT=36%, p=0,034) y niveles intrarrenales de mRNA de ECA más elevados que los pacientes con genotipo no-DD y NCT (DD=-3,36±2,35 vs no-DD=-5,65±1,72 copias de ECA, p=0,012). Finalmente, se detectaron alteraciones en el patrón de expresión del gen Par1/Emk1 que consistían en la perdida de isoformas expresadas constitutivamente y la inclusión de un exón generalmente reprimido que generaba una nueva isoforma (Emk1C). Emk1C se asoció con un aumento en la extensión del infiltrado intersticial (0,88±0,33 en Emk1C(+) vs 0,41 ±0,50 en Emk1C(-), p=0,01), una mayor tendencia a la fibrosis intersticial (0,66±0,70 en Emk1C(+) vs 0,29 ±0,52 en Emk1C(-), p=0,09), y una presión arterial media más elevada (110±11 en Emk1C(+) vs 99 ±11 en Emk1C(-), p=0,012). Conclusiones: 1) Las biopsias de protocolo permiten reducir el tamaño de la muestra en estudios clínicos. 2) Los pacientes con el alelo T en el codón 10 del TGF-beta1 presentan mayor incidencia de rechazo subclínico. 3) Los injertos con NCT y genotipo DD de la ECA presentan mayores niveles tisulares de mRNA y peor pronóstico. 4) La isoforma C del gen Par1/Emk1 se asocia a rechazo subclínico, NCT y a mayor presión arterial media. 5) Los polimorfismos de genes fundamentales en las vías moleculares responsables de la NCT contribuyen a la variabilidad individualidad individual de las lesiones y el pronóstico. 6) Los polimorfismos del TGF&#61485;beta1 y la Par1/Emk1 podrían ser útiles como marcadores moleculares para el diagnóstico precoz de lesiones del aloinjerto renal. / "Polymorphisms of Transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1), Angiotensing converting enzyme (ACE) and Par1/Emk1 as molecular markers in the diagnoses of chronic allograft nephropathy (CAN)."TGF-beta1 and renin-angiotensin system have been suggested as the common pathway leading to CAN, a yet poorly known disease characterized by fibrosis and inflammation. Other proteins related with inflammation such as Par1/Emk1, may have also a role. Polymorphisms in these genes have been associated with diseases characterized by fibrosis and inflammation. AIM: To associate polymorphisms of TGF-beta1, ACE and Par1/Emk1 genes with allograft lesions in protocol biopsies. METHODS: Protocol biopsies. TGF-beta1 genotype was analysed by PCR-RFLP. ACE genotype and expression pattern of Par1/Emk1 were analysed by PCR. Intragraft TGF-beta1 and ACE mRNA levels were measured by real-time PCR and TGF-beta1 plasma levels by ELISA. Results: CAN prevalence was 38,3% and CAN incidence 22,6%. TGF-beta1 allele T at codon 10 and a previous acute rejection episode were independent predictors of subclinical rejection (SCR). TGF-beta1 plasma levels were increased in patients with SCR (2.59±0.91, n=22 vs. 2.05±0.76 ng/mL, n=43; p=0.01) but not intragraft mRNA TGF-beta1 levels. However, there were no association among allele T and TGF-beta1 levels. Otherwise, ACE-DD genotype was more frequent in transplanted patients than in controls (43,3% vs 30,1%, p=0,026), but prevalence or incidence was not different regarding recipient ACE genotype. Furthermore, patients with the ACE-DD genotype and CAN had the poorest graft survival and higher ACE mRNA levels than non-DD and CAN. Finally, we detected alterations in the normal pattern of alternative splicing of the Par1/Emk1 transcript. Expression of Emk1C was associated with an increased interstitial infiltrate, higher interstitial scarring and higher mean arterial pressure. Conclusions: 1) Protocol biopsies reduce the number of patients required in clinical studies. 2) Allele T at codon 10 of the TGF-beta1 gene was associated with higher incidence of SCR 3) ACE-DD genotype was not associated with an increased prevalence or incidence of CAN but was associated with higher ACE mRNA levels and poorer graft survival in patients who already display CAN. 4) Par1/Emk1 could have a role in the development of CAN. 5) Polymorphisms seem to contribute in the individual variability of CAN. 6) Polymorphisms of TGF-beta1 and Par1/Emk1 may be useful as molecular markers in the diagnosis of CAN.