In der vorliegenden Arbeit konnten erstmals der TGF-β-Signalweg und dessen Smad- Signalmoleküle innerhalb der MPCs nachgewiesen werden. Dieser Nachweis erfolgte sowohl auf zellulärer und Gewebeebene als auch auf Gen- und Proteinebene. Zusätzlich konnte auf Gen- und Proteinebene gezeigt werden, dass die Signalmoleküle Smad2, Smad3 und Smad4 in MPCs aus gering erkranktem Meniskusgewebe eine vermehrte Expression aufweisen im Vergleich zu den MPCs aus hochgradig erkranktem Meniskusgewebe. Diese Erkenntnis weist auf eine mögliche protektive Funktion des TGF- β-Signalwegs während degenerativer Prozesse im Meniskusgewebe hin. Um die Effekte des TGF-β-Signalwegs und dessen Smad-Signalmoleküle genauer zu verstehen und besser beschreiben zu können, wurde eine Überexpression der Smad-Signalmoleküle innerhalb von MPCs durchgeführt und die Auswirkungen dieser auf die Kollagen I- und Kollagen II-Synthese genauer beleuchtet. Infolgedessen konnte sowohl eine vermehrte Kollagen I-Synthese als auch eine vermehrte Kollagen II-Synthese festgestellt werden. Dies bestätigt die Annahme, dass dem TGF-β-Signalweg und dessen Smad-Signalmolekülen eine zentrale, protektive Funktion während der Meniskusdegeneration zukommt. Durch die vermehrte Synthese von Matrixkomponenten wird den Degenerationsprozessen innerhalb des Meniskusgewebes entgegengewirkt. Ein nicht degenerierter bzw. ein regenerierter Meniskus besitzt eine biomechanische Schutzfunktion für das Kniegelenk und wirkt somit einer Kniegelenkarthrose entgegen. In Zukunft könnte der TGF-β-Signalweg  einen möglichen Ansatzpunkt für therapeutische Behandlungen bei Meniskusläsionen darstellen. Da Meniskusdefekte häufig direkt mit einer Osteoarthrose im Kniegelenk assoziiert sind, spielt die durch den TGF-β-Signalweg induzierte Regeneration von Meniskusgewebe auch in der Prävention der Osteoarthrose eine zentrale Rolle.

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Das Rett-Syndrom ist eine postnatal progressiv verlaufende neurologische Entwicklungsstörung, die x-chromosomal vererbt. Das klassische Rett-Syndrom entsteht durch eine spontane Mutation des MECP2-Gens, welches für die Kodierung des Transkriptionsfaktors MeCP2 (methyl CpG binding protein 2) verantwortlich ist. Das Krankheitsbild verläuft in vier Stadien und ist vor allem von geistiger Retadierung, motorischer Dysfunktion und Unregelmäßigkeiten der Atmung geprägt. In verschiedenen Untersuchungen wurden bereits verschiedene zelluläre Dysfunktionen und Beeinträchtigungen der Mitochondrien bestätigt, weshalb wir weitere Untersuchungen anstrebten. Ziel dieser Dissertation war es, mögliche Einflüsse verschiedener Enzyme auf die ROS-Produktion zu untersuchen und somit die Erkenntnisse aus vorangegangenen Arbeiten zu erweitern. Im Fokus dieser Untersuchungen lagen zum einen die mitochondriale ROS-Produktion sowie die extramitochondriale ROS-Produktion. Durch unterschiedliche pharmakologische Modulationen wurden beide Systeme beeinflusst, um den jeweiligen Beitrag zur gesamten ROS-Produktion abzuschätzen.

Jährlich erleiden allein in Deutschland über 62 000 Personen eine schwere Verletzung nach einem Verkehrsunfall. Neben den persönlichen Verletzungsfolgen für die Patienten sind auch die volkswirtschaftlichen Kosten dabei nicht unerheblich. Die Summe der entstehenden Behandlungskosten wird durch das Statistische Bundesamt mit über 13,5 Milliarden Euro jährlich angegeben. Hinzu kommen weitere Aufwendungen, die sich durch Erwerbsminderung als Folge der Verletzungen ergeben. Durch Tod und Invalidität ergibt sich schließlich ein volkswirtschaftlicher Gesamtschaden von 41 Milliarden Euro jährlich (Statistisches Bundesamt 2012). Auch die häufig mit den Verletzungen einhergehende akzidentelle Hypothermie hat auf den innerklinischen Behandlungsverlauf einen entscheidenden Einfluss und stellt einen unabhängigen Mortalitätsfaktor dar (Lier et al. 2007; Tryba und Leban 1996). Dabei ist die Hypothermie Teil der „Lethal Triad“, die das gleichzeitige Auftreten einer Koagulopathie, einer Azidose und einer Hypothermie beschreibt und zu einer gesteigerten Letalität führt (Kashuk et al. 1982). Nach einer Studie von Helm et al. (Helm et al. 1995b) ist mit 49,6% jeder zweite Traumapatient hypotherm bei Einlieferung in den Schockraum des aufnehmenden Krankenhauses. Dabei ist der Schweregrad der Hypothermie unabhängig von Außentemperatur- und Witterungseinflüssen. Ziel muss daher sein, die akzidentelle Hypothermie zu verhindern oder zumindest eine frühzeitige Wiedererwärmung einzuleiten. Zur Durchführung einer Patientenerwärmung in der präklinischen Phase gibt es bisher jedoch neben der passiven Erwärmung mit Decken o.ä. nur wenige Ansätze. Eine in der Literatur beschriebene Möglichkeit der aktiven Wärmetherapie ist der Einsatz eines Halogenstrahlers, wie er von den Feuerwehren und Hilfsorganisationen als Lichtquelle mitgeführt wird. Dabei soll die Strahlungswärme (Radiation) die Körpertemperatur des Patienten stabilisieren. Eine weitere Möglichkeit stellt der in vielen innerklinischen Studien beschriebene Einsatz von konvektiven Luftwärmern dar, die erfolgreich im innerklinischen Intensiv- und Operationsalltag Anwendung finden. Dieses stellt jedoch an Einsatzstellen bisher eine Rarität dar. Zu beiden Methoden fehlen bisher Studien über die Wirksamkeit unter präklinischen Bedingungen. Dieses sollte mit dieser Arbeit untersucht werden. Dazu führten wir eine Studie an 30 gesunden Probanden bei einer standardisierten Umgebungstemperatur von 3°C durch. Die Probanden mussten jeweils zwei Versuchsteile durchlaufen, wobei sich die ersten 21 Minuten jeweils identisch gliederten. In dieser Zeit saßen die Studienteilnehmer bekleidet mit T-Shirt, Shorts, Strümpfen, Schuhen und Unterwäsche auf einem Fahrzeugsitz und waren schutzlos der Umgebungs-temperatur ausgesetzt. Diese Zeit sollte dem Zeitverzug im präklinischen Rettungswesen zwischen Unfallzeitpunkt und Beginn der Hilfsmaßnahmen entsprechen. Danach erfolgte dann für weitere 39 Minuten die Erwärmung mittels Halogenstrahler bzw. konvektivem Luftwärmer. Bei der Erwärmung mit dem konvektiven Luftwärmer diente eine Kunststofffolie, mit der der Proband eingehüllt wurde, als Wärmedecke, Als konvektiver Luftwärmer wurde das Gerät „Polarn 4000“ der Firma Eberspächer ausgewählt, da dieses für den präklinischen Einsatz vorgesehen ist. Während des Versuchszeitraumes wurde neben der Überwachung von Herz-frequenz, Blutdruck und Sauerstoffsättigung die Körpertemperatur an verschiedenen festgelegten Messpunkten in drei-minütlichem Abstand gemessen.Als Ergebnis konnte festgestellt werden, dass die Erwärmung mittels konvektivem Luftwärmer hoch effektiv und signifikant besser ist, als die mit einem Halogenstrahler. Bei der Erwärmung mittels Halogenstrahler konnte keine Stabilisierung und kein Anstieg der Körpertemperatur beobachtet werden. Prinzipiell ist der Einsatz eines konvektiven Luftwärmern unter präklinischen Bedingungen auch mit einfachsten Mitteln möglich. Ein Kritikpunkt muss jedoch die hohe Temperatur der erzeugten Warmluft sein. Hier sollte durch den Hersteller eine Temperaturregelung nachgebessert werden, um Verbrennungen der Patienten zu vermeiden. Bis dahin kann diese Methode in der jetzigen Form nicht allgemein empfohlen werden.

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Das Fehlen des FMR1-Genprodukts FMRP ist ursächlich für die Entstehung des Phänotyps bei Patienten mit Fragilem-X-Syndrom. Es kommt hierbei auf Grund einer Hypermethylierung der DNA im Bereich der FMR1-Promotorregion zu einer Hemmung der Transkription. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, ob eine Behandlung mit Methotrexat, welches eine Hypomethylierung der DNA verursacht, eine Therapieoption für Patienten mit Fragilem-X-Syndrom darstellt. Es wurden Fibroblasten von Patienten mit Fragilem-X-Syndrom kultiviert und währenddessen mit Methotrexat behandelt. Hierbei trat eine Reaktivierung der FMR1-Transkription auf, FMRP konnte allerdings nicht reproduzierbar detektiert werden. Auch in der Untersuchung des Methylierungsstatus der FMR1-Promotorregion zeigte sich nach Behandlung keine Reduktion der Methylierung. Der fehlende Nachweis von FMRP in den behandelten Patientenzellen macht es unwahrscheinlich, dass MTX im Rahmen dieser Erkrankung klinische Anwendung finden wird.

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