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Am 1. September 2009 wurde das 3. Gesetz zur Änderung des Betreuungsrechts erlassen. Seitdem ist die Einhaltung von Patientenverfügungen rechtlich bindend. Ärztliche Beratung zur Patientenverfügung wird empfohlen, ist aber keine Gültigkeitsvoraussetzung. Es wurde eine Studie durchgeführt, in der Ärztinnen und Ärzte dazu befragt wurden, in welchem Ausmaß zur Patientenverfügung beraten wird, wie die Qualität der Beratung beurteilt wird, welchen Stellenwert ärztliche Beratung zur Patientenverfügung hat und wie die Finanzierung ärztlicher Beratung beurteilt wird. Es wurde deutlich, dass die Patientenverfügung als Instrument durchaus anerkannt ist. Die befragten Ärztinnen und Ärzte schätzen ihre Beratungskompetenz hoch ein. Trotzdem wird Fortbildung gewünscht. Offizielle Empfehlungen und Standards zur ärztlichen Beratung wären sehr sinnvoll. Die Frage der Finanzierung sollte dringend abschließend geklärt werden. Eine zumindest anteilige Übernahme der Beratungskosten durch die Solidargemeinschaft wird vom Großteil der Befragten gefordert. In diesem Rahmen wäre auch eine eigene Abrechnungsziffer für Beratungsgespräche sinnvoll.

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In dieser Arbeit beleuchten wir die subzelluläre Lokalisation von Flotillin unter Einfluss von Cholesterin. Wir zeigen, dass die zelluläre Lokalisation abhängig vom Cholesterinniveau der Zelle ist. Eine Cholesterindepletion bringt Flotillin in die Plasmamembran, sowie umgekehrt eine Überversorgung mit Cholesterin Flotillin in cholesterinhaltige, endosomale Strukturen führt. Dabei ist die Umverteilung abhängig von der Integrität des Zytoskeletts. Außerdem zeigt die vorliegende Arbeit, dass die Umverteilung von Flotillin von der Plasmamembran hin zu endosomalen, intrazellulären Kompartimenten abhängig vom Vorhandensein von zwei putativen Cholesterinbindungs-/Interaktionsdomänen ist. Aus den gewonnenen Daten ergeben sich weiterhin Hinweise, dass Cholesterin an Flotillin gebunden in das späte Endosomen transportiert wird. In weiterführenden Versuchen unserer Gruppe zeigte sich, dass die exosomale Freisetzung von Cholesterin bei ansteigenden zellulären Cholesterinkonzentrationen erhöht wird und dass die exosomale Cholesterinfreisetzung von Flotillin abhängig ist. Die Daten deuten auf eine mögliche Rolle von Flotillin und Exosomen bei der zellulären Cholesterinhomöostase hin.

Ziel der Arbeit war es, zu untersuchen, ob parodontalpathogene Mikroorganismen im Myokard des Herzens nachweisbar sind. Dabei wurde die Wechselwirkung der Toxine (Lipopolysaccharide) am myokardialen Gewebe erfasst und auf diese Weise mögliche Entzündungsreaktionen in den Myokardzellen untersucht. Material und Methoden: 30 Patienten (20 Männer, 10 Frauen) mit Aortenklappenstenosen bzw. -insuffizienzen wurden zahnärztlich auf den aktuellen Zahnstatus und Parodontalstatus untersucht. Gingivale Erkrankungen wurden mit Hilfe des PBI erhoben. Anhand der Sondierungstiefen und des klinischen Attachmentlevels erfolgte die Einteilung in keine/ milde Parodontitis, moderate Parodontitis und schwere Parodontitis. Das Herzgewebe wurde mittels Gewebeschnitten von Ventrikel, Atrium und Klappe histologisch aufbereitet und mittels Lichtmikroskop über eine Kamera aufgezeichnet. Für einen Probanden ergaben sich pro Gewebeschnitt und pro Färbung 12 Aufnahmen. Insgesamt ergaben sich nach allen Färbungen aller Gewebeschnitte für einen Patienten 84 Bilder. Es wurde ein Inflammationsscore (0-3) erhoben für die Bewertung der H.E.-Färbung. Parameter für die immunhistochemischen Färbungen wurden durchgeführt für CD68/ Makrophagen und CD14/ LPS- Bindungsprotein-Rezeptor. Diese dienten dem Nachweis von möglichen Wechselwirkungen zwischen Parodontalpathogenen und myokardialen Geweben. Es erfolgte die direkte Zählung der Makrophagen pro Mikroskopie-Gesichtsfeld. Ergebnisse: Bei zahnärztlicher Untersuchung wurde festgestellt, dass 22 Probanden eine leichte oder keine gingivale Erkrankung hatten (Gruppe PBI 1) und 8 Patienten eine fortgeschrittene gingivale Erkrankung vorwiesen (Gruppe PBI 2). An einer schweren parodontalen Erkrankung litten 23 Patienten (Gruppe Parodontitis 2) und nur 7 Patienten wiesen ein moderate, milde oder keine Parodontitis auf (Gruppe Parodontitis 1). Die Ergebnisse der histologischen Untersuchungen der H.E.-Färbung zeigten, dass im Median im Atrium und Ventrikel der Score 2 dominiert. Desweiteren konnten für CD68 und CD14 signifikante Mittelwertunterschiede zwischen der Gruppe Parodontitis 1 und 2 gezeigt werden. Für die Gruppe PBI 1 und 2 konnte weder für den Parameter CD68 noch für CD14 das Signifikanzniveau erreicht werden. Schlussfolgerung: Die histologischen Färbemethoden lassen die Tendenz erahnen, dass höhere Scores und Mittelwerte mit höheren Entzündungsgraden und Destruktionen in Zusammenhang stehen. Gesündere parodontale Verhältnisse sind mit niedrigeren Scores und Mittelwerten verbunden. Zwischen den Gruppen PBI 1 und 2 lag kein statistisch nachweisbarer Unterschied vor. Anders ergab es sich in den Gruppen Parodontitis 1 und 2. Für CD68 (Monozyten/Makrophagen) lag die Signifikanz bei 3% und für CD14 (LPS-Bindungsprotein-Rezeptor) bei 0,8% zwischen den Parodontitis Gruppen. Die entzündlich bedingte Genese von Parodontitis und Herzinsuffizienz lässt schlussfolgern, dass die Parodontitis als Ursache nicht auszuschließen war. Durch die multifaktorielle Entwicklung beider Leiden lässt sich mittels vorliegender Untersuchung kein eindeutiger Kausalzusammenhang nachweisen. Die genauen, noch ungeklärten Assoziationen sollten in weiterführenden Studien erforscht werden.

Das Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) ist ein integrales Membranprotein, welches in neuronalen und nicht neuronalen Geweben des Menschen exprimiert wird. Neben seiner bekannten Relevanz in der Pathogenese der Alzheimer-Erkrankung nimmt es eine weitere physiologische Rolle ein: APP ist ein Wachstumsfaktor. Diese Funktion machen sich auch Karzinomzellen zunutze. APP wird in Kolon-, Pankreas- und weiteren Karzinomzelllinien überexprimiert. Durch den HDAC-Inhibitor Valproat kann die Proliferation von Tumorzellen verringert werden. Dabei führt die Behandlung der Zellen mit Valproat zu einer Hyperacetylierung des Histons H4 und damit verbunden auch zu einer erhöhten Konzentration des Chaperon GRP78. Dieses hemmt die APP-Reifung, indem es das unreife APP bindet. Die intrazelluläre APP-Konzentration sinkt und die extrazellulären wachstumsfördernden Spaltprodukte wie sAPPα werden vermindert sezerniert. In der Folge wird die Proliferation der Tumorzellen signifikant inhibiert. Die Identifikation neuer und potenter HDAC-Inhibitoren hat eine große Relevanz, um neue Therapiestrategien in der Krebstherapie zu ermöglichen und die Überlebenschancen von Tumorpatienten zu verbessern. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung der Histon-Deacetylase-Inhibitoren Apicidin, Scriptaid, Sirtinol sowie APHA-Compound 8 auf die Tumorzelllinien Sw480 (Kolonkarzinom) und BxPc3 (Pankreaskarzinom) getestet. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass alle vier getesteten HDAC-Inhibitoren die Proliferation der untersuchten Tumorzellen hemmen. Die getesteten Medikamente wirkten dabei ohne Ausnahme in geringeren Konzentrationen auf Sw480 und BxPc3 als Valproat. Apicidin, Scriptaid und Sirtinol inhibierten zudem die Reifung von APP. In der Western-Blot-Analyse zeigte sich, dass die Konzentration des Amyloid-Vorläufer-Proteins nach Zugabe der Medikamente sank. Die Immunfluoreszenz bestätigte, dass Apicidin die APP-Konzentration in Sw480-Zellen konzentrationsabhängig vermindert. Dieses Ergebnis stützt die These, dass der Wachstumsfaktor APP auch durch die getesteten HDAC-Inhibitoren gehemmt wird. Zudem konnte in der Western-Blot-Analyse der molekulare Mechanismus der Medikamente, welcher mit dem von Valproat identisch ist, verifiziert werden. Histon H4 zeigte sich erwartungsgemäß hyperacetyliert, GRP78 wurde hochreguliert und APLP2 als APP-homologes Protein blieb unverändert. Eine Ausnahme stellt der HDAC-Inhibitor APHA-Compound 8 dar. Dieser inhibierte zwar die Proliferation der Zellen und in der Western-Blot-Analyse konnte eine starke Hyperacetylierung von Histon H4 dargestellt werden. Dennoch konnte in der Western-Blot-Analyse weder eine Inhibition des reifen noch des unreifen APP nachgewiesen werden. Zusammenfassend zeigte sich, dass Apicidin und Scriptaid das Amyloid-Vorläufer-Protein in niedriger Dosierung inhibieren können. Somit könnten die Medikamente in Zukunft in der Therapie von APP-positiven Tumoren und besonders im Fall der getesteten Karzinome neue Behandlungsoptionen bieten und das Spektrum der Behandlung erweitern.

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