Proefschrift Universiteit van Amsterdam. / Met een samenvatting in het Nederlands.

Thesis (doctoral)--Rijksuniversiteit te Utrecht, 1981. / Summary in Dutch. Includes bibliographical references (p. 65-72).

Proefschrift Maastricht. / Lit.opg. Met samenv. i.h. Nederlands.

Da hochgradige Gliome nur eine geringe Tendenz zur Metastasierung aufweisen, beschränkte sich das klinische Wissen über diesen seltenen Krankheitsverlauf bisher im Wesentlichen auf die Erkenntnisse aus Einzelfallberichten und kleineren Fallserien. Eine detaillierte Analyse der beschriebenen Fälle war bisher nicht verfügbar. Die vorliegende Arbeit stellt eine systematische Auswertung der wissenschaftlichen Literatur über Patienten mit metastasierten Glioblastomen oder Gliosarkomen dar. Unser Ziel war es, sämtliche Publikationen zu berücksichtigen, welche bis April 2013 veröffentlicht worden sind. Mit Hilfe einer systematischen Literaturrecherche in den beiden Datenbanken PubMed und Web of Science konnten 215 Arbeiten identifiziert werden, welche insgesamt 357 Fallberichte enthielten. Die Prognose nach Diagnose einer Metastasierung ist infaust. In der untersuchten Patientenkohorte betrug die mediane Überlebenszeit lediglich 3.0 ± 0.4 Monate. Eine univariate Datenanalyse ergab, dass Geschlecht, Alter, der histologische Subtyp und das Zeitintervall zwischen der Diagnose des Primärtumors und der Metastasen die Überlebenszeit nicht beeinflussten. Im Gegensatz dazu war eine Metastasierung, die ausschließlich außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) auftrat, mit längeren Überlebenszeiten verbunden. In den letzten Jahrzehnten wurden offenbar keine entscheidenden therapeutischen Fortschritte erzielt. Fälle, die in Publikationen bis zum Jahr 2000 Erwähnung fanden, wiesen keine schlechteren Überlebenszeiten auf als die nach der Jahrtausendwende publizierten Fälle. Aktuell gibt es keinen Datensatz, der geeignet wäre, die vielfältigen Therapieansätze systematisch auf ihre Wirksamkeit hin zu überprüfen. Wir sehen hier die Notwendigkeit, ein zentrales Register zu etablieren.

Carcinoma of unknown primary (CUP) is an intriguing clinical finding that is defined as biopsy-proven metastasis from a malignancy in the absence of an identifiable primary site after a complete clinical work-up. CUP is a relatively common clinical entity, accounting for approximately 3–5% of all cancer diagnoses, and consists of a heterogeneous group of tumors that have acquired the capacity to metastasize before the development of a clinically evident primary lesion. Notable advances have been made over the past years in the treatment of well-defined clinical subgroups of CUP, such as women with peritoneal carcinomatosis and young adults with poorly differentiated carcinomas of midline distribution, but for the majority of patients, the prognosis still remains poor. In this review, we highlight recent advances in the diagnosis and treatment of patients with CUP syndrome, and emphasize the importance of identifying several favorable subsets of CUP, amenable to specific treatment options. In addition, we will point out novel diagnostic and therapeutic approaches which will hopefully improve both our understanding and the prognosis of this more or less neglected disease. / Unter dem Cancer of Unknown Primary (CUP)-Syndrom werden diejenigen Tumorerkrankungen zusammengefasst, bei denen auch nach Abschluss der Diagnostik nur Metastasen, jedoch kein Primärtumor gefunden wird. Das CUP-Syndrom macht ca. 3–5% aller neu diagnostizierten Malignomfälle aus und umfasst eine heterogene Gruppe von Tumoren, die die Fähigkeit zur Metastasierung erlangt haben bevor sich ein klinisch manifester Primärtumor entwickelt hat. Obwohl bemerkenswerte Fortschritte in der Behandlung von Patienten mit bestimmten, gut definierten Erkrankungssubgruppen, wie beispielsweise Frauen mit isolierter Peritonealkarzinose oder jungen Erwachsenen mit gering differenzierten Karzinomen mit Mittellinienverteilung, erzielt werden konnten, ist die Prognose bei der Mehrzahl der Patienten nach wie vor schlecht. Wir berichten im weiteren Verlauf dieser Übersichtsarbeit über Fortschritte in der Diagnostik und Therapie von Patienten mit CUPSyndrom und weisen darauf hin, dass es trotz der immer noch sehr schlechten Prognose von großer Bedeutung ist, Patienten mit bestimmten Subtypen des CUP-Syndroms zu identifizieren, die spezifischen Therapien mit der Option auf Heilung zugeführt werden sollten. Darüber hinaus möchten wir auf neuere diagnostische und therapeutische Bestrebungen aufmerksam machen, die das Verständnis und die Prognose dieses auch in der Onkologie bisher stiefmütterlich behandelten Krankheitsbildes hoffentlich verbessern werden. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Carcinoma of unknown primary (CUP) is an intriguing clinical finding that is defined as biopsy-proven metastasis from a malignancy in the absence of an identifiable primary site after a complete clinical work-up. CUP is a relatively common clinical entity, accounting for approximately 3–5% of all cancer diagnoses, and consists of a heterogeneous group of tumors that have acquired the capacity to metastasize before the development of a clinically evident primary lesion. Notable advances have been made over the past years in the treatment of well-defined clinical subgroups of CUP, such as women with peritoneal carcinomatosis and young adults with poorly differentiated carcinomas of midline distribution, but for the majority of patients, the prognosis still remains poor. In this review, we highlight recent advances in the diagnosis and treatment of patients with CUP syndrome, and emphasize the importance of identifying several favorable subsets of CUP, amenable to specific treatment options. In addition, we will point out novel diagnostic and therapeutic approaches which will hopefully improve both our understanding and the prognosis of this more or less neglected disease. / Unter dem Cancer of Unknown Primary (CUP)-Syndrom werden diejenigen Tumorerkrankungen zusammengefasst, bei denen auch nach Abschluss der Diagnostik nur Metastasen, jedoch kein Primärtumor gefunden wird. Das CUP-Syndrom macht ca. 3–5% aller neu diagnostizierten Malignomfälle aus und umfasst eine heterogene Gruppe von Tumoren, die die Fähigkeit zur Metastasierung erlangt haben bevor sich ein klinisch manifester Primärtumor entwickelt hat. Obwohl bemerkenswerte Fortschritte in der Behandlung von Patienten mit bestimmten, gut definierten Erkrankungssubgruppen, wie beispielsweise Frauen mit isolierter Peritonealkarzinose oder jungen Erwachsenen mit gering differenzierten Karzinomen mit Mittellinienverteilung, erzielt werden konnten, ist die Prognose bei der Mehrzahl der Patienten nach wie vor schlecht. Wir berichten im weiteren Verlauf dieser Übersichtsarbeit über Fortschritte in der Diagnostik und Therapie von Patienten mit CUPSyndrom und weisen darauf hin, dass es trotz der immer noch sehr schlechten Prognose von großer Bedeutung ist, Patienten mit bestimmten Subtypen des CUP-Syndroms zu identifizieren, die spezifischen Therapien mit der Option auf Heilung zugeführt werden sollten. Darüber hinaus möchten wir auf neuere diagnostische und therapeutische Bestrebungen aufmerksam machen, die das Verständnis und die Prognose dieses auch in der Onkologie bisher stiefmütterlich behandelten Krankheitsbildes hoffentlich verbessern werden. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Background: The value of liver-directed therapy (LDT) in patients with metastasic renal cell carcinoma (MRCC) is still an active field of research, particularly in the era of tyrosinkinase inhibitor (TKI) therapy. Methods: The records of 35 patients with MRCC undergoing LDT of metastasic liver lesions between 1992 and 2015 were retrospectively analyzed. Immediate postoperative TKI was given in a subgroup of patients after LDT for metastasic lesions. Uni- and multivariate models were applied to assess overall survival (OS), progression-free survival (PFS) and disease-free survival (DFS). Results: Following primary tumor (renal cell cancer) resection and LDT, respectively, median OS was better for a total of 16 patients (41 %) receiving immediate postoperative TKI with 151 and 98 months, when compared to patients without TKI therapy with 61 (p = 0.003) and 40 months (p = 0.032). Immediate postoperative TKI was associated with better median PFS (47 months versus 19 months; p = 0.023), whereas in DFS only a trend was observed (51 months versus 19 months; p = 0.110). Conclusions: LDT should be considered as a suitable additive tool in the era of TKI therapy of MRCC to the liver. In this context, postoperative TKI therapy seems to be associated with better OS and PFS, but not DFS.

Background: Metastases to the pancreas are rare, accounting for less then 2 % of all pancreatic malignancies. However, both the benefit of extended tumor resection and the ideal oncological approach have not been established for such cases; therefore, we evaluated patients with metastasis to the pancreas who underwent pancreatic resection. Methods: Between 1994 and 2012, 676 patients underwent pancreatic surgery in our institution. We retrospectively reviewed patients’ medical records according to survival, and surgical and non-surgical complications. Student’s t-test and the log-rank test were used for statistical analysis. Results: Eighteen patients (2.7 %) received resection for pancreatic metastases (12 multivisceral resections and 6 standard resections). The pancreatic metastases originated from renal cell carcinoma (n = 10), malignant melanoma (n = 2), neuroendocrine tumor of the ileum (n = 1), sarcoma (n = 1), colon cancer (n = 1), gallbladder cancer (n = 1), gastrointestinal stromal tumor (n = 1), and non-small cell lung cancer (n = 1). The median time between primary malignancy resection to metastasectomy was 83 months (range, 0–228 months). Minor surgical complications (Grade I-IIIa) occurred in six patients (33.3 %) whereas major surgical complications (Grade IIIb-V) occurred in three patients (16.6 %). No patients died during hospitalization. The median follow-up was 76 months (range, 10–165 months). One-year, 3-year and 5-year survival for standard resection versus multivisceral resection was 83, 50, and 56 % versus 83, 66, and 50, respectively. Twelve patients died after a median of 26 months (range, 5–55 months). Conclusions: A surgical approach with curative intent is justified in select patients suffering from metastases to the pancreas and offers good long-term survival. The resection of pancreatic metastases of different tumor types was associated with favorable morbidity and mortality when compared with resection of the primary pancreatic malignancies. Our findings also demonstrated that multivisceral resection was feasible, with acceptable long term outcomes, even though morbidity rates tended to be higher after multivisceral resection than after standard resection.

Einleitung: Der frühzeitigen Detektion pulmonaler Rundherde kommt eine Schlüsselrolle bei neoplastischen Erkrankungen von Hund und Katze zu, indem sie maßgeblich Prognose und Behandlungsoptionen beeinflusst. Ziel unserer ersten Studie war, die aktuelle diagnostische Wertigkeit und mögliche Limitationen der klassischen Röntgenuntersuchung bei der Detektion pulmonaler Rundherde darzustellen. Unsere zweite Untersuchung beschäftigt sich mit dem Ziel der computerassistierten Detektion (CAD) und deren Einsatz in der Tiermedizin. Material und Methoden: Der Untersuchungszeitraum umfasste die Jahre 2005–2011. In die erste Studie wurden Hunde und Katzen mit pulmonalen Rundherden aufgenommen, an denen zunächst eine klassische Röntgenuntersuchung und anschließend innerhalb von 14 Tagen eine computertomographische Untersuchung (CT) durchgeführt wurde. Neben der Darstellung möglicher Limitationen der klassischen Röntgenuntersuchung wurde auch deren Sensitivität hinsichtlich des Vorliegens pulmonaler Rundherde im Vergleich zur CT als Goldstandard untersucht. Gemäß den Einschlusskriterien wurden 50 Hunde und 20 Katzen in die erste Studie aufgenommen. Die zweite Untersuchung beschäftigt sich mit der Sensitivität eines computerassistierten Detektionssystems sowie dessen möglichen Mehrgewinns für den Radiologen bei der Detektion pulmonaler Rundherde in der Tiermedizin. Darüber hinaus wurden die möglichen Limitationen eines solchen Systems untersucht. In die Untersuchung wurden nicht nur Tiere mit Rundherden eingeschlossen, sondern auch solche mit Massen (Herde größer 3 cm). Ausgeschlossen waren Patienten mit mehr als 50 Rundherden pro Lungenhälfte sowie Rundherde/Massen, die vollständig in Atelektasen eingebettet waren. Gemäß den Einschlusskriterien wurden bei 51 Hunden und 16 Katzen insgesamt 586 Rundherde als Referenzwert für die CAD zugrunde gelegt. Ergebnisse: Als ein Ergebnis aus der vorliegenden ersten Studie zeigt sich für die Projektionsradiographie eine Detektionsrate von insgesamt 61 % (64 % für Hunde und 55 % für Katzen) verglichen mit der CT als Goldstandard. Gründe für eine fehlende Detektion liegen vor allem darin, dass die Röntgenuntersuchung im Ergebnis ein Summationsbild liefert. Daneben spielt auch die Rundherdgröße eine (untergeordnete) Rolle. Das in der zweiten Studie eingesetzte Detektionssystem zur computerassistierten Detektion pulmonaler Rundherde wies für die Tiermedizin eine Sensitivität von 69,4 % auf. Gleichzeitig wurde eine hohe Anzahl falsch positiver sowie falsch negativer Befunde durch die CAD verzeichnet. Dennoch ließ sich durch den Einsatz der CAD die Sensitivität von Untersucher 1 von 89,2 % auf 94,7 % steigern, die von Untersucher 2 von 87,4 % auf 90,8 %. Schlussfolgerungen: Aufgrund der engen Einschlusskriterien dieser Studie kann für die Detektion pulmonaler Rundherde in der Projektionsradiographie als Mindestwert die hier ermittelte durchschnittliche Sensitivität von 61 % zugrunde gelegt werden. Die klassische Röntgenuntersuchung eignet sich weiterhin als erstes bildgebendes Verfahren für die pulmonale Rundherddetektion, für ein genaues Staging sollte allerdings die CT angewandt werden. Für eine fehlende Rundherddetektion war nicht primär die geringe Größe der Rundherde ursächlich, sondern vielmehr Begleiterkrankungen, die mit einer Transparenzminderung der Lunge einhergingen. Daher sollte insbesondere dann die CT zum Einsatz kommen, wenn zusätzliche Veränderungen wie beispielsweise ein Pleuraerguss vorliegen. Für die Detektion pulmonaler Rundherde in der CT-Untersuchung gilt, dass die Sensitivität des Radiologen grundsätzlich durch ein automatisches Detektionssystem gesteigert werden kann. Somit eignet es sich insbesondere dann, wenn kein zweiter radiologischer Befunder vorhanden ist. Allerdings weist die CAD eine sehr hohe Anzahl falsch positiver sowie einige falsch negative Befunde auf, so dass sich für ihren routinemäßigen Einsatz in der Tiermedizin derzeit noch Limitationen ergeben. / Introduction: The early detection of pulmonary nodules plays a key role in neoplastic conditions of dogs and cats substantially influencing prognosis and therapy options. The aim of our first study was to outline the actual diagnostic value as well as the potential limitations of projection radiography for detection of pulmonary nodules. Our second study addresses the newer aspect of computer assisted detection (CAD) and its possible application in veterinary medicine. Materials and methods: The investigation period was between 2005 and 2011. In our first study we included those dogs and cats with pulmonary nodules that underwent a radiographic examination as well as a computed tomographic examination (CT) within a period of 14 days. Aside from the description of possible limitations of projection radiography, we also evaluated its sensitivity for detection of pulmonary nodules compared to CT as gold standard. According to the inclusion criteria 50 dogs and 20 cats were admitted to this study. The second study dealt with the sensitivity of a computer assisted detection system and its potential benefit for radiologists for the detection of pulmonary nodules in veterinary medicine. Furthermore, we outlined possible limitations of the detection system. This study not only comprised dogs and cats with pulmonary nodules, but also those with pulmonary masses (i.e. nodules > 3 cm). We excluded patients with more than 50 nodules either in the right or the left lung as well as nodules/masses embedded in a massive atelectasis. According to our inclusion criteria, we determined 586 nodules in total, distributed on 51 dogs and 16 cats used as reference value for the CAD. Results: As one result of our first study, we found a detection rate of 61 % (64 % for dogs and 55 % for cats) for projection radiography in comparison to CT as gold standard. Reasons for a missing detection of pulmonary nodules are predominantly limitations that come along with superimpositions using projection radiography; apart from that, nodule size is of some subsidiary meaning. The detection system for the computer assisted detection of pulmonary nodules used in the second study showed a sensitivity of 69.4 % in veterinary medicine. Additionally a high number of false positive findings as well as false negative findings was detected by CAD. However, due to the use of CAD the sensitivity of examiner 1 increased from 89.2 % to 94.7 %, the sensitivity of examiner 2 increased from 87.4 % to 90.8 %. Conclusions: Based on the strict inclusion criterion in this study the average sensitivity of 61 % can be used as a minimum for the detection of pulmonary nodules using radiographs. Projection radiography is suitable as first line diagnostic tool for the detection of pulmonary nodules. For accurate tumor staging CT should be used. Since predominant reasons for a missing detection of pulmonary nodules consisted of limitations that come along with superimpositions (like pleural effusion) CT is especially recommended in those cases. In general, the sensitivity of radiologists can be improved by an automatic detection system concerning the detection of pulmonary nodules using CT. Especially in those cases, when no second reader is available, CAD is suitable. However, the CAD system we used herein yielded a high number of false positive findings as well as false negative findings; therefore, its use in veterinary medicine on a routine basis still has some limitations.

To determine the characteristics, treatments and outcomes of patients with glioblastoma multiforme (GBM) or gliosarcoma (GS) and metastases outside of the central nervous system (CNS).