IntroducciónLos inhibidores endógenos de la fibrinolisis juegan un papel esencial en el balance coagulación/fibrinolisis pudiendo estar involucrados en la respuesta al tratamiento trombolítico del ictus. Mientras que por una parte pueden inducir resistencia al t-PA limitando los beneficios de la trombólisis, por otra, pueden favorecer los procesos de sangrado en las transformaciones hemorrágicas. ObjetivosEl objetivo de este estudio es determinar el impacto de los niveles pre-tratamiento de inhibidores de la fibrinolisis (Inhibidor del Activador del Plasminógeno (PAI-1), lipoproteína(a), Inhibidor de la Fibrinolisis Activado por Trombina (TAFI) y homocisteína) sobre recanalización arterial, transformación hemorrágica sintomática (SICH) y evolución clínica. MétodosEstudiamos pacientes consecutivos con un ictus por oclusión de la arteria cerebral media tratados con t-PA. Se obtuvieron muestras de sangre justo antes de la administración de t-PA para la determinación de las moléculas inhibidoras de la fibrinolisis. Se determinó la recanalización arterial mediante monitorización continua por Doppler Transcraneal. Una tomografía computarizada craneal a las 24 horas o inmediatamente después de observar un empeoramiento clínico permitió descartar la presencia de una transformación hemorrágica sintomática. El estado neurológico se determinó mediante la escala NIHSS y la discapacidad a largo plazo mediante la escala modificada de Rankin (mRS) al tercer mes.ResultadosEstudiamos 77 pacientes (40% mujeres, edad media 75 años). Al ingreso la mediana en la escala NIHSS fue de 17 (rango, 7 a 22) y el tiempo medio de tratamiento desde el inicio de los síntomas fue de 160 minutos. En aquellos pacientes que presentaron una recanalización arterial después de la infusión de t-PA se observaron niveles basales de PAI-1 inferiores que en los que peristió la oclusión (27.8 ng/ml Vs 38.8 ng/ml; p=0.047). Igualmente, aquellos pacientes que presentaron una mejoría clínica espectacular (decremento > 10 puntos en la escala NIHSS) a las 12 horas mostraron niveles significativamente más bajos de PAI-1 (24.6 ng/ml Vs 36.1 ng/ml; p=0.012) así como aquellos con una independencia funcional (mRS&#8804;2) al tercer mes (24.4 ng/ml Vs 34.3 ng/ml; p=0.03). Se observó además una tendencia a presentar niveles más bajos de lipoproteina(a) en aquellos pacientes que recanalizaron tras una hora, mientras que no se observó ninguna relación entre TAFI o Homocisteína y recanalización. El modelo de regresión logística mostró que el único predictor independiente de resistencia a la trombólisis era presentar niveles basales de PAI-1>34 ng/ml (OR 12.8; 95%CI 1.7-97.2; p=0.014)Seis pacientes (7.9%) presentaron una SICH. Los análisis de las variables clínicas y radiológicas no mostraron relación con el desarrollo de SICH. Al analizar los datos de laboratorio se observó que los pacientes con SICH presentaron niveles basales de PAI-1 más bajos (21.7+/-3.5 ng/mL versus 31.8+/-12.1 ng/mL; p<0.01) y niveles de TAFI más elevados (216.7+/-78.4% versus 162.1+/-54.2%; p=0.03). Homocisteína y lipoproteína(a) no se relacionaron con SICH. En el análisis multivariante, las únicas variables asociadas con SICH fueron TAFI >180% (OR, 12.9; CI, 1.41 to 118.8; P=0.02) y PAI-1 <21.4 ng/mL (OR, 12.75; CI, 1.17 to 139.2; P=0.04). La combinación de PAI-1 <21.4 ng/mL and TAFI >180% al ingreso era capaz de predecir SICH con una sensibilidad de 75% , una especificidad de 97.6% (P<0.01), un valor predictivo positivo de 75% y una valor predictivo negativo de 97.6%.ConclusionesNiveles plasmáticos elevados de PAI-1 interfieren con la recanalización arterial inducida por t-PA en pacientes con ictus, prediciendo una mayor susceptibilidad hacia una resistencia a la lisis del trombo y a una peor evolución clínica. Por otra parte, niveles plasmáticos muy bajos de PAI-1 o elevados de TAFI predicen SICH tras el tratamiento con t-PA. En el futuro, la determinación rápida de estos biomarcadores podría utilizarse para mejorar la seguridad y eficacia del tratamiento trombolítico del ictus. / BackgroundEndogenous fibrinolysis inhibitors play an essential role in the coagulation/fibrinolysis balance and may be involved in the response to thrombolytic treatment in stroke patients. On one hand they may induce t-PA resistance, decreasing stroke thrombolysis benefits, but on the other hand they may be involved in the bleeding process of hemorrhagic transformations.ObjectivesWe aim to determine the impact of pretreatment plasma levels of fibrinolysis inhibitors (plasminogen activator inhibitor (PAI-1), lipoprotein(a), thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) and homocysteine) on arterial recanalization, sintomatic intracranial hemorrhage (SICH) and clinical outcome. MethodsConsecutive t-PA-treated stroke patients with middle cerebral artery occlusion were studied. Baseline blood samples were obtained just before t-PA administration and fibrinolysis inhibitors were determined. Transcranial Doppler monitoring during 2 hours assessed artery recanalization. A second computed tomography scan was obtained at 24 hours or when a neurological worsening occurred to rule out SICH. The neurological status was determined by the NIH Stroke Scale (NIHSS) and long-term outcome with the modified Rankin Scale (mRS). ResultsSeventy-seven patients (40% women, age 75 years) were studied. Median admission NIHSS was 17 (range, 7 to 22) and mean time to treatment was 160 minutes. Patients who recanalized after t-PA infusion had lower PAI-1 levels than those who remained occluded (27.8 ng/ml Vs 38.8 ng/ml; p=0.047). Similarly, patients who achieved dramatic clinical recovery (decrease > 10 points in NIHSS) at 12 hours exhibited significantly lower PAI-1 levels (24.6 ng/ml Vs 36.1 ng/ml; p=0.012) as did those functionally independent (mRS&#8804;2) at third month (24.4 ng/ml Vs 34.3 ng/ml; p=0.03). We observed a trend towards lower lipoprotein(a) in patients who achieved recanalization at 1 hour, whereas no relation was found between TAFI or homocysteine levels and recanalization. After a regression model was applied the only independent predictor of thrombolysis resistance was baseline PAI-1>34 ng/ml (OR 12.8; 95%CI 1.7-97.2; p=0.014)Six patients (7.9%) presented with a SICH. In analyses based on clinical and radiological variables, no relation could be found with SICH. When laboratory data were analyzed, patients who experienced SICH showed lower baseline PAI-1 (21.7+/-3.5 ng/mL versus 31.8+/-12.1 ng/mL; P<0.01) and higher TAFI (216.7+/-78.4% versus 162.1+/-54.2%; P=0.03). Homocysteine and lipoprotein(a) were not related to SICH. The only factors associated with SICH were TAFI >180% (OR, 12.9; CI, 1.41 to 118.8; P=0.02) and PAI-1 <21.4 ng/mL (OR, 12.75; CI, 1.17 to 139.2; P=0.04). The combination of admission PAI-1 <21.4 ng/mL and TAFI >180% had a sensibility of 75% and a specificity of 97.6% (P<0.01) predicting SICH, with a positive predictive value of 75% and negative predictive value of 97.6%.ConclusionHigh PAI-1 levels interfere with tPA-induced recanalization in stroke, predicting a higher susceptibility towards clot-lysis resistance and poor outcome.On the other hand, very low PAI-1 and high TAFI levels predict SICH after tPA therapy. In the future, rapid determination of these biomarkers could be used to improve thrombolysis safety and efficacy.

La Inmunodeficiencia Variable Común (IDVC) y Déficit de IgA son las Inmunodeficiencias primárias (IDP) más frecuentes. Se caracterizan por un defecto de la producción de anticuerpos debido a anomalías todavía no identificadas de la diferenciación terminal de los linfocitos B. Ambas IDP presentan una gran heterogeneidad clínica en cuanto a la incidencia, gravedad y evolución de las infecciones y enfermedades autoinmunes. Pueden afectar a más de un miembro de la misma família y también ambas se pueden encontrar en la misma familia. Entre los factores que podrían estar asociados a una peor evolución de estas enfermedades están los linfocitos B de memoria y la lectina de unión a manosa (MBL). Linfocitos B (LB) de memoria son un elemento clave en el proceso de producción de anticuerpos y en la sangre periférica humana hay dos subpoblaciones de LB de memoria: - sin cambio de isotipo. - con cambio de isotipo. Según la proporción de estas subpoblaciones en sangre periférica, es posible clasificar a los pacientes con IDVC en 3 grandes grupos: - Grupo BM2: pacientes con un número de LB de memoria con y sin cambio de isotipo parecido a los controles sanos - Grupo BM1: pacientes con una reducción significativa de los LB de memoria con cambio de isotipo - Grupo BM0: pacientes que presentan una reducción significativa de los dos tipos de LB de memoria. Se estudiaron 41 pacientes adultos diagnosticados de IDVC, según los criterios establecidos por el Comité de expertos de OMS para las IDP (grupo IUIS). Observamos una correlación entre los defectos de LB de memoria y la gravedad fenotípica clínica de los pacientes. En el grupo BM0, el 55% de pacientes con infecciones respiratorias recurrentes desarrolló bronquiectasias con expectoración, comparado con el 27% en BM1 y el 0% en BM2 (p<0.05). En el grupo BM0, el 50% de los pacientes con síntomas gastrointestinales desarrolló el síndrome de malabsorción, comparado con el 19% en BM1 y el 0% en BM2 (p<0.05). Los signos de linfoproliferación fueron más frecuentes en el grupo BM0 (50%) que en BM1 (16%) y BM2 (14%), (p<0.05). Lectina de unión a manosa (MBL), es una proteína sérica capaz de reconocer patógenos con las superficie rica en manosa e iniciar una respuesta inmune para eliminarlos (activación de fagocitosis y complemento). El déficit de MBL, cuya prevalencia se estima entre el 5 y 10% de la población general caucasiana, ha sido asociado al desarrollo de complicaciones infecciosas y autoinmunes en diversas patologías de base.Se estudió la influencia de MBL en la variabilidad clínica de 41 pacientes con IDVC y 46 pacientes con DIgA. La detección de la concentración plasmática de MBL se realizó mediante los equipos de ELISA de Antibodyshop (Dinamarca). El análisis genotípico se realizó utilizando el equipo de INNO-LiPA MBL2 de Innogenetics (Bélgica). La prevalencia del déficit de MBL entre los pacientes con IDVC fue del 9,7% (4/41) y entre los DIgA del 8,7% (4/46). Tres de los cuatro pacientes con IDVC y déficit de MBL concomitante tenían enfermedad pulmonar crónica o síndrome de malabsorción y uno de los cuatro pacientes con DIgA y déficit de MBL padeció neumonías de repetición. Los demás pacientes con Déficit de MBL (1 IDVC y 3 DIgA) estaban prácticamente asintomáticos. La prevalencia del déficit de MBL entre los pacientes incluidos en nuestro estudio no fue superior a la descrita para la población general caucasiana. Posiblemente, el bajo número de pacientes con déficit de MBL impidió valorar la influencia del mismo en la variabilidad clínica de los pacientes. / Common variable immunodeficiency (CVI) and IgA Deficiency (IgAD), the most frequent primary immunodeficiencies (PID), are characterised by defects in antibody production due to as yet unidentified alterations in the terminal differentiation of B lymphocytes. Both PIDs present great clinical heterogeneity in the incidence, severity and evolution of infections and autoimmune diseases. More than one person of the same family may be affected and both diseases may also occur in the same family. Factors that could be associated with worse disease evolution include memory B lymphocytes and mannose-binding lectin (MBL). Memory B lymphocytes (MB) are the principal element in the process of antibody production and at least two MB subpopulations exist in human peripheral blood: - Isotype switched MB - Isotype non-switched MB. According to the proportion of these BM subpopulations in peripheral blood, patients with CVI could be classified in three large groups: - MB2 group: patients with the number of isotype switched and non-switched MB similar to healthy controls - MB1 group: patients with a significant reduction in isotype switched MB - MB0 group: patients presenting a significant reduction in both BM subpopulations. Forty-one adult patients diagnosed of CVI according to criteria of the Expert Committee of the WHO for IPD (IUIS group) were included in this study. A correlation was observed between BM defects and clinical phenotype severity in these patients. In the MB0 group, 55% of patients with a history of recurrent respiratory infections developed bronchiectasis with expectoration versus 27% of patients in MB1 and 0% in MB2, (p<0.05). In MB2, 50% of patients with gastrointestinal symptoms developed malabsorption versus 19% of MB1and 0% of MB2 (p<0.05). Signs of lymphoproliferation were more frequent in MB0 (50%) than in MB1 (16%) and MB2 (14%), (p<0.05). Mannose-binding lectin (MBL) is a serum protein capable of recognising pathogens with mannose-rich surfaces and triggering an immune response to eliminate them (phagocytosis and complement activation). MBL deficiency, with a prevalence estimated at 5 to 10% in the general Caucasian population, has been associated with the development of infectious and autoimmune complications in different underlying conditions.The present work studied the influence of MBL on the clinical variability of 41 CVI and 46 IgAD patients. Plasma MBL concentration was determined by ELISA kits supplied by Antibodyshop (Denmark). INNO-LiPA MBL2 kit from Innogenetics (Belgium) was used for genetic analysis. The prevalence of MBL deficiency among CVI patients was 9.7% (4/41) and among IgAD patients 8.7% (4/46). Three of four CVI patients with concomitant MBL deficiency presented chronic lung disease or malabsorption and one of four IgAD patients with concomitant MBL deficiency had a history of recurrent pneumonia. Other patients with MBL deficiency (one CVI and three IgAD patients) were practically asymptomatic. The prevalence of MBL deficiency among patients of the present study was not higher than that described for the general Caucasian population. Probably, the low number of MBL-deficient patients did not permit evaluation of the influence of MBL deficiency on the clinical variability of these patients.

Introducció: Les infeccions cutànies per micobactèries atípiques tenen lloc per inoculació externa, extensió a la pell des d'una infecció profunda o per disseminació hematògena d'una infecció sistèmica. La majoria de les infeccions cutànies per aquests microorganismes apareix en forma de quadres inespecífics. Només existeixen dues infeccions que es consideren específiques d'espècie: el granuloma dels aquaris o de les piscines, degut a Mycobacterium marinum; i l'úlcera de Buruli, causada per Mycobacterium ulcerans. Objectiu: Definir patrons clínics i patològics de les infeccions cutànies per micobactèries atípiques.Mètodes: Mitjançant l'estudi de 51 pacients amb infeccions per micobactèries atípiques, s'analitzaren les característiques clíniques i histològiques. Es van comparar els resultats obtinguts entre els pacients immunocompetents i immunodeprimits, així com amb la bibliografia publicada mitjançant una recerca a Medline. En el grup d'immunodeprimits es van distingir 2 subgrups: infecció cutània aïllada i infecció disseminada amb afectació cutània. Resultats: En els pacients immunodeprimits el nombre de lesions va ser significativament més gran. Tanmateix, en aquest grup es van trobar amb més freqüència abscessos i úlceres com a lesions elementals. Les espècies responsables en immunocompetents foren diferents de les trobades en els immunodeprimits. Es van definir diversos patrons d'infecció cutània: lesions amb distribució limfocutània o esporotricoide, lesions no limfocutànies a zones amb traumatisme previ, fol.liculitis i forunculosis a les extremitats inferiors i lesions generalitzades a les extremitats en pacients immunodeprimits. En pacients amb infecció disseminada, s'observaren 2 patrons addicionals: lesions localitzades i lesions cutànies i mucoses generalitzades.Conclusions: Les manifestacions cutànies de les infeccions per micobactèries atípiques poden agrupar-se, d'acord amb criteris com el tipus de lesions cutànies i l'estat immunitari dels pacients, en patrons bastant uniformes. Paraules clau: Patrons clínics. Infeccions cutànies. Micobactèries atípiques. / Introducción: Las infecciones cutáneas por micobacterias atípicas tienen lugar por inoculación externa, extensión a la piel desde una infección profunda o por diseminación hematógena de una infección sistémica. La mayoría de infecciones cutáneas por estos microorganismos aparecen en forma de cuadros inespecíficos. Sólo existen dos infecciones que se consideran específicas de especie: el granuloma de los acuarios o de las piscinas, debido a Mycobacterium marinum; y la úlcera de Buruli, causada por Mycobacterium ulcerans. Objetivo: Definir patrones clínicos y patológicos de las infecciones cutáneas por micobacterias atípicas.Métodos: A través del estudio de 51 pacientes con infecciones por micobacterias atípicas, se analizaron sus características clínicas e histológicas. Se compararon los resultados entre los pacientes inmunocompetentes e inmunodeprimidos, así como con la bibliografía publicada mediante una búsqueda en Medline. En el grupo de inmunodeprimidos se distinguieron 2 subgrupos: infección cutánea aislada e infección diseminada con afectación cutánea. Resultados: En los pacientes inmunodeprimidos el número de lesiones fue significativamente mayor. Asimismo, en este grupo se hallaron con mayor frecuencia abscesos y úlceras como lesiones elementales. Las especies responsables en inmunocompetentes fueron distintas de las halladas en los inmunodeprimidos. Se definieron varios patrones de infección cutánea: lesiones con distribución linfocutánea o esporotricoide, lesiones no linfocutáneas en zonas con traumatismo previo, foliculitis y forunculosis en las extremidades inferiores y lesiones generalizadas en las extremidades en pacientes inmunodeprimidos. En pacientes con infección diseminada, se observaron 2 patrones adicionales: lesiones localizadas y lesiones cutáneo-mucosas generalizadas.Conclusiones: Las manifestaciones cutáneas de las infecciones por micobacterias atípicas pueden agruparse, de acuerdo con criterios como el tipo de lesiones cutáneas y el estado inmunitario de los pacientes, en patrones bastante uniformes. Palabras clave: Patrones clínicos. Infecciones cutáneas. Micobacterias atípicas. / Background: Nontuberculous mycobacterial cutaneous infections result from external inoculation, contiguous spread of a deeper infection, or hematogenous spread of a disseminated infection. There are two species-specific infections (fish-tank or swimming-pool granuloma, due to Mycobacterium marinum, and Buruli ulcer, caused by Mycobacterium ulcerans). Most infections, however, produce non specific pictures. Objective: To define clinical patterns of cutaneous disease in nontuberculous mycobacterial infections.Methods: Fifty-one patients with nontuberculous mycobacterial cutaneous infections were reviewed. Clinical and histopathological features of normal hosts and immunosuppressed patients were compared. In immunosuppressed patients, two subgroups were distinguished: patients with cutaneous infection and patients with a disseminated infection and cutaneous involvement. Results: In immunosuppressed patients the number of lesions was significantly higher. Abscesses and ulceration were also more frequently observed. Different species were found in normal hosts and immunosuppressed patients. Several clinical patterns of cutaneous infections were defined: Lymphocutaneous or sporotrichoid lesions; non lymphocutaneous lesions at the site of trauma; folliculitis and forunculosis involving the lower extremities; disseminated lesions on the extremities in immunosuppressed patients. Two patterns were observed in patients with a disseminated infection: Localized cutaneous lesions and disseminated cutaneous and mucosal lesions.Conclusions: Cutaneous manifestations of nontuberculous mycobacterial infections may be grouped according to clinical criteria such as cutaneous lesions and immune status in rather uniform patterns.Key words: Clinical patterns. Cutaneous infections. Nontuberculous mycobacteria.

In this work we have investigated the Brugada syndrome caused by mutations in the sodium channel. We have performed clinical and genetic investigations to identify the genetic carriers. We have also investigated how the genetic background and the external modifiers modulate the disease phenotype. We have been able to prove that in Brugada syndrome the genetic testing is very valuable for two main reasons: first, because in a family with an identified mutation we are able to identify the non-carriers, and therefore those that are free of the disease. Secondly genetic testing allows the adoption of preventive measures in asymptomatic carriers, like the rapid treatment of fever or the avoidance of drugs that may block the sodium channel. Only for those two reasons it is justifiable the genetic analysis. Finally we have shown that neither the type of mutation, nor its localization in the protein allows us to estimate the risk of sudden death. In the asymptomatic individual with a normal ECG, the presence of a mutation is only indicative of a risk of developing the disease, but it is not a given that he will suffer from it. Despite the increase in genetic testing, at present its practice does not seem justified if only to define the therapeutic aggressiveness. The asymptomatic individuals who develop symptoms at follow-up present always clear clinical alterations, like a prolongation of the QT interval or elevation of the ST segment. These ecg parameters already define the need to perform additional tests or the adoption of preventive measures. In conclusion, being only a genetic carrier does not justify a more aggressive treatment at present. The treatment has to be determined by the result of the clinical tests.

En la infección por VIH-1, se ha descrito la afección cardíaca a través de variados mecanismos (infecciones -el propio VIH-1 u otros microorganismos- y neoplasias oportunistas; tratamiento antirretrovírico y de las complicaciones oportunistas; endocarditis infecciosa). Su reconocimiento puede ser difícil en un contexto de frecuentes infecciones pulmonares y complicaciones sistémicas relacionadas con la enfermedad de base, pudiéndose erróneamente atribuir a éstas. Tras la introducción del tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA), aunque ha disminuido la incidencia de afección cardíaca, existe mayor riesgo de desarrollar aterosclerosis. Los estudios sobre la incidencia y la mortalidad atribuible a la enfermedad cardiovascular en pacientes infectados por VIH-1 se encuentran limitados por un tiempo de seguimiento corto. Objetivos: 1) Analizar la prevalencia de afección morfológico-funcional cardíaca y de lesión celular miocárdica mediante ecocardiografía transtorácica y gammagrafía con (111)In-antimiosina, respectivamente. 2) Identificar los posibles predictores de la afección cardíaca. 3) Analizar la incidencia de eventos cardíacos graves (insuficiencia cardíaca, infarto agudo de miocardio -IAM- o muerte de causa cardíaca) y los predictores de mortalidad global. Material y métodos: Se incluyeron 96 pacientes consecutivos en los distintos estadios de la infección por VIH-1, pertenecientes a los diferentes grupos de riesgo de la misma, sin cardiopatía estructural conocida o sospechada, y se valoraron mediante ecocardiografía y gammagrafía con 111In-antimiosina. Un subgrupo de pacientes se reevaluó a los 6 meses de la primera exploración. Posteriormente, tras una media de 7 ± 3 años de la inclusión en el estudio, se realizó un registro retrospectivo de la aparición de eventos cardíacos graves y de la mortalidad global. Resultados: Veinticinco pacientes (26%) presentaron algún tipo de alteración ecocardiográfica, y 11 pacientes (11,5%) presentaron signos de lesión celular miocárdica. Existía una tendencia, aunque no significativa, a que el tiempo desde la confirmación diagnóstica de la infección por VIH-1 en los pacientes sin lesión celular miocárdica fuera superior al que presentaban los pacientes con dicha lesión. Las alteraciones ecocardiográficas en su mayoría correspondieron a valvulopatías de ligera severidad, aunque cabe destacar por su relevancia clínica: 2 pacientes con dilatación del ventrículo izquierdo -VI- e insuficiencia mitral (en uno de ellos la dilatación era severa y tenía insuficiencia tricuspídea grado I sobreañadida); 1 paciente con acinesia septal basal sugestiva de IAM e insuficiencia mitral ligera; 1 paciente con hipertrofia ligera del VI e hipocinesia y movimiento paradógico septal; y 2 pacientes con hipertensión pulmonar con dilatación del VD e insuficiencia tricuspídea (en uno de ellos la hipertensión era primaria y severa, en fase de insuficiencia ventricular derecha con hipocinesia global del ventrículo derecho -VD- e insuficiencia tricuspídea moderada). No se encontró asociación significativa entre los resultados de las dos exploraciones. Las alteraciones ecocardiográficas de los 4 pacientes que presentaron, asimismo, captación de (111)In-antimiosina correspondieron a un paciente con un pequeño derrame pericárdico de etiología no filiada con afección miopericárdica, una paciente con insuficiencia mitral y tricuspídea mínimas y dos pacientes afectos de miocarditis. En 2 pacientes que presentaron captación de (111)In-antimiosina y estudio ecocardiográfico normal, uno de ellos había recibido un mes antes de estas exploraciones quimioterapia con adriamicina como tratamiento de un linfoma no Hodgkin gástrico, y la otra paciente era consumidora activa de cocaína. Siete pacientes con captación de (111)In-antimiosina fueron reevaluados con la misma técnica isotópica transcurridos 6 meses del estudio inicial, tras iniciar TARGA o insistir en la importancia de la adherencia al mismo. La captación de (111)In-antimiosina disminuyó en todos ellos (conjuntamente con mejoría de las alteraciones de la contractilidad ventricular en los pacientes que las presentaron). 25 pacientes desarrollaron síndrome de lipodistrofia y 10 pacientes alteraciones metabólicas a la finalización del estudio, sin asociación significativa entre la presentación de ambas alteraciones. Se registraron 3 episodios de IAM en pacientes de joven edad, 20 (20,8%) defunciones de causa no cardíaca (una de ellas correspondiente a la hipertensión pulmonar primaria) y 15 pérdidas (15,6%). La edad y la cifra de LT CD4 <200 células/&#956;l en el momento de la inclusión de los pacientes en el estudio mostraron ser los únicos predictores significativos de la mortalidad global según el modelo de riesgo proporcional de Cox univariante y multivariante. Conclusiones: La ecocardiografía transtorácica y la gammagrafía cardíaca con (111)In-antimiosina permiten la detección de afección cardíaca silente en los pacientes infectados por VIH-1. La gammagrafía con (111)In-antimiosina permite la detección de lesión celular miocárdica activa, de forma precoz, antes de que aparezcan secuelas funcionales. La prevalencia de lesión celular miocárdica en pacientes infectados por VIH-1 en los primeros años del TARGA es del 11,5%. La disfunción ventricular global y el grado de lesión celular miocárdica mejoran a los 6 meses del tratamiento de la miocarditis o tras iniciar o insistir en la importancia de la adherencia al TARGA, sugiriendo un efecto beneficioso de la terapia antirretrovírica sobre la afección cardíaca. La afección cardíaca en pacientes infectados por VIH-1 que reciben TARGA no se relaciona con los parámetros analíticos comúnmente utilizados para efectuar su seguimiento. El diagnóstico precoz y subsiguiente seguimiento de los pacientes infectados por VIH-1 podría tener un papel importante en la prevención de la lesión celular miocárdica al permitir iniciar el tratamiento antirretrovírico en el momento óptimo. Las alteraciones ecocardiográficas y gammagráficas no son predictoras del riesgo de mortalidad en los pacientes infectados por VIH-1. La hipertensión pulmonar primaria se asocia a mal pronóstico. / Cardiac involvement in HIV-1-infected patients includes pericardial effusion/pericarditis, dilated cardiomyopathy, myocarditis, tumour infiltration and pulmonary hypertension (PH). HIV-1 infection can affect the heart by different mechanisms such as immune alterations, opportunistic infections (HIV-1 itself and/or other microorganisms) and tumours, as well as drug toxicity (because of highly active antiretroviral therapy -HAART- and/or therapy of the opportunistic complications) and/or use of illicit drugs. The identification of cardiac involvement in HIV-1 infection may be difficult due to the frequent coexistence of pulmonary infections and other systemic complications, so that symptoms may erroneously be attributed to them. After the introduction of HAART, the incidence of cardiac involvement has decreased, but at the same time the risk of development of atherosclerosis and ischemic heart disease has increased. Studies about the incidence of cardiovascular disease and mortality in HIV-1-infected patients are limited by short periods of follow-up. Objectives: 1) To assess the prevalence of morphologic and functional cardiac involvement as well as of myocardial damage in HIV-1-infected patients by means of transthoracic echocardiography and (111)In-antimyosin scintigraphy, respectively. 2) To identify possible predictors of cardiac involvement. 3) To assess the incidence of hard cardiac events (heart failure, acute myocardial infarction -AMI- or cardiac death) and predictors of global mortality. Material and methods: Ninety-six consecutive patients at different stages of HIV-1 infection and from all groups at risk for the infection were included. None of the patients had known or suspected structural heart disease. All patients underwent echocardiography and cardiac (111)In-antimyosin scan. A subgroup of patients who presented altered results was reassessed six months later. Subsequently, a retrospective registration of hard cardiac events and global mortality was performed after a mean of follow-up of 7±3 years. Results: Twenty-five (26%) patients showed echocardiographic alterations, and 11 patients (11.5%) had abnormal (111)In-antimyosin scans. Most of the echocardiographic alterations corresponded to mild valvular heart disease, however, on account of the clinical relevance, it is important to point out that: two patients had left ventricle -LV- dilatation and mitral regurgitation (one of them with severe LV dilatation and mild tricuspid regurgitation added); one patient had basal septal akinesia suggestive of an old AMI and mild mitral regurgitation; one patient had mild LV hypertrophy and hypokinesia and paradox movement of the septum; and two patients had PH with right ventricle -RV- dilatation and tricuspid regurgitation (one of them with primary PH and global hypokinesia of the RV with moderate tricuspid regurgitation). No significant association between echocardiography and (111)In-antimyosin scintigraphy was found. The duration of the infection, although not significant, tended to be longer for those patients with normal (111)In-antimyosin scans. Echocardiographic alterations of four patients who also showed abnormal (111)In-antimyosin scans corresponded to a patient with small nonspecific pericardial effusion with myopericardial involvement, one patient with mild mitral and tricuspid regurgitation, and two patients with myocarditis. In two patients who showed abnormal (111)In-antimyosin scintigraphy but normal echocardiography, there was recent treatment with adriamycin in one of them, and active addiction to cocaine in the other. Seven patients with abnormal (111)In-antimyosin scans underwent a second scintigraphy 6 months after beginning HAART or insisting on the importance of adherence to this therapy. (111)In-antimyosin uptake decreased in all of them (with contractility improvement in those patients who previously presented wall motion disorders). At the end of the study, 25 patients developed lipodystrophy syndrome and 10 patients developed metabolic alterations, with no significant association between them. Follow-up was not possible in 15 patients (15.6%), but three episodes of AMI were registered in young patients, as well as 20 (20.8%) deaths of noncardiac origin (one corresponding to the patient with primary PH). Only the age and CD4 cell count <200/&#956;l in the inclusion period were significant predictors of global mortality in single-variable and multivariable Cox proportional hazard model. Conclusions: Transthoracic echocardiography and (111)In-antimyosin scintigraphy allow the detection of silent cardiac involvement in HIV-1-infected patients. (111)In-antimyosin scintigraphy allows early detection of ongoing myocardial damage before the appearance of functional consequences. The prevalence of myocardial damage in HIV-1-infected patients in the first years of HAART is 11.5%. Global ventricular dysfunction and myocardial damage improve after 6 months of treatment of myocarditis or after the beginning of HAART or insisting on the importance of adherence to this therapy, which suggests a beneficial effect of antiretroviral treatment over cardiac involvement. Cardiac involvement in patients who receive HAART does not relate with the analytical parameters usually used for the follow-up of HIV-1-infected patients. Early diagnosis and subsequent follow-up of HIV-1-infected patients may have an important role in the prevention of myocardial damage, since it allows the beginning of HAART in the optimum moment. Echocardiographic and scintigraphic alterations are not predictors of mortality risk in HIV-1-infected patients. Primary pulmonary hypertension is associated with bad outcome.

Introducción: El ictus isquémico representa una importante causa de mortalidad y discapacidad en todo el mundo. La trombolisis intravenosa con activador del plasminógeno tisular recombinante (rt-PA) ha demostrado su eficacia en el tratamiento del ictus isquémico agudo, aunque sólo la mitad de los pacientes logran una respuesta clínica favorable. El conocimiento sobre los factores que influyen en la respuesta terapéutica son limitados. Esta Tesis se centra en dos procesos con potencial impacto pronóstico en el ictus isquémico tras la trombolisis: el perfil dinámico de la recanalización arterial y el curso precoz de la presión arterial (PA). Objetivos: 1) Evaluar el impacto de la velocidad de recanalización (VR) tras la trombolisis sobre el crecimiento de la lesión isquémica en difusión (DWI) por resonancia magnética (RM) y sobre la evolución clínica precoz y el pronóstico funcional. 2) Conocer la influencia de los cambios de la PA durante la fase aguda sobre la evolución de la lesión isquémica en DWI y sobre el pronóstico clínico.Métodos: Estudiamos prospectivamente pacientes con un ictus por oclusión aguda de arteria cerebral media tratados con rt-PA. Se realizó una RM con DWI dentro de las primeras 6 horas y a las 36-48 horas desde el inicio de los síntomas. El crecimiento de la lesión isquémica en DWI (crecDWI) se definió como volumen DWI final - inicial. En el primer trabajo se incluyeron 113 pacientes en los que se realizó una monitorización continua por Doppler transcraneal (DTC) durante 2 horas tras el bolus de rt-PA para determinar la VR, clasificándose en súbita (<1 minuto), escalonada (1-29 minutos) y lenta (&#8805;30 minutos), según su duración. Para el segundo trabajo se realizó además en 80 pacientes una monitorización de PA durante las primeras 24 horas y se determinó la recanalización a las 6 horas. La evolución clínica se determinó a las 24 horas y a los 3 meses. Resultados:1) Del total, 63 (55,7%) pacientes recanalizaron durante las primeras 2 horas tras la trombolisis. La VR fue súbita en 20,6%, escalonada en 50,8% y lenta en 28,6%. La VR se correlacionó con el crecDWI (r=0.52; p<0.001). La recanalización súbita fue el patrón asociado a menor crecDWI (3.23±10.5 cm3), comparado con el patrón escalonado (24.9±37 cm3) y lento (46.3±38 cm3) y con la ausencia de recanalización (51.7±34 cm3). La recanalización lenta se asoció a mayor crecDWI (P=0.003), peor evolución clínica precoz (P=0.021) y peor pronóstico funcional a los 3 meses (P=0.032), comparable a los que no recanalizaron. 2) La variabilidad de la PA (desviación estándar de la media de 24 horas) se correlacionó con el crecDWI (r=0.46; p=0.0003 para sistólica; r=0.26; p=0.02 para diastólica), la evolución clínica precoz (p=0.06 para sistólica; p=0.01 para diastólica) y el pronóstico funcional (p=0.002 para sistólica; p=0.07 para diastólica). Sin embargo, el significado pronóstico de la variabilidad de PA varió en función de la presencia de recanalización. El aumento de la variabilidad de PA sistólica fue predictor independiente de mayor crecDWI (beta: 6.9; IC 95%: 3.2-10.7; p=0.003) y de peor pronóstico funcional (OR: 11; IC 95%: 2.2-56.1; p=0.004) en pacientes sin recanalización. En cambio, la PA no se relacionó con la evolución clínico-radiológica en pacientes con recanalización.Conclusiones: 1) La identificación de la VR tras la trombolisis intravenosa ayuda a predecir precozmente la evolución de la lesión isquémica y el pronóstico a corto y largo plazo tras el ictus en pacientes tratados con trombolisis intravenosa. 2) La variabilidad de PA durante la fase aguda del ictus se asocia al grado de crecimiento de la lesión isquémica y el curso clínico. Sin embargo, su impacto pronóstico depende de la ausencia de recanalización tras la trombolisis. / Background: Ischemic stroke is one of the leading causes of death and disability worldwide. There is evidence that intravenous (IV) thrombolysis with recombinant tisular plasminogen activator (rt-PA) is an effective treatment in acute ischemic stroke. However, only half of rt-PA treated patients achieve a good clinical outcome. Information on factors influencing the response to intravenous rt-PA is limited. This Thesis focuses on two processes that may have a relevant prognostic impact on ischemic stroke after thrombolysis: the dynamic profile of arterial recanalization and the early blood pressure (BP) course. Objectives: 1) To evaluate the impact of the speed of recanalization (SR) on the acute ischemic lesion evolution using diffusion-weighted imaging (DWI) and on outcome in stroke patients treated with intravenous rt-PA). 2) To investigate the influence of early BP changes on DWI lesion evolution and clinical outcome after thrombolysis.Methods: Consecutive IV rt-PA-treated stroke patients with middle cerebral artery occlusion were studied. All patients underwent magnetic resonance imaging studies including DWI within the first 6 hours and at 36-48 hours after symptom onset. DWI lesion evolution was assessed as the difference between final and initial DWI. In the first study, we evaluated 113 patients who were continuously monitored with transcranial Doppler (TCD) during the first 2 hours after tPA administration. The SR was defined as sudden (<1 minute), stepwise (1 to 29 minutes), or slow (&#8805;30 minutes). In the second study we included 80 patients who underwent BP monitoring during 24 hours after admission and assessment of recanalization on TCD at 6 hours of stroke onset. Clinical evaluation was performed at 24 hours and 3 months. Results: 1) Sixty-three (55,7%) patients recanalized during TCD monitoring. Of them, 20,6% recanalized suddenly, 50,8% in a stepwise manner, and 28,6% recanalized slowly. SR was significantly correlated with DWI lesion growth at 36-48 hours (r=0.52; p<0.001). Sudden recanalization was associated with smaller DWI lesion growth (3.23±10.5 cm3) compared with stepwise (24.9±37 cm3), slow (46.3±38 cm3), and no (51.7±34 cm3) recanalization. The slow pattern was associated with greater DWI growth (P=0.003), lesser degree of clinical improvement (P=0.021) and worse 3-month outcome (P=0.032), comparable to the non-recanalization group.2) BP variability, estimated as the SD of the 24h-mean, was associated with DWI lesion growth (r=0.46, p=0.0003 for systolic BP and r=0.26, p=0.02 for diastolic BP), early clinical course (p=0.06 for systolic BP and p=0.01 for diastolic BP), and functional outcome (p=0.002 for systolic BP and p=0.07 for diastolic BP). However, the prognostic significance of BP changes differed depending on the presence of recanalization: systolic BP variability emerged as an independent predictor of DWI lesion growth (beta: 6.9; 95% CI, 3.2 to 10.7, p=0.003) and worse stroke outcome (OR: 11;95%; CI: 2.2 to 56.1; p=0.004) in patients without recanalization, but not in recanalized patients.Conclusions:1) The identification of the SR allows the early prediction of DWI lesion evolution and clinical outcome in acute stroke patients treated with intravenous thrombolysis. 2) The degree of BP variability is associated with DWI lesion growth and clinical course in patients with stroke treated with IV rt-PA. However, its impact varies depending on the occurrence of early recanalization after thrombolysis.

Objetivo: Los cánceres de las vías biliares extrahepáticas son tumores poco frecuentes, de mal pronóstico y con elevadas tasas de recidiva locorregional (LR). Sin embargo, la ausencia de estudios clínicos aleatorizados hace que los datos disponibles procedan de instituciones aisladas o del análisis retrospectivo de bases de datos poblacionales sin que éstos aporten resultados concluyentes. El propósito del presente estudio es evaluar la viabilidad y el impacto potencial de la RT adyuvante en una serie de pacientes tratados con cirugía radical y radioterapia en una institución. Asimismo, se ha proseguido de una revisión sistemática con el objetivo el evaluar el papel de la RT adyuvante en el conjunto de estas neoplasias resecadas de manera radical. Pacientes, material y métodos: Entre 1998 y 2004, 38 pacientes con cáncer de vías biliares no metastásico recibieron RT. Fueron excluidos 12 pacientes con enfermedad irresecable y otros 3 afectos de colangiocarcinoma intrahepático. Los 23 pacientes restantes fueron evaluados (4 con cáncer de la vesícula biliar, 12 con colangiocarcinoma extrahepático y 7 con cáncer de la ampolla de váter). Once pacientes (48%) presentaron márgenes quirúrgicos negativos, 2, (9%) márgenes próximos, y 8 (35%) microscópicos. El 55% de los pacientes presentaba ganglios afectos. Todos los pacientes recibieron RT 3D conformada en dosis media total de 50,4 Gy. Sólo un paciente recibió un boost de 20 Gy con braquiterapia al presentar márgenes macroscópicamente positivos. La mayoría de los pacientes recibió quimioterapia concomitante basada en 5-FU (87%). La mediana de seguimiento fue de 30 meses. Asimismo para la revisión sistemática, fueron seleccionados todos aquellos estudios con datos sobre supervivencia, recaída y toxicidad, extraídos de las bases de datos MEDLINE, ISI Web of Science, EMBASE y Cohrane desde enero de 1995 hasta diciembre de 2008. Ante la falta de ensayos controlados aleatorizados, fueron inicialmente considerados todos los estudios observacionales de cohortes (longitudinales e históricos). La calidad y la relevancia clínica de los estudios fue evaluada utilizando la lista de verificación de Downs y Black.Resultados: Todos los pacientes completaron el tratamiento RT previsto sin interrupciones. La toxicidad aguda consistió en dolor abdominal y diarreas grado 2 (RTOG) en 2 pacientes (9%), náuseas grado 1 en 8 (35%) y vómitos grado 2 en otros 2 pacientes (9%). Sólo un paciente desarrolló toxicidad tardía potencialmente radioinducida a los 11 meses del tratamiento, y consistió en una estenosis de la anastomosis quirúrgica que requirió de una gastrectomía parcial. En la última evaluación, sólo 8 pacientes permanecían vivos. El patrón predominante de recaída fue el mixto (LR y distancia en hígado, peritoneo y / o pulmón). La supervivencia global a 5 años fue del 35,9% para toda la cohorte (61,4% para los pacientes con márgenes negativos vs 16,7% para los pacientes con márgenes positivos/cercanos/o desconocidos, p = 0,07). Con respecto a la revisión sistemática, fueron seleccionados 42 estudios siguiendo los criterios de inclusión: 20 series de pacientes intervenidos seguidos de observación, 9 series de pacientes tratados con RT adyuvante y 13 estudios retrospectivos de cohortes (RT vs observación). El meta-análisis de 10 de los estudios de cohortes mostró una Hazard ratio (HR) combinada de 0,72 (IC95%: 0,56 a 0,98, p = 0,037) favoreciendo de manera significativa el uso de RT para todas las localizaciones tumorales, y una HR de 0,62 (IC95% 0,48 a 0,78, p <0,001) para colangiocarcinoma extrahepático. Además, en las series de pacientes tratados con RT existen mayores tasas de márgenes positivos (69% vs 31%, p <0,0001) que en las series de pacientes no irradiados. La quimioterapia concomitante a la RT basada en 5-FU es el esquema más utilizado (14 vs 5 de los estudios con datos disponibles). La quimioradioterapia parece mejorar los resultados vs la RT sola (media no ponderada de la SM de 32,5 (SD 4,7) vs 21,2 (SD 4,8) meses, p = 0,02), con un perfil aceptable de toxicidad aguda (náuseas y vómitos RTOG grado 1-2, <11% toxicidad hematológica grado 3 y / o gastrointestinal (GI)) y tardía (obstrucción o hemorragia gastrointestinal en un 2-9%).Conclusiones: La radioterapia postoperatoria en dosis de 50-60 Gy es bien tolerada con un perfil de toxicidad aguda y crónica aceptable. No existen ensayos aleatorizados prospectivos con que confirmar definitivamente el papel de la RT en estos tumores, sin embargo el presente metaanálisis de estudios observacionales muestra que los pacientes tratados con RT o quimio-radioterapia adyuvante tienen un riesgo significativamente inferior de morir en comparación con los pacientes seguidos solamente de observación.Objective: Extrahepatic biliary tract cancers are uncommon, showing a poor prognosis and high rates of locoregional recurrence (LR). However, the absence of randomized clinical studies means that available data come from single institution reports or from the retrospective analysis of population databases providing inconclusive results. The purpose of this study was to evaluate the feasibility and the potential impact of adjuvant RT in a series of patients surgically resected treated with adjuvant radiotherapy in one institution. It has been followed by a systematic review with the aim to evaluate the role of adjuvant RT in these neoplasms. Patients, materials and methods: Between 1998 and 2004, 38 patients with nonmetastatic biliary tract cancer received RT. We excluded 12 patients with unresectable disease and 3 with intrahepatic cholangiocarcinoma. The remaining 23 patients were evaluated (4 with gallbladder cancer, 12 with extrahepatic cholangiocarcinoma and 7 with cancer of the ampulla of Vater). Eleven patients (48%) had negative surgical margins, 2 (9%) narrow, and 8 (35%) microscopic involvement. A 55% of patients had positive lymph nodes. All patients received 3D-CRT to a median dose of 50.4 Gy. Only one patient received a 20 Gy brachytherapy boost. The majority of patients received concomitant chemotherapy based on 5-FU (87%). The median follow up was 30 months. Concerning the systematic review, we selected all the studies with enough data on survival, relapse and toxicity, extracted from the MEDLINE, ISI Web of Science, EMBASE and Cohrane databases, from January 1995 to December 2008. We considered all observational cohort studies (longitudinal and historical) in the absence of randomized controlled trials. The quality and clinical relevance of the studies was assessed using the Downs and Black scale. Results: All patients completed the planned RT treatment without interruption. Acute toxicity consisted in abdominal pain and diarrhea grade 2 (RTOG) in 2 patients (9%), nausea grade 1 in 8 (35%) and vomiting grade 2 in 2 patients (9%). Only one patient developed a major late toxicity potentially radiation-induced, 11 months after treatment consisting in an anastomotical stenosis requiring a partial gastrectomy. In the last evaluation, only 8 patients were alive. The predominant pattern of relapse were LR and distant (liver, peritoneum and / or lung). Overall survival at 5 years was 35.9% for the whole cohort (61.4% for patients with negative margins vs 16.7% for patients with positive margins / near / or unknown, p = 0.07) . Regarding the systematic review, 42 studies followed our inclusion criteria: 20 series of resected patients followed by observation, 9 series of patients adjuvantely treated with RT and 13 retrospective cohort studies (RT vs observation). The meta-analysis of 10 cohort studies showed a combined Hazard ratio (HR) of 0.72 (95% CI 0.56 to 0.98, p = 0.037) significantly favoring the use of RT for all tumor locations, and a HR of 0.62 (95% CI 0.48 to 0.78, p <0.001) for extrahepatic cholangiocarcinoma. In addition, patients treated with RT had higher rates of positive margins (69% vs 31%, p <0.0001) than those not treated with RT. 5-FU-based concurrent chemoradiation is commonly used (in 14 vs 5 of the studies with available data) and seems to improve outcome vs RT alone (unweighted average for the MS of 32.5 (SD 4.7) vs 21.2 (SD 4.8) months, p = 0.02), with acceptable acute toxicities (grade 1-2 nausea and vomiting, <11% grade 3 haematological or gastrointestinal) and late (2-9% obstruction or bleeding).Conclusions: Postoperative radiotherapy to a dose of 50-60 Gy is well tolerated with acceptable acute and late toxicity. There are no prospective randomized trials definitively assessing the role of RT in these tumors, nevertheless the present meta-analysis of observational studies shows that patients treated with RT or adjuvant chemo-radiotherapy have a significantly lower risk of dying compared with the patients only followed by observation.

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