Abstract Febrile seizures (FS) occur in 2-5% of children. Their pathogenesis is unknown. Elevated levels of prostaglandins (PG) have been found in cerebrospinal fluid after such seizures, and a third of all patients have recurrences. No safe ways of reducing the risk of recurrences have been found. The outcome has been shown in prospective studies to be good, by they have been linked to mesial temporal sclerosis (MTS) in patients with severe temporal lobe epilepsy (TLE). The aim was to analyze the records on the role of PGs in the pathogenesis of FS, to find risk factors for recurrences that are amenable to intervention and to evaluate the prevention of recurrences and the connection of FSs with MTS. We performed a systematic review of the effect of PGs and their synthetase inhibitors on seizures and a meta-analysis of the prevention of recurrences. The prophylactic effect of diazepam and acetaminophen on recurrences was evaluated in a placebo-controlled trial with 180 FS patients, and risk factors for recurrences were analysed from these data. To find MTS, MRI volumetry was performed after 12 years of follow-up on 64 cases chosen out of 329 unselected FS patients: twenty-four with a prolonged initial seizure, eight with a later unprovoked seizure and 32 age, sex and handedness-matched controls. PGD2, PGE1 and PGE2 had mainly anticonvulsive effects and PGF2alfa proconvulsive ones. NSAIDs had seizure-modulating effects in adult animals ranging from attenuation to provocation. Each degree of increase in fever doubled the recurrence risk, and each febrile episode increased it by 18%. The meta-analysis showed phenobarbital and valproate to prevent recurrences, but they cannot be recommended for FS as they have severe side-effects. The meta-analysis nullified the alleged effect of diazepam, and neither this nor acetaminophen prevented recurrences in a clinical trial. No MTS was found in any patient group. PGs may be involved in the pathogenesis of FS. No safe prophylaxis for recurrences is available, although the effect of antipyretics needs further evaluation. Measures to reduce feverish infections in order to prevent FS recurrences seem logical. MTS is uncommon even after prolonged FS.

Introdução: A lateralização atípica de linguagem (LAL) é mais frequentemente observada em indivíduos com epilepsia no hemisfério esquerdo. Pacientes com epilepsia secundária a esclerose mesial temporal (EMT) apresentam alta frequência de LAL. A presença de EMTE, diretamente ou por efeitos à distância, perturbaria a determinação típica de lateralidade de linguagem (LL). Estudos de LL com RMf, em populações homogêneas de pacientes com EMT são escassos. Os padrões regionais de reorganização, nesta população, assim como os fatores clínicos e funcionais associados à LAL são pouco conhecidos. Os objetivos deste estudo foram (1) Validar paradigma de linguagem em RMf capaz de ativar áreas frontais e temporais de linguagem (2) Avaliar LL regional, em população homogênea de pacientes com EMT e verificar o papel de variáveis clínicas e da atividade epileptiforme na determinação de LAL. Foram avaliados 46 pacientes com EMT unilateral (24 EMTE e 22 EMTD) e 24 controles saudáveis, destros. Todos os participantes foram submetidos a RMf de linguagem com paradigma de nomeação responsiva à leitura (NRL) desenvolvido em língua portuguesa. O paradigma foi eficaz em ativar áreas de linguagem. A correlação entre IL-RMf e IL-Wada foi estatisticamente significativa no GFM (0,387; p < 0,01); GFI (0,594, p < 0,001); GTS (0,357, p < 0,05); GTM (0,509, p < 0,001) e GTI (0,489, p < 0,001). Os pacientes foram classificados em discordantes e concordantes (EEG/RM), após monitorização prolongada por vídeo-EEG. As classificações individuais de LL do teste de Wada e RMf foram concordantes em 84%(GFM), 86% (GFI), 74%(GTS), 83%(GTM) e 86%(GTI) dos casos. A frequência de LAL variou de 17 a 33%, para EMTE; 14 a 17%, para EMTD e de 0 a 10%, no grupo controle. Os grupos EMTEc e EMTEd apresentaram menores valores de IL-RMf, em relação ao grupo controle no GFM e GFI (p <= 0.05). Adicionalmente, o grupo EMTEd apresentou menor IL-RMf no GTM (p <= 0.01) e GTI (p <= 0.05). O grupo EMTDd apresentou menor IL-RMf no GFM; GFI; GTM e GTI (p <= 0.05). A ocorrência de mais de 5 descargas/hora no período interictal associou-se a LAL no GFM (p <= 0.01). Início da epilepsia, maior tempo de epilepsia e presença de IPI não foram associadas a LAL. Concluiu-se que a presença de EMT associou-se a LAL nas regiões frontais e temporais, sugerindo reorganização de linguagem envolvendo amplas regiões cerebrais, distantes da zona epileptogênica. O achado de LAL observada no grupo EMTDd sugere que a atividade epileptiforme temporal esquerda pode influenciar a reorganização de linguagem, independentemente da presença de lesão estrutural à esquerda. A maior frequência de descargas à esquerda associou-se a LAL / Atypical language lateralization (ALL) is associated with left hemisphere epilepsy, especially in epilepsy secondary to left mesial temporal sclerosis (MTS). Recent findings indicate that MTS, directly or by an at-distance effect may disrupt typical language lateralization (LL). Language-fMRI investigations in homogeneous MTS populations are scarce. Frontal and temporal language reorganization patterns in this population remain incompletely understood, as well as clinical factors associated with ALL. Our objectives were (1) To validate an fMRI paradigm effective to activate frontal and temporal language areas (2) To evaluate regional LL patterns in a homogeneous population of MTS patients and to investigate clinical factors associated with ALL. We studied forty-six right-handed patients (24 left MTS and 22 right MTS) and 24 controls. Patients and controls were similar in age and gender. Left and right MTS groups were comparable in terms of clinical variables. All participants underwent a language fMRI with reading response-naming paradigm (RRN) task developed in Brazilian Portuguese. The task effectively activated frontal and temporal language areas, with a high concordance with the Wada test. All patients were classified as concordant and discordant after video-EEG monitoring. Correlation between Wada test and fMRI LIs was significant in MFG (0.387; p < 0.01); IFG (0.594, p < 0.001); STG (0.357, p < 0.05); MTG (0.509, p < 0.001) e ITG (0.489, p < 0.001). Individual LI classifications with Wada test and fMRI were concordant in 84%(MFG), 86% (IFG), 74%(STG), 83%(MTG) e 86%(ITG). The frequency of ALL was 17-33%, in left MTS; 14-17%, in right MTS and 0-10%, in controls. Both concordant and discordant-left MTS patients presented lower LI than controls in MFG and IFG (p<=0.05). Additionally, discordant left MTS group presented lower LI in MTG (p<=0.01) and ITG (p<=0.05). Discordant right MTS group presented lower LI in MFG; IFG; MTG and ITG (p <= 0.05). Interictal left-sided spike frequency (< 5/h) was associated with lower LI (p <= 0.01) in MTG. In conclusion, MTS was associated with frontal and temporal language reorganization. Presence of ALL in discordant RMTS group suggests that left temporal epileptic activity may influence language reorganization, even in the absence of a left structural lesion. Higher left-sided spike frequency in MTS was associated with a left-right shift of speech representation

Introdução: A lateralização atípica de linguagem (LAL) é mais frequentemente observada em indivíduos com epilepsia no hemisfério esquerdo. Pacientes com epilepsia secundária a esclerose mesial temporal (EMT) apresentam alta frequência de LAL. A presença de EMTE, diretamente ou por efeitos à distância, perturbaria a determinação típica de lateralidade de linguagem (LL). Estudos de LL com RMf, em populações homogêneas de pacientes com EMT são escassos. Os padrões regionais de reorganização, nesta população, assim como os fatores clínicos e funcionais associados à LAL são pouco conhecidos. Os objetivos deste estudo foram (1) Validar paradigma de linguagem em RMf capaz de ativar áreas frontais e temporais de linguagem (2) Avaliar LL regional, em população homogênea de pacientes com EMT e verificar o papel de variáveis clínicas e da atividade epileptiforme na determinação de LAL. Foram avaliados 46 pacientes com EMT unilateral (24 EMTE e 22 EMTD) e 24 controles saudáveis, destros. Todos os participantes foram submetidos a RMf de linguagem com paradigma de nomeação responsiva à leitura (NRL) desenvolvido em língua portuguesa. O paradigma foi eficaz em ativar áreas de linguagem. A correlação entre IL-RMf e IL-Wada foi estatisticamente significativa no GFM (0,387; p < 0,01); GFI (0,594, p < 0,001); GTS (0,357, p < 0,05); GTM (0,509, p < 0,001) e GTI (0,489, p < 0,001). Os pacientes foram classificados em discordantes e concordantes (EEG/RM), após monitorização prolongada por vídeo-EEG. As classificações individuais de LL do teste de Wada e RMf foram concordantes em 84%(GFM), 86% (GFI), 74%(GTS), 83%(GTM) e 86%(GTI) dos casos. A frequência de LAL variou de 17 a 33%, para EMTE; 14 a 17%, para EMTD e de 0 a 10%, no grupo controle. Os grupos EMTEc e EMTEd apresentaram menores valores de IL-RMf, em relação ao grupo controle no GFM e GFI (p <= 0.05). Adicionalmente, o grupo EMTEd apresentou menor IL-RMf no GTM (p <= 0.01) e GTI (p <= 0.05). O grupo EMTDd apresentou menor IL-RMf no GFM; GFI; GTM e GTI (p <= 0.05). A ocorrência de mais de 5 descargas/hora no período interictal associou-se a LAL no GFM (p <= 0.01). Início da epilepsia, maior tempo de epilepsia e presença de IPI não foram associadas a LAL. Concluiu-se que a presença de EMT associou-se a LAL nas regiões frontais e temporais, sugerindo reorganização de linguagem envolvendo amplas regiões cerebrais, distantes da zona epileptogênica. O achado de LAL observada no grupo EMTDd sugere que a atividade epileptiforme temporal esquerda pode influenciar a reorganização de linguagem, independentemente da presença de lesão estrutural à esquerda. A maior frequência de descargas à esquerda associou-se a LAL / Atypical language lateralization (ALL) is associated with left hemisphere epilepsy, especially in epilepsy secondary to left mesial temporal sclerosis (MTS). Recent findings indicate that MTS, directly or by an at-distance effect may disrupt typical language lateralization (LL). Language-fMRI investigations in homogeneous MTS populations are scarce. Frontal and temporal language reorganization patterns in this population remain incompletely understood, as well as clinical factors associated with ALL. Our objectives were (1) To validate an fMRI paradigm effective to activate frontal and temporal language areas (2) To evaluate regional LL patterns in a homogeneous population of MTS patients and to investigate clinical factors associated with ALL. We studied forty-six right-handed patients (24 left MTS and 22 right MTS) and 24 controls. Patients and controls were similar in age and gender. Left and right MTS groups were comparable in terms of clinical variables. All participants underwent a language fMRI with reading response-naming paradigm (RRN) task developed in Brazilian Portuguese. The task effectively activated frontal and temporal language areas, with a high concordance with the Wada test. All patients were classified as concordant and discordant after video-EEG monitoring. Correlation between Wada test and fMRI LIs was significant in MFG (0.387; p < 0.01); IFG (0.594, p < 0.001); STG (0.357, p < 0.05); MTG (0.509, p < 0.001) e ITG (0.489, p < 0.001). Individual LI classifications with Wada test and fMRI were concordant in 84%(MFG), 86% (IFG), 74%(STG), 83%(MTG) e 86%(ITG). The frequency of ALL was 17-33%, in left MTS; 14-17%, in right MTS and 0-10%, in controls. Both concordant and discordant-left MTS patients presented lower LI than controls in MFG and IFG (p<=0.05). Additionally, discordant left MTS group presented lower LI in MTG (p<=0.01) and ITG (p<=0.05). Discordant right MTS group presented lower LI in MFG; IFG; MTG and ITG (p <= 0.05). Interictal left-sided spike frequency (< 5/h) was associated with lower LI (p <= 0.01) in MTG. In conclusion, MTS was associated with frontal and temporal language reorganization. Presence of ALL in discordant RMTS group suggests that left temporal epileptic activity may influence language reorganization, even in the absence of a left structural lesion. Higher left-sided spike frequency in MTS was associated with a left-right shift of speech representation

INTRODUÇÃO: Acometimento em diversos domínios cognitivos (funções executivas, linguagem, memória episódica e semântica) são complicações reconhecidas da epilepsia associada à esclerose mesial temporal (EMT). Também é reconhecido déficit de memória específico para material verbal e não verbal, segundo a lateralidade da lesão. Atividade epileptiforme (ictal e interictal) pode comprometer funções cognitivas. O impacto do envolvimento eletrográfico contralateral nas funções cognitivas em pacientes com EMT unilateral não foi estudado. METÓDOS: Avaliamos o impacto da atividade epileptiforme contralateral em funções cognitivas em 121 pacientes com EMT unilateral (69 EMT esquerda), destros, com QI>70, oito ou mais anos de escolaridade, sem comorbidades, e 39 controles pareados por sexo, idade e escolaridade. Todos os pacientes foram submetidos a monitorização por vídeo-EEG e avaliação neuropsicológica, que incluiu: memória verbal (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT), não verbal (Rey Visual Design Learning Test, RVDLT, figura complexa de Rey) funções executivas (Stroop, teste classificação cartões de Wisconsin, repetição de dígitos e fluência verbal - FAS), linguagem (teste nomeação de Boston), escalas de ansiedade e depressão e questionário de queixas de memória. Segundo os achados eletrográficos, classificamos os pacientes com EMT unilateral em direito e esquerdo concordantes (DC, EC), parcialmente concordantes (DPC, EPC) e discordantes (DD, ED), reagrupados, em seguida, por dois critérios: maior discordância (parcialmente concordantes + concordantes) e menor discordância (parcialmente concordantes + discordantes). RESULTADOS: Dados demográficos, características da doença e tratamento não diferiram entre grupos. EC e ED tiveram pior desempenho que controles em memória verbal tardia. Após sete dias, ED tiveram pior desempenho que controles e DC+DPC em evocação livre, em reconhecimento e erros de reconhecimento que os demais grupos. DD apresentaram mais erros no aprendizado no RVDLT que controles. DPC+DD apresentaram rendimento inferior a controles em recordação tardia e após 7 dias da figura complexa de Rey. Ambos os grupos EMT esquerda desempenharam abaixo dos controles em evocação tardia da figura complexa Rey. ED e DPC+DD apresentaram maior quantidade de queixas de memória que controles. Não se observou impacto da discordância sobre funções executivas. DD apresentaram tendência de pior desempenho que controles e DC+- DPC nos testes de linguagem. EPC+ED apresentaram maior pontuação que controles em escala de depressão. CONCLUSÃO: Envolvimento eletrográfico contralateral associa-se a comprometimento mais acentuado de memória verbal no grupo ED, e, menos intensamente, a alteração de memória não verbal para grupo DD+DPC. Observou-se maior quantidade de queixas de memória nos grupos ED e DD+DPC, e tendência de pior desempenho em linguagem no grupo DD. Estes achados contrariam o conceito de dominância hemisférica para memória verbal e não verbal. Propomos um modelo de predominância da memória verbal para o hemisfério dominante e, menos pronunciadamente, predominância de memória não verbal no hemisfério não dominante de linguagem. Especulamos que a cirurgia bem sucedida para epilepsia possa trazer melhora cognitiva nos casos com achados eletrográficos discordantes / INTRODUCTION: Mesial temporal sclerosis (MTS) associated epilepsy leads to cognitive changes in various cognitive domains, including episodic and semantic memory, executive functions, and language. A material-specific model for memory impairment has been proposed. Ictal and interictal epileptiform activity may negatively impact on cognitive functions. The impact of contralateral electrographic involvement on cognitive functions in unilateral MTS has not been studied. METHODS: We retrospectively studied the impact of contralateral interictal and ictal epileptiform activity on cognitive functions in 121 (69 left) right-handed unilateral MTS patients, with an IQ>70, eight or more education years, without comorbidities, and 39 age, gender and education-matched controls. All patients underwent video-EEG monitoring and neuropsychological testing, including verbal (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT) and nonverbal memory (Rey Visual Design Learning Test, RVDLT, and Complex-Rey-Osterrieth-Figure), executive functions (Stroop, Wisconsin Card Sorting Task, digit span and verbal fluency - FAS), language (Boston Naming Test) and self- report scales for anxiety, depression, and memory complaints. According to MTS side and EEG findings groups were classified as right or left concordant (RC,LC), partially concordant (RPC, LPC), discordant (RD, LD). Groups were regrouped by two criteria: major discordance (merging partially concordant and concordant groups) and minor discordance (merging partially concordant and discordant groups). RESULTS: Demographic, disease and treatment features did not differ among groups. On verbal memory, LD and LC performed worse than controls on delayed recall. On 7-day recall, LD scored significantly worse than controls and RC+RPC, recognized fewer words and had more recognition errors than all groups. On nonverbal memory, RD had more errors in RVDLT learning than controls, and showed a trend towards worse performance compared to RC+RPC in immediate and delayed recall. For the Complex- Rey-Osterrieth-Figure, RPC+RD performed significantly worse than controls on delayed and 7-day recall. Both left MTS groups attained lower scores than controls on the Complex-Rey-Osterrieth-Figure delayed recall. LD and RPC+RD had higher scores of memory complaints than controls. No impact of discordance was observed on executive functioning. On language tests, there was a trend towards worse performance for RD compared to controls and RC+-RPC. LPC+LD scored more than controls in depression scale. CONCLUSION: Contralateral EEG involvement was associated with impaired verbal memory for LD group, and, to a lesser extent, with impaired nonverbal memory for the RD+RPC group. These findings were associated with increased memory complaints for LD and RD+RPC groups. We also found a trend towards worse performance on language tests for RD. These findings suggest that verbal and nonverbal memory are not completely lateralized to the dominant and non- dominant hemispheres. We propose a model of language-dominant hemisphere predominance for verbal memory and a less pronounced non-language dominant hemisphere predominance for nonverbal memory. We speculate that memory impairment in patients with discordant EEG data may be partially reversed with successful epilepsy surgery and removal of the at-distance focus. This hypothesis should be tested with appropriately designed studies

INTRODUÇÃO: Acometimento em diversos domínios cognitivos (funções executivas, linguagem, memória episódica e semântica) são complicações reconhecidas da epilepsia associada à esclerose mesial temporal (EMT). Também é reconhecido déficit de memória específico para material verbal e não verbal, segundo a lateralidade da lesão. Atividade epileptiforme (ictal e interictal) pode comprometer funções cognitivas. O impacto do envolvimento eletrográfico contralateral nas funções cognitivas em pacientes com EMT unilateral não foi estudado. METÓDOS: Avaliamos o impacto da atividade epileptiforme contralateral em funções cognitivas em 121 pacientes com EMT unilateral (69 EMT esquerda), destros, com QI>70, oito ou mais anos de escolaridade, sem comorbidades, e 39 controles pareados por sexo, idade e escolaridade. Todos os pacientes foram submetidos a monitorização por vídeo-EEG e avaliação neuropsicológica, que incluiu: memória verbal (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT), não verbal (Rey Visual Design Learning Test, RVDLT, figura complexa de Rey) funções executivas (Stroop, teste classificação cartões de Wisconsin, repetição de dígitos e fluência verbal - FAS), linguagem (teste nomeação de Boston), escalas de ansiedade e depressão e questionário de queixas de memória. Segundo os achados eletrográficos, classificamos os pacientes com EMT unilateral em direito e esquerdo concordantes (DC, EC), parcialmente concordantes (DPC, EPC) e discordantes (DD, ED), reagrupados, em seguida, por dois critérios: maior discordância (parcialmente concordantes + concordantes) e menor discordância (parcialmente concordantes + discordantes). RESULTADOS: Dados demográficos, características da doença e tratamento não diferiram entre grupos. EC e ED tiveram pior desempenho que controles em memória verbal tardia. Após sete dias, ED tiveram pior desempenho que controles e DC+DPC em evocação livre, em reconhecimento e erros de reconhecimento que os demais grupos. DD apresentaram mais erros no aprendizado no RVDLT que controles. DPC+DD apresentaram rendimento inferior a controles em recordação tardia e após 7 dias da figura complexa de Rey. Ambos os grupos EMT esquerda desempenharam abaixo dos controles em evocação tardia da figura complexa Rey. ED e DPC+DD apresentaram maior quantidade de queixas de memória que controles. Não se observou impacto da discordância sobre funções executivas. DD apresentaram tendência de pior desempenho que controles e DC+- DPC nos testes de linguagem. EPC+ED apresentaram maior pontuação que controles em escala de depressão. CONCLUSÃO: Envolvimento eletrográfico contralateral associa-se a comprometimento mais acentuado de memória verbal no grupo ED, e, menos intensamente, a alteração de memória não verbal para grupo DD+DPC. Observou-se maior quantidade de queixas de memória nos grupos ED e DD+DPC, e tendência de pior desempenho em linguagem no grupo DD. Estes achados contrariam o conceito de dominância hemisférica para memória verbal e não verbal. Propomos um modelo de predominância da memória verbal para o hemisfério dominante e, menos pronunciadamente, predominância de memória não verbal no hemisfério não dominante de linguagem. Especulamos que a cirurgia bem sucedida para epilepsia possa trazer melhora cognitiva nos casos com achados eletrográficos discordantes / INTRODUCTION: Mesial temporal sclerosis (MTS) associated epilepsy leads to cognitive changes in various cognitive domains, including episodic and semantic memory, executive functions, and language. A material-specific model for memory impairment has been proposed. Ictal and interictal epileptiform activity may negatively impact on cognitive functions. The impact of contralateral electrographic involvement on cognitive functions in unilateral MTS has not been studied. METHODS: We retrospectively studied the impact of contralateral interictal and ictal epileptiform activity on cognitive functions in 121 (69 left) right-handed unilateral MTS patients, with an IQ>70, eight or more education years, without comorbidities, and 39 age, gender and education-matched controls. All patients underwent video-EEG monitoring and neuropsychological testing, including verbal (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT) and nonverbal memory (Rey Visual Design Learning Test, RVDLT, and Complex-Rey-Osterrieth-Figure), executive functions (Stroop, Wisconsin Card Sorting Task, digit span and verbal fluency - FAS), language (Boston Naming Test) and self- report scales for anxiety, depression, and memory complaints. According to MTS side and EEG findings groups were classified as right or left concordant (RC,LC), partially concordant (RPC, LPC), discordant (RD, LD). Groups were regrouped by two criteria: major discordance (merging partially concordant and concordant groups) and minor discordance (merging partially concordant and discordant groups). RESULTS: Demographic, disease and treatment features did not differ among groups. On verbal memory, LD and LC performed worse than controls on delayed recall. On 7-day recall, LD scored significantly worse than controls and RC+RPC, recognized fewer words and had more recognition errors than all groups. On nonverbal memory, RD had more errors in RVDLT learning than controls, and showed a trend towards worse performance compared to RC+RPC in immediate and delayed recall. For the Complex- Rey-Osterrieth-Figure, RPC+RD performed significantly worse than controls on delayed and 7-day recall. Both left MTS groups attained lower scores than controls on the Complex-Rey-Osterrieth-Figure delayed recall. LD and RPC+RD had higher scores of memory complaints than controls. No impact of discordance was observed on executive functioning. On language tests, there was a trend towards worse performance for RD compared to controls and RC+-RPC. LPC+LD scored more than controls in depression scale. CONCLUSION: Contralateral EEG involvement was associated with impaired verbal memory for LD group, and, to a lesser extent, with impaired nonverbal memory for the RD+RPC group. These findings were associated with increased memory complaints for LD and RD+RPC groups. We also found a trend towards worse performance on language tests for RD. These findings suggest that verbal and nonverbal memory are not completely lateralized to the dominant and non- dominant hemispheres. We propose a model of language-dominant hemisphere predominance for verbal memory and a less pronounced non-language dominant hemisphere predominance for nonverbal memory. We speculate that memory impairment in patients with discordant EEG data may be partially reversed with successful epilepsy surgery and removal of the at-distance focus. This hypothesis should be tested with appropriately designed studies