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ZARUR, Jamil Martins. Modelo experimental de quimioembolização hepática. 2004. 88 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2004. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-02-27T14:20:56Z No. of bitstreams: 1 2004_dis_jmzarur.pdf: 1492691 bytes, checksum: b18ae1ca3048f04e7e09d5358ed242d6 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-02-27T14:21:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2004_dis_jmzarur.pdf: 1492691 bytes, checksum: b18ae1ca3048f04e7e09d5358ed242d6 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-02-27T14:21:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2004_dis_jmzarur.pdf: 1492691 bytes, checksum: b18ae1ca3048f04e7e09d5358ed242d6 (MD5) Previous issue date: 2004 / PURPOSE: An animal model to study the behaviour of liver tumor in rat and its response after use of transarterial chemoembolization. METHODS: We use 88 Wistar rats, all of them were females, adult, weight 175-284 g. Abdominal incison of three cm and implanted the Walker carcinossarcoma 256 at left lobule of the liver. The animals were divided into three grups, that received 100x103 , 200x103, and 300x103 cells. Followed up the animas to avaliate life standing and tumoral development. In another experiment was used 39 animals which already had Walker 256 tumor and we study the survival of the animals after treatment with 5-FU IP or 5-FU IA. RESULTS: The orevall tumor development rate were 100%. Tumor growth was fast, and devolopment metastases on old fase. The animals dead between 7º and 15º day. Its possible to do chemoembolization experimentaly, after the use of 5-FU the rate survival increased. CONCLUSION: The model with Walker 256 tumor developed here is easy to repoduce, efficient, with high tumor development rate observed, the life standing is about 9,96 ± 0,3 days. The chemoembolization experiment allows to assess several drugs. / OBJETIVO: Estabelecer um modelo de tumor no fígado de ratos para estudo do comportamento tumoral e avaliar o uso da quimiembolização transarterial. MÉTODOS: Utilizou-se oitenta e oito ratos Wistar, fêmeas, adultos, pesando entre 175- 284 g . Realizado incisão abdominal de 3 cm e implantou-se o carcinossarcoma de Walker 256 no lóbulo esquerdo do fígado. Dividiu-se em três grupos que receberam respectivamente 100x 103 , 200x 103 e 300x 103 células tumorais, avaliado a pega do tumor e a sobrevida. Em outro grupo de experimento com 39 animais inoculados com tumor de Walker foi avaliado a sobrevida dos animais após infusão do 5-Flourouracil (5-FU) por via intra-peritoneal e intra-arterial. RESULTADOS: O implante do carcinossarcoma de Walker no fígado de ratos apresentou desenvolvimento de 100 %, teve um crescimento rápido e desenvolvimento de metástases tardiamente, levando os animais ao óbito entre o sétimo e décimo quinto dia. A quimiembolização transarterial é possível de ser realizada experimentalmente. O uso do 5-FU aumentou a sobrevida em comparação ao grupo controle. CONCLUSÃO: O modelo de implante do tumor de Walker no fígado de ratos é eficiente, de fácil reprodutibilidade, e sobrevida média de 9,96±0.3 dias. A quimioterapia transarterial hepática pode ser realizada experimentalmente para avaliar diversas drogas.

CARVALHO, Adriana Andrade. Estudo do potencial antimetastático da biflorina. 2011. 120 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2009. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-17T16:41:14Z No. of bitstreams: 1 2011_tese_aacarvalho.pdf: 3712281 bytes, checksum: 36af52d1a88594761d0fb719bb12a56a (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-18T13:03:13Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_tese_aacarvalho.pdf: 3712281 bytes, checksum: 36af52d1a88594761d0fb719bb12a56a (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-18T13:03:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_tese_aacarvalho.pdf: 3712281 bytes, checksum: 36af52d1a88594761d0fb719bb12a56a (MD5) Previous issue date: 2011 / Metastasis remains the leading cause of death from cancer. Due to the absence of pharmacological therapy for the treatment of secondary tumors, the search for new drugs with antimetastatic potential is important to the development of new anticancer drugs. In this context we decided to evaluate the antimetastatic potential of biflorin, an o-naphthoquinone isolated from roots of Capraria biflora. In cell proliferation assay using Alamar blue, we found that this quinone has cytotoxic activity against human melanoma cells line (MDAMB-435) at 5 µM concentration during 24 hours of exposure. However, with this same dose, there was no cytotoxic effect within 12 hours of exposure. Trypan blue and crystal violet assay showed that biflorina has no cytotoxic effect at 1.0, 2.5 and 5.0 µM during 12 hours of exposure. Migration assay and cell invasion assay were performed using concentrations of 1.0, 2.5 and 5.0 µM (12h exposure). In these trials we found that biflorin decreases cell motility and invasiveness. In morphological analysis of cells stained using May-Grunwald-Giemsa and actin stain by phalloidin, we observed that biflorin alters the organization of the actin cytoskeleton, with the presence of smaller, retracted and larger cells. In Western blot assay we observed a decrease in the expression of the adhesion molecule N-cadherin and inhibition of PI3K/AKT signaling pathway. These results give biflorin as an agent with promising antimetastatic potential. / A presença de metástase permanece como a principal causa de morte pelo câncer. Diante da ausência de terapia farmacológica para o tratamento de tumores secundários, a pesquisa de novas drogas com potencial antimetastático é de suma importância para o desenvolvimento de novos fármacos anticâncer. Neste quadro, decidimos avaliar o potencial antimetastático da biflorina, uma o-naftoquinona isolada das raízes da Capraria biflora. Em ensaio de proliferação celular por Alamar blue, observamos que esta quinona possui atividade citotóxica contra melanoma humano (MDAMB-435) a partir da concentração 5 µM em 24h de exposição. Porém, nessa mesma dose, não houve efeito citotóxico em 12h de exposição. Ensaios de azul de tripan e cristal violeta mostraram que nas concentrações de 1,0; 2,5 e 5,0 µM durante 12h de exposição a biflorina não possui efeito citotóxico. Utilizando as concentrações de 1,0; 2,5 e 5,0 µM (12h exposição) foram realizados ensaio de migração e invasão celular. Nestes ensaios observamos que a biflorina diminui a motilidade e a invasividade da célula MDAMB-435. Em análise morfológica das células, utilizando coloração de May-Grunwald-Giemsa e coloração de actina por faloidina, observamos que a biflorina altera a organização do citoesqueleto de actina, com a presença de células menores, retraídas e células maiores com expansões filamentosas semelhantes à filopódios. Em ensaio de Western blot observou-se a diminuição na expressão da molécula de adesão N-caderina e inibição da via de sinalização PI3K/Akt. Estes resultados conferem à biflorina um potencial antimetastático bastante promissor.

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Metástase é o fator prognóstico mais importante em pacientes com osteossarcoma. A identificação de genes que são cruciais para disseminação metastática é de grande interesse não só para o entendimento básico dos processos moleculares e celulares envolvidos, mas também por prover um potencial de novos alvos terapêuticos. No osteossarcoma tem sido relatado que o gene Ezrin, membro da família ERM (Ezrin- Radixin-Moesin) é importante para que ocorra metástase. Consiste em um componente do citoesqueleto que tem sido responsavel por muitas funções, como, por exemplo, como condutor de sinais entre superfície celular associada à metástase e tradução do sinal. Isto sugere que o gene Ezrin têm a chave da coordenação de sinais e do complexo celular que são necessários para o sucesso da ocorrência de metástases. CD44 é conhecida como a primeira proteína de superfície que demonstrou interação com as proteínas do complexo ERM. Formam um complexo que exerce diversos papéis em células normais e particularmente nas células do câncer. Aumento na expressão de CD44 potencialmente leva a um aumento funcional da ativação do Ezrin e tem sido correlacionada com aumento da invasão do osteossarcoma. Objetivo: A proposta deste estudo é correlacionar a expressão da proteína Ezrin e CD44 com fatores clínicos, identificar fatores prognósticos, sugerindo uma estratificação dos pacientes de risco, para que possa ser proposta no futuro uma terapêutica mais efetiva e com menor toxicidade. Casuística e Métodos: Foram revistos 52 pacientes com osteossarcoma tratados no Hospital de Câncer de Barretos entre 2000 e 2005. O tumor ósseo é uma das neoplasias sólidas mais freqüentes em nossa Instituição, representando aproximadamente 15% dos casos novos/ano. Devido a algumas particularidades, como atendimentos de pacientes em âmbito nacional, tivemos 46,2 % de pacientes metastáticos ao diagnóstico, 37,3 % de tumores maiores que 15 cm, 30,2 % de amputações e 11,5 % de recaídas locais em cirurgias conservadoras. Não demonstramos associação da duração dos sintomas com o tamanho do tumor, presença de metástases. O nível de expressão da proteína Ezrin e CD44H foi avaliado por imunoistoquimica na biópsia inicial em 34 amostras. O nível de expressão pela coloração imunoistoquímica foi classificada em 1+ (1 - 25%), 2+ (26 - 50%), 3+ (51 - 75%), 4+ (76 - 100%) para a proteína Ezrin e o CD44 foi classificada como negativa (até 10%), 1+ (até 50%) e 2+ (até 100%). Foi realizado um escore para classificar a expressão do Ezrin em baixa e alta expressão (levando em consideração a intensidade e a proporção de células coradas) e interação da expressão de ezrin com grau de responsividade à quimioterapia. A associação entre as variáveis foi realizada usando o teste de quiquadrado. O cálculo dos estimadores da probabilidade de sobrevida foi realizado pelo técnica de Kaplan-Meier e as comparações entre as curvas foi realizado pelo teste de log rank. Resultados: A imunorreatividade da proteína Ezrin foi detectada na maioria dos pacientes com osteossarcoma (76%), com igual distribuição em citoplasma e membrana (38,2%). Quanto à intensidade de coloração, tivemos 58,9% forte. Na escala semiquantitativa metade dos casos apresentou mais de 50% das células coradas. No escore que associa intensidade de coloração e proporção de células coradas tivemos 50,0% com alta expressão. Cinqüenta por cento dos pacientes apresentaram CD44H positivo, sendo predominante no citoplasma (38,2%). Na escala semiquantitativa 20,6 % apresentava coloração em mais de 50% das células. Ambos os marcadores não mostraram associação a nenhuma variável clínico-patológicas estudada. Entre os pacientes que apresentaram imunoreatividade de ezrin positivos a taxa de sobrevida apresentada em 5 anos foi de 12,8% versus com 41,7% dos pacientes com ezrin negativo.(p = 0,121). O escore realizado com a imunoreatividade de ezrin também não mostrou papel na sobrevida (p: 0,558). Já a interação da positividade de Ezrin com má resposta histológica para pacientes não metastáticos mostrou associação com sobrevida livre de recaída em 5 anos (100% x 12,7%; p: 0,042). Quanto à taxa de sobrevida global foi semelhante para pacientes com CD44 positivo (21,5%) ou negativo (25,3%) (p: 0,676). Conclusão: Em nossa experiência, a imunoexpressao de CD44H nem Ezrin mostraram ser preditor do prognóstico em pacientes com osteossarcoma. Os resultados sugerem que são necessárias outras investigações para melhor definir a relação entre padrão de expressão de Ezrin e CD44, status funcional e sobrevida em portadores de osteossarcoma. / Metastasis is the most important prognostic factor in patients with osteosarcoma. Identification of genes that are crucial for metastatic dissemination is of great interest, not only to gain a basic understanding of the molecular and cellular processes involved, but also to provide the potential for new therapeutic targets. In relation to osteosarcoma, it has been reported that the Ezrin gene, a member of the ERM family (ezrin-radixin-moesin), is important for enabling metastasis. Ezrin is a component of the cytoskeleton that has been implicated in many functions, for example as a conductor of signals between cell surfaces associated with metastasis and signal translation. This suggests that Ezrin holds the key to coordination of the signals and cell complexes needed for successful metastasis to occur. CD44 is known as the first surface protein that was shown to interact with proteins of the ERM complex. It forms a complex that plays various roles in normal cells and particularly in cancer cells. Increased CD44 expression potentially leads to functional increases in Ezrin activation and has been correlated with greater osteosarcoma invasion. Objective: The aim of this study was to correlate the expression of the Ezrin and CD44 proteins with clinical factors and identify prognostic factors, thereby enabling stratification of patients at risk, so that therapy of greater effectiveness and lower toxicity can be proposed in the future. Sample and Methods: Data on 52 patients with osteosarcoma who were treated at Barretos Cancer Hospital between 2000 and 2005 were reviewed. Bone tumors are among the types of solid neoplasia most frequently seen in our institution, accounting for around 15% of the new cases every year. Because of certain special features such as our institution\'s national-level attendance, 46.2% of the patients were metastatic at diagnosis, 37.3% of the tumors were larger than 15 cm, 30.2% of the cases led to amputation and 11.5% of the conservatively operated cases presented local relapse. We did not find any association between symptoms and either tumor size or presence of metastases. The expression levels of the Ezrin and CD44H proteins were evaluated using immunohistochemistry on the initial biopsy, for 34 samples. From the immunohistochemical staining, the Ezrin protein expression level was classified as 1+ (1 - 25%), 2+ (26 - 50%), 3+ (51 - 75%) or 4+ (76 - 100%). CD44 was classified as negative (up to 10%), 1+ (up to 50%) or 2+ (up to 100%). The Ezrin expression was scored to classify it as low or high (considering the intensity and proportion of stained cells) and the interaction of Ezrin expression with the degree of responsiveness to chemotherapy. The chi-square test was used to correlate the variables. Estimators for survival likelihood were calculated using the Kaplan-Meier technique and the curves were compared using the log-rank test. Results: Most patients with osteosarcoma (76%) were immunoreactive for Ezrin protein, equally distributed between cytoplasm and membrane (38.2%). High-intensity staining was found in 58.9%. On the semiquantitative scale, half of the cases presented more than 50% of the cells stained. From the score correlating staining intensity and proportion of cells stained, 50.0% showed high expression. Half of the patients were positive for CD44H, predominantly in cytoplasm (38.2%). On the semiquantitative scale, 20.6% presented staining in more than 50% of the cells. Neither of the markers showed associations with any of the clinicopathological variables studied. Among the patients who were immunoreactive for Ezrin, the five-year survival rate was 12.8%, while it was 41.7% among Ezrinnegative patients (p = 0.121). The score relating to Ezrin immunoreactivity was not shown to have a role in survival (p = 0.558). However, the interaction between Ezrinpositive findings and poor histological response among non-metastatic patients showed an association with five-year relapse-free survival (100% x 12.7%; p = 0.042). The overall survival rates for CD44-positive and negative patients were similar (21.5% and 25.3%, respectively) (p = 0.676). Conclusion: In our experience, neither CD44H nor Ezrin immunoexpression predicted the prognosis for patients with osteosarcoma. The results suggest that further investigations are needed in order to better define the relationships between Ezrin and CD44 expression patterns, functional status and survival among patients with osteosarcoma.

o autor avaliou a capacidade de retenção do anticorpo monoclonal22528S, o qual reconhece antígenos de alto peso molecular na. superficie de células de melanoma maligno humano, em 49 pacientes com confirmação histopatológica da neoplasia, após a administração endovenosa do anticorpo marcado com tecnécio, e posterior quantificação da captação tumor/tecido normal, através de imunocintilografia. Uma vez confirmada a segurança do método e a localização preferencial do imunoconjugado no tecido tumoral, o autor estudou o efeito do interferon alfa como modulador da expressão de antígenos de superficie e, por conseguinte, o seu potencial impacto na retenção do imunoconjugado no tecido tumoral. Utilizando o paciente como seu próprio controle, foi possível observar um incremento na retenção do imunoconjugado em sítios metastáticos pré-definidos em 8/10 pacientes. Dada a complexidade do fenômeno e o limitado número de casos estudados, optou-se pelo não tratamento estatístico dos dados e sim por sua discussão sob a forma preliminar. Pôde-se caracterizar uma tendência à maior concentração do imunoconjugado no tumor após o uso do interferon alfa. Cabe ressaltar que, em um caso, foi documentada conversão de uma metástase não-captante em uma lesão altamente captante após a administração do imunomodulador. Esta estratégia não havia sido estudada previamente em pacientes portadores desta neoplasia. Considerando a potencial aplicação diagnóstica e \ terapêutica do uso de anticorpos monoclonais em neoplasias malignas, esta observação de um efeito modulador da expressão de antígenos tumorais específicos, através da administração concomitante de interferon alfa, aumentando a retenção do anticorpo no tecido tumoral, poderá vir a representar um valioso recurso no futuro. / The author evaluated the ability of the monoclonal antibody 22825S, which recognizes high-molecular weight cell surfàce antigens in human malignant melanoma, of being retained preferentially in 49 patients with histopathologically-proven malignant melanoma, following the intravenous administration of the thecnecium-labelled monoclonal ,antibody. The retention of the immunoconjugate in the tumor versus normal tissues was measured using irrilllunocintilographic tools. Following the documentation of the safety, feasibility and preferential antibody retention in the tumor tissue of melanoma patients, the author studied the effect of alpha-interferon as a modulator of cell surface antigen expression and thus, its impact on the retention of the immunoconjugate in the tumor. Using each patient as his own control, an enhancement of antibody localization in the tumor was demonstrated in 8 out of 10 cases. Due to the complexity of this phenomenon and the limited number of patients, the author decided to describe the results as preliminary observations without application of statistical tools. Notably, the administration of alpha interferon was able to convert a "cold" but histopathologically-confirmed metastatic lesion in one patient in a highly positive site, as quantified by immunocintilography. To the knowledge of the author, the above strategy was never applied to malignant melanoma patients before. Considering the potential application of monoclonal antibodies in cancer \ diagnostic and therapy, the above mentioned provocative observation of a modulatory effect of tumor antigens expression by interferons in men, leading to an increased retention of the antibody at the tumor site, may have important applications in the future.

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Submitted by Maria Anália Conceição (marianaliaconceicao@gmail.com) on 2016-06-28T12:22:03Z No. of bitstreams: 1 Publico-NOVO-22.pdf: 1146249 bytes, checksum: 857b03de63b74c44ad3576860d78a3e2 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Anália Conceição (marianaliaconceicao@gmail.com) on 2016-06-28T12:23:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Publico-NOVO-22.pdf: 1146249 bytes, checksum: 857b03de63b74c44ad3576860d78a3e2 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-28T12:23:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Publico-NOVO-22.pdf: 1146249 bytes, checksum: 857b03de63b74c44ad3576860d78a3e2 (MD5) Previous issue date: 2015 / INTRODUÇÃO: Com o avanço do tratamento sistêmico de pacientes com câncer aumentou-se a sobrevida destes. Porém, complicações oriundas desta doença vêm aparecendo com maior frequência, como as metástases ósseas, tendo como principais sinais clínicos dor e perda de função, que consequentemente leva a uma piora na qualidade de vida destes pacientes. O Quality of Life Questionnaire – Bone Metastase 22 (QLQ-BM22), instrumento específico para avaliar a qualidade de vida de pacientes com metástase óssea que é constituído de 22 questões, com os domínios dor e função. OBJETIVO: Traduzir, para língua portuguesa, adaptar culturalmente e validar o EORTC QLQ-BM22 para uso no Brasil. MÉTODOS: Seguindo metodologia sugerida pelo guia de tradução da The European Organization Research and Treatment of Cancer (EORTC), o questionário foi traduzido para o português e adaptado culturalmente. Em seguida foram testados a reprodutibilidade, consistência interna e validade de face, conteúdo e constructo, esta ultima correlacionando o QLQ-BM22 com o questionário Medical Outcome Study Questionnaire 36 – Item Short Form Survey (SF-36). A versão traduzida foi aplicada em 80 pacientes brasileiros com metástase óssea. RESULTADOS: Observou excelente consistência interna (0,935). Na análise da reprodutibilidade, a corelação linear de Pearson e Coeficiente de Correlação Intraclasse foi significante nas três entrevistas (p=< 0,001) . Realizou-se a validação de constructo. Observou-se correlação significante entre os domínios do QLQ-BM22 e o SF36 (p= < 0,001). CONCLUSÃO: O QLQ-BM22 foi traduzido para a língua portuguesa, do Brasil, foi adaptado culturalmente e mostrou-se reprodutível, apresentando validade de face, conteúdo e constructo. / INTRODUCTION: The advancement of systemic treatment of cancer patients increased the survival of these. However skeletal-related events arising from these are appearing more frequently as bone metastases, that the main clinical signs are pain and disability, which leads to patients with a poor quality of life. The Quality of Life Questionnaire - Bone Metastasis 22 (QLQ-BM22), a specific instrument to assess the quality of life of patients with bone metastasis. It is a 22 items questionnaire, with pain and function domain. OBJECTIVE: To translate into Portuguese, adapt culturally and validate the EORTC QLQ-BM22 to be used in Brazil. METHODS: The translation guide of The European Organization Research and Treatment of Cancer (EORTC) was used to translate to Portuguese and to adapt culturally. After that, we tested the reability and the face, content and construct validities, the last was demonstrated with the correlation with the questionnaire Medical Outcome Study Questionnaire 36 - Item Short Form Survey (SF-36).. The translated version was applied to 80 Brazilian patients with bone metastasis. RESULTS: Internal consistency was determined by calculating Cronbach's alpha (0.935). The reliability was analyzed by Pearson´s correlation, and we observed significant correlation among the interviews (p=<0,001). Construct validity It showed significant correlation between the fields of QLQ-BM22 and the SF36 (p=<0,001). CONCLUSION: The QLQ-BM22 was translated into Brazilian Portuguese, was culturally adapted, proved the reability, face, content and construct validity.