Evidências disponíveis na literatura sugerem uma conexão entre ingestão de frutose, síndrome metabólica e declínio cognitivo. Na sociedade ocidental, o aumento de casos de síndrome metabólica ocorreu em paralelo ao aumento do consumo de excesso de frutose na dieta. Além disso, animais que consomem excesso de frutose em sua dieta apresentam alterações típicas de resistência à insulina em seus cérebros, além de desenvolverem declínio cognitivo. Sabe-se que exercício físico é capaz de prevenir atrofia do hipocampo e atenuar declínio cognitivo. O objetivo desse estudo foi avaliar se exercício aeróbico é capaz de prevenir o declínio cognitivo associado a um excesso de frutose na dieta e investigar os mecanismos pelos quais isso poderia ocorrer. Ratos Wistar machos foram divididos em quatro grupos: controle sedentário, exercício, frutose sedentário e frutose+exercício. A memória operacional foi testada através do labirinto de Barnes. A sinalização de insulina e de moléculas relacionadas ao exercício foram avaliados no hipocampo e no músculo quadríceps através de Western Blot e PCR em tempo real. A ingestão de excesso de frutose induziu declínio cognitivo que não foi atenuado pelo exercício. O hipocampo dos animais que ingeriram frutose não apresentou deficiência na sinalização de insulina, mas apresentou leve diminuição em BDNF e sinaptofisina, o que foi acompanhado de diminuição significativa da expressão de PGC1alfa tanto no músculo quanto no hipocampo. O musculo quadríceps dos animais alimentados com frutose também mostrou uma diminuição significativa na expressão da miocina irisina (FNDC5) e de genes ligados à autofagia, ao transporte de glicose (GLUT4) e à oxidação de ácidos graxos (NR4A3, PPAR?, Erralfa). Treino aeróbico foi incapaz de reverter todas essas alterações. Em contraste, tratamento metformina foi capaz de prevenir o declínio cognitivo de animais que ingeriram excesso de frutose. Podemos concluir que ingestão de frutose prejudicou a expressão de genes críticos à adaptação do músculo ao exercício e, como resultado, atenuou efeitos benéficos do exercício no cérebro. Tratamento com metformina preveniu a queda na expressão de FNDC5 e BDNF e, consequentemente, o declínio cognitivo em ratos alimentados com frutose através de uma ação direta no cérebro, apesar de não prevenir os efeitos deletérios da frutose no músculo esquelético / Available evidence in the literature suggests a link between fructose ingestion, Metabolic Syndrome and cognitive impairment. In Western society, the rise in the frequency of Metabolic Syndrome was paralleled by a rise in consumption of a high fructose diet. Moreover, molecular alterations typically related to insulin resistance have been found in brains of fructose-induced insulin-resistant rats, and these rodents also develop cognitive deterioration. Physical exercise is well known to prevent hippocampal atrophy and to attenuate cognitive decline. The objective of this study was to evaluate if aerobic training can ameliorate cognitive decline associated with excessive fructose ingestion and to investigate the pathways through which this might occur. Male Wistar rats were divided into four groups: sedentary control, exercise, sedentary fructose, fructose+exercise. Working memory was assessed on the Barnes Maze. Intracellular insulin and exercise-related signaling molecules of the hippocampus and quadriceps femori were assayed using Western blot and Real time PCR. Fructose ingestion induced cognitive decline which was not attenuated by exercise. Insulin signaling was not impaired in the hippocampus in the fructose-fed animals, but there was a slight decrease in BDNF and synaptophysin in the hippocampus, accompanied by a significant decrease in exercise-induced expression of PGC1alpha both in the hippocampus and the muscle of exercised animals that ingested fructose. The quadriceps femori of fructose-fed animals also showed a significant decrease in expression of the myokine irisin (FNDC5) and of genes related to autophagy, glucose transport (GLUT4) and fatty acid oxidation (NR4A3, PPAR?, Err alpha). Exercise training was unable to reverse all of these alterations. Contrarily, metformin administration ameliorated cognitive decline in fructose-fed rats. We conclude that fructose feeding impaired expression of genes that are critical to skeletal muscle adaptation to exercise, which in turn attenuated the beneficial effects of exercise in the brain. Treatment with metformin was able to prevent the decline in expression of FNDC5 and BDNF ameliorating cognitive decline in fructose fed rats by direct action in the brain, despite being unable to reverse the effects of fructose feeding in the muscle

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / IntroduÃÃo: A Cissus verticillata à uma planta, utilizada popularmente como antidiabÃtica e antiinflamatÃria, Objetivos: Investigar as atividades antidiabÃtica, analgÃsica, antiinflamatÃria e antioxidante da FraÃÃo SolÃvel em Metanol (FSM), FraÃÃo Rica em Tiramina (FRT) e tiramina (TIR) isolados de Cissus verticillata. Material e MÃtodos: Ratos Wistar, machos, foram tratados por via oral com a FSM (50 e 100 mg/kg), glibenclamida(GLI, 5 mg/kg), Ãgua destilada ou glicose), e o sangue coletado antes e 30, 60, 90 e 120 min apÃs à glicose (3g/kg) para medir a hipoglicemia. Na avaliaÃÃo da glicemia em ratos normais, os animais foram tratados com a FSM (100 mg/kg), GLI (5 mg/kg) ou Ãgua destilada e a glicemia medida antes e 5 dias depois do tratamento. O diabetes foi induzidos com aloxano (40 mg/kg, i.v) e apÃs 48 h, os animais foram tratados por via oral com a FSM (100 mg/kg), GLI (5 mg/kg) e TIR (2 e 4 mg/kg) e a glicemia determinada antes e 30, 60, 90 e 120 min apÃs à glicose. Outros grupos de animais diabÃticos foram tratados com a FSM (50 e 100 mg/kg), FRT (100 mg/kg), TIR (1- 4 mg/kg), GLI (2,5 e 5 mg/kg), MET (50 e 100 mg/kg) e 5 dias depois, o sangue foi coletado para avaliaÃÃo da glicemia, triglicerÃdios, VLDL, colesterol total, HDL, AST, ALT, urÃia e creatinina. Os animais que sobreviveram foram sacrificados, dissecados o pÃncreas e o fÃgado, e os ÃrgÃos foram usados para a avaliaÃÃo histopatolÃgica, sendo este Ãltimo tambÃm utilizado para avaliaÃÃo da atividade antioxidante (TBARS, GSH, catalase e nitritos/nitratos). Para determinaÃÃo da hemoglobina glicada in vitro foi utilizado sangue de ratos nÃo-diabÃticos incubados com D-glicose (50mM) e FSM ou TIR (50 g/ml). Na dosagem do glicogÃnio hepÃtico, ratos diabÃticos foram tratados por 10 dias com a FSM. A avaliaÃÃo da atividade analgÃsica foi realizada em camundongos Swiss, machos, tratados com a FSM (50 e 100 mg/kg, v.o.), TIR (1,2 e 4 mg/kg), GLI ( 5 mg/kg) e MOR (10 mg/kg,.) no teste da formalina. A atividade antiinflamatÃria foi analisada com os modelos do edema de pata induzido por carragenina ou dextrano, em ratos e camundongos tratados com FSM (50 e 100 e 200 mg/kg), TIR (1- 4 mg/kg), GLI ( 5 mg/kg), INDO (5 mg/kg) e CIPRO (5 e 10 mg/kg,v.o.). Resultados: A FSM demonstrou pequena atividade hipoglicemiante no teste de tolerÃncia a glicose em ratos normais e foi ineficaz em diabÃticos. A FSM reduziu a glicemia em ratos normais, enquanto a TIR nÃo teve efeito. O tratamento de ratos diabÃticos durante 5 dias com a FSM, FRT, TIR, GLI e MET reduziu a glicemia, triglicerÃdios, VLDL, urÃia e creatinina. Nenhuma potencializaÃÃo do efeito hipoglicÃmico foi observado com a associaÃÃo de FSM + TIR ou GLI + TIR. Os estudos histopatolÃgicos mostraram regeneraÃÃo das lesÃes e aumento do nÃmero de cÃlulas  apÃs tratamento dos animais diabÃticos com a FSM, TIR e GLI. A FSM e TIR mostraram atividade antioxiodante, como aumento no nÃvel de GSH e reduÃÃo nos nÃveis de catalase e nitritos. A FRT aumentou somente o GSH. A FSM e TIR reduziram a hemoglobina glicada, demonstraram potente atividade analgÃsica, mas foram ineficazes como antiinflamatÃrias. A FSM e TIR nÃo reverteram a hiperglicemia induzida pelo diazÃxido, um bloqueador dos canais de potÃssio. MET e TIR reduziram a glicemia, triglicerÃdios, VLDL, urÃia e creatinina, e os efeitos hipoglicemiantes foram potencializados quando essas duas drogas foram associadas. ConclusÃo: Estes resultados confirmam a atividade hipoglicemiante da FSM. O mecanismo de aÃÃo nÃo parece ser similar aquele apresentado pelas sulfonilurÃias. A potencializaÃÃo do efeito hipoglicemiante da TIR foi observada apÃs sua associaÃÃo com MET, sugerindo que o mecanismo de aÃÃo dos constituintes hipoglicÃmicos de C. verticillata à similar ao das biguanidas. Posteriormente, a FSM e TIR apresentaram atividade antioxidante, reduzidos nÃveis de hemoglobina glicada, aumento do glicogÃnio hepÃtico, e no nÃmero de cÃlulas  pancreÃticas, sugerindo que essas drogas diminuem a toxicidade hepÃtica e pancreÃtica. Embora a atividade antiinflamatÃria tenha sido marginal, seu efeito foi potencializado pela associaÃÃo com TIR, indicando que a TIR à um dos principais constituintes bioativos de Cissus verticillata. / IntroduÃÃo: A Cissus verticillata à uma planta, utilizada popularmente como antidiabÃtica e antiinflamatÃria, Objetivos: Investigar as atividades antidiabÃtica, analgÃsica, antiinflamatÃria e antioxidante da FraÃÃo SolÃvel em Metanol (FSM), FraÃÃo Rica em Tiramina (FRT) e tiramina (TIR) isolados de Cissus verticillata. Material e MÃtodos: Ratos Wistar, machos, foram tratados por via oral com a FSM (50 e 100 mg/kg), glibenclamida(GLI, 5 mg/kg), Ãgua destilada ou glicose), e o sangue coletado antes e 30, 60, 90 e 120 min apÃs à glicose (3g/kg) para medir a hipoglicemia. Na avaliaÃÃo da glicemia em ratos normais, os animais foram tratados com a FSM (100 mg/kg), GLI (5 mg/kg) ou Ãgua destilada e a glicemia medida antes e 5 dias depois do tratamento. O diabetes foi induzidos com aloxano (40 mg/kg, i.v) e apÃs 48 h, os animais foram tratados por via oral com a FSM (100 mg/kg), GLI (5 mg/kg) e TIR (2 e 4 mg/kg) e a glicemia determinada antes e 30, 60, 90 e 120 min apÃs à glicose. Outros grupos de animais diabÃticos foram tratados com a FSM (50 e 100 mg/kg), FRT (100 mg/kg), TIR (1- 4 mg/kg), GLI (2,5 e 5 mg/kg), MET (50 e 100 mg/kg) e 5 dias depois, o sangue foi coletado para avaliaÃÃo da glicemia, triglicerÃdios, VLDL, colesterol total, HDL, AST, ALT, urÃia e creatinina. Os animais que sobreviveram foram sacrificados, dissecados o pÃncreas e o fÃgado, e os ÃrgÃos foram usados para a avaliaÃÃo histopatolÃgica, sendo este Ãltimo tambÃm utilizado para avaliaÃÃo da atividade antioxidante (TBARS, GSH, catalase e nitritos/nitratos). Para determinaÃÃo da hemoglobina glicada in vitro foi utilizado sangue de ratos nÃo-diabÃticos incubados com D-glicose (50mM) e FSM ou TIR (50 g/ml). Na dosagem do glicogÃnio hepÃtico, ratos diabÃticos foram tratados por 10 dias com a FSM. A avaliaÃÃo da atividade analgÃsica foi realizada em camundongos Swiss, machos, tratados com a FSM (50 e 100 mg/kg, v.o.), TIR (1,2 e 4 mg/kg), GLI ( 5 mg/kg) e MOR (10 mg/kg,.) no teste da formalina. A atividade antiinflamatÃria foi analisada com os modelos do edema de pata induzido por carragenina ou dextrano, em ratos e camundongos tratados com FSM (50 e 100 e 200 mg/kg), TIR (1- 4 mg/kg), GLI ( 5 mg/kg), INDO (5 mg/kg) e CIPRO (5 e 10 mg/kg,v.o.). Resultados: A FSM demonstrou pequena atividade hipoglicemiante no teste de tolerÃncia a glicose em ratos normais e foi ineficaz em diabÃticos. A FSM reduziu a glicemia em ratos normais, enquanto a TIR nÃo teve efeito. O tratamento de ratos diabÃticos durante 5 dias com a FSM, FRT, TIR, GLI e MET reduziu a glicemia, triglicerÃdios, VLDL, urÃia e creatinina. Nenhuma potencializaÃÃo do efeito hipoglicÃmico foi observado com a associaÃÃo de FSM + TIR ou GLI + TIR. Os estudos histopatolÃgicos mostraram regeneraÃÃo das lesÃes e aumento do nÃmero de cÃlulas  apÃs tratamento dos animais diabÃticos com a FSM, TIR e GLI. A FSM e TIR mostraram atividade antioxiodante, como aumento no nÃvel de GSH e reduÃÃo nos nÃveis de catalase e nitritos. A FRT aumentou somente o GSH. A FSM e TIR reduziram a hemoglobina glicada, demonstraram potente atividade analgÃsica, mas foram ineficazes como antiinflamatÃrias. A FSM e TIR nÃo reverteram a hiperglicemia induzida pelo diazÃxido, um bloqueador dos canais de potÃssio. MET e TIR reduziram a glicemia, triglicerÃdios, VLDL, urÃia e creatinina, e os efeitos hipoglicemiantes foram potencializados quando essas duas drogas foram associadas. ConclusÃo: Estes resultados confirmam a atividade hipoglicemiante da FSM. O mecanismo de aÃÃo nÃo parece ser similar aquele apresentado pelas sulfonilurÃias. A potencializaÃÃo do efeito hipoglicemiante da TIR foi observada apÃs sua associaÃÃo com MET, sugerindo que o mecanismo de aÃÃo dos constituintes hipoglicÃmicos de C. verticillata à similar ao das biguanidas. Posteriormente, a FSM e TIR apresentaram atividade antioxidante, reduzidos nÃveis de hemoglobina glicada, aumento do glicogÃnio hepÃtico, e no nÃmero de cÃlulas  pancreÃticas, sugerindo que essas drogas diminuem a toxicidade hepÃtica e pancreÃtica. Embora a atividade antiinflamatÃria tenha sido marginal, seu efeito foi potencializado pela associaÃÃo com TIR, indicando que a TIR à um dos principais constituintes bioativos de Cissus verticillata.

Evidências disponíveis na literatura sugerem uma conexão entre ingestão de frutose, síndrome metabólica e declínio cognitivo. Na sociedade ocidental, o aumento de casos de síndrome metabólica ocorreu em paralelo ao aumento do consumo de excesso de frutose na dieta. Além disso, animais que consomem excesso de frutose em sua dieta apresentam alterações típicas de resistência à insulina em seus cérebros, além de desenvolverem declínio cognitivo. Sabe-se que exercício físico é capaz de prevenir atrofia do hipocampo e atenuar declínio cognitivo. O objetivo desse estudo foi avaliar se exercício aeróbico é capaz de prevenir o declínio cognitivo associado a um excesso de frutose na dieta e investigar os mecanismos pelos quais isso poderia ocorrer. Ratos Wistar machos foram divididos em quatro grupos: controle sedentário, exercício, frutose sedentário e frutose+exercício. A memória operacional foi testada através do labirinto de Barnes. A sinalização de insulina e de moléculas relacionadas ao exercício foram avaliados no hipocampo e no músculo quadríceps através de Western Blot e PCR em tempo real. A ingestão de excesso de frutose induziu declínio cognitivo que não foi atenuado pelo exercício. O hipocampo dos animais que ingeriram frutose não apresentou deficiência na sinalização de insulina, mas apresentou leve diminuição em BDNF e sinaptofisina, o que foi acompanhado de diminuição significativa da expressão de PGC1alfa tanto no músculo quanto no hipocampo. O musculo quadríceps dos animais alimentados com frutose também mostrou uma diminuição significativa na expressão da miocina irisina (FNDC5) e de genes ligados à autofagia, ao transporte de glicose (GLUT4) e à oxidação de ácidos graxos (NR4A3, PPAR?, Erralfa). Treino aeróbico foi incapaz de reverter todas essas alterações. Em contraste, tratamento metformina foi capaz de prevenir o declínio cognitivo de animais que ingeriram excesso de frutose. Podemos concluir que ingestão de frutose prejudicou a expressão de genes críticos à adaptação do músculo ao exercício e, como resultado, atenuou efeitos benéficos do exercício no cérebro. Tratamento com metformina preveniu a queda na expressão de FNDC5 e BDNF e, consequentemente, o declínio cognitivo em ratos alimentados com frutose através de uma ação direta no cérebro, apesar de não prevenir os efeitos deletérios da frutose no músculo esquelético / Available evidence in the literature suggests a link between fructose ingestion, Metabolic Syndrome and cognitive impairment. In Western society, the rise in the frequency of Metabolic Syndrome was paralleled by a rise in consumption of a high fructose diet. Moreover, molecular alterations typically related to insulin resistance have been found in brains of fructose-induced insulin-resistant rats, and these rodents also develop cognitive deterioration. Physical exercise is well known to prevent hippocampal atrophy and to attenuate cognitive decline. The objective of this study was to evaluate if aerobic training can ameliorate cognitive decline associated with excessive fructose ingestion and to investigate the pathways through which this might occur. Male Wistar rats were divided into four groups: sedentary control, exercise, sedentary fructose, fructose+exercise. Working memory was assessed on the Barnes Maze. Intracellular insulin and exercise-related signaling molecules of the hippocampus and quadriceps femori were assayed using Western blot and Real time PCR. Fructose ingestion induced cognitive decline which was not attenuated by exercise. Insulin signaling was not impaired in the hippocampus in the fructose-fed animals, but there was a slight decrease in BDNF and synaptophysin in the hippocampus, accompanied by a significant decrease in exercise-induced expression of PGC1alpha both in the hippocampus and the muscle of exercised animals that ingested fructose. The quadriceps femori of fructose-fed animals also showed a significant decrease in expression of the myokine irisin (FNDC5) and of genes related to autophagy, glucose transport (GLUT4) and fatty acid oxidation (NR4A3, PPAR?, Err alpha). Exercise training was unable to reverse all of these alterations. Contrarily, metformin administration ameliorated cognitive decline in fructose-fed rats. We conclude that fructose feeding impaired expression of genes that are critical to skeletal muscle adaptation to exercise, which in turn attenuated the beneficial effects of exercise in the brain. Treatment with metformin was able to prevent the decline in expression of FNDC5 and BDNF ameliorating cognitive decline in fructose fed rats by direct action in the brain, despite being unable to reverse the effects of fructose feeding in the muscle

A metformina é a droga de escolha no tratamento inicial do diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Não existe consenso na literatura sobre qual seria a segunda melhor opção terapêutica após a falência desta em longo prazo. Objetivo: avaliar a eficácia em longo prazo de gliflozinas e gliptinas após a falência do tratamento primário com metformina no DM2. Material e métodos: foi realizada uma revisão sistemática para o maior tempo de tratamento nas bases de dados bases Embase, Pubmed (via Medline), Lilacs e Cochrane Library e metanálise em rede com as sulfoniluréias (glimepirida e glipizida) como meta comparador. Desfechos: eficácia da medicação (valor final da HbA1c e porcentagem de pacientes com HbA1c < 7%), variação de peso e frequência de pacientes com hipoglicemia. Resultados: O maior tempo de segmento foi de quatro anos. Foram selecionados um artigo com empagliflozina, um artigo com dapagliflozina e um artigo com saxagliptina com dados faltantes. Após um ano de tratamento, mais de 50% dos pacientes estavam com HbA1c > 7%. O perfil de eficácia em quatro anos da empagliflozina (23%) foi melhor que da dapagliflozina (5%) e saxagliptina (7%), porém com valores de HbA1c não estatisticamente significantes (7,4 e 7,3% entre as gliflozinas), sem dados para a saxagliptina. Entretanto, a empagliflozina foi superior à glimepirida no período de quatro anos (diferença média padronizada/DMP: 0,40, intervalo de confiança/IC95%: 0,23- 0,56). A variação de peso permaneceu estável após um ano de tratamento, com vantagem em quatro anos para a empa (DMP: 1,56, IC95%: 1,23- 1,88). A frequência de pacientes com hipoglicemia não diferiu entre empagliflozina e dapagliflozina (razão de chances: 1,53, IC95%: 0,80- 2,91) e foi significativamente menor do que em relação às sulfoniluréias. Conclusões: a falência da segunda terapia com gliflozinas ocorre em menos de um ano de tratamento ( > 50% dos pacientes com HbA1c > 7%). A empagliflozina obteve um controle glicêmico melhor em relação às sulfoniluréias, porém semelhante à dapagliflozina. A perda de peso foi mantida por quatro anos, com superioridade para empagliflozina. Houve uma baixa frequência de hipoglicemia nas gliflozinas em comparação com as sulfoniluréias. Mais estudos são necessários para avaliar a eficácia de gliptinas e gliflozinas em longo prazo, após a falência terapêutica com metformina / Metformin is the first-choice treatment in people with type 2 diabetes (TD2). There is no consensus in the medical literature about which drug would be a second-best option of treatment in the case of metformin failure in long-term. Objective: to assess the long-term efficacy of gliflozins and gliptins once metformin has failed as the primary treatment for TD2. Materials and methods: a systematic review was performed considering the longest period found in Embase, Pubmed (via Medline), Lilacs and Cochrane Library databases and also network meta-analyses using sulfonylureas (glimepiride and glipizide) as a meta comparator. Clinical outcomes where efficacy of medical treatment (final value of HbA1c and percentage of patients with HbA1c < 7%), weight variation and frequency of patients with hypoglycemia. Results: the longest period of the segment was 4 years. It was selected 1 article on empagliflozin, 1 article on dapagliflozin, and 1 article on saxagliptin with missing data. After one year of treatment, over 50% of the patients presented HbA1c > 7%. Efficacy rate in 4 years of empagliflozin (23%) was better than dapagliflozin (5%) and saxagliptin (7%), however presenting statistically non-significant values for HbA1c (7.4 and 7.3% between gliflozins), and missing data for the saxaglifozin. Nonetheless, empagliflozin performed better than glimepiride in the 4-year period (standardized mean difference SMD 0.4, confidence interval CI 95% 0.23 to 0.56). Weight variation remained stable after one year of treatment, presenting empagliflozin better results in the 4-year period (SMD 1.56, CI 95% 1.23 to 1.88). The frequency of patients with hyperglycemia did not vary for empagliflozin and dapagliflozin (odds ratio 1.53, CI 95% 0.8 to 2.91), and it was significantly lower when compared to the sulfonylureas. Conclusions: the failure of the secondary treatment using gliflozins occurs in less than one year of treatment (less than 50% of the patients presenting HbA1c > 7 %). Empagliflozin offered a better glycemic control compared to the sulfonylureas, but similar to dapagliflozin. The weight loss was maintained for 4 years, being empagliflozin the one with better results. There was a low frequency of hypoglycemia for the gliflozins when compared to the sulfonylureas. Further studies are required to evaluate the efficacy of gliptins and gliflozins in the long-term after metformin failure

A metformina é a droga de escolha no tratamento inicial do diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Não existe consenso na literatura sobre qual seria a segunda melhor opção terapêutica após a falência desta em longo prazo. Objetivo: avaliar a eficácia em longo prazo de gliflozinas e gliptinas após a falência do tratamento primário com metformina no DM2. Material e métodos: foi realizada uma revisão sistemática para o maior tempo de tratamento nas bases de dados bases Embase, Pubmed (via Medline), Lilacs e Cochrane Library e metanálise em rede com as sulfoniluréias (glimepirida e glipizida) como meta comparador. Desfechos: eficácia da medicação (valor final da HbA1c e porcentagem de pacientes com HbA1c < 7%), variação de peso e frequência de pacientes com hipoglicemia. Resultados: O maior tempo de segmento foi de quatro anos. Foram selecionados um artigo com empagliflozina, um artigo com dapagliflozina e um artigo com saxagliptina com dados faltantes. Após um ano de tratamento, mais de 50% dos pacientes estavam com HbA1c > 7%. O perfil de eficácia em quatro anos da empagliflozina (23%) foi melhor que da dapagliflozina (5%) e saxagliptina (7%), porém com valores de HbA1c não estatisticamente significantes (7,4 e 7,3% entre as gliflozinas), sem dados para a saxagliptina. Entretanto, a empagliflozina foi superior à glimepirida no período de quatro anos (diferença média padronizada/DMP: 0,40, intervalo de confiança/IC95%: 0,23- 0,56). A variação de peso permaneceu estável após um ano de tratamento, com vantagem em quatro anos para a empa (DMP: 1,56, IC95%: 1,23- 1,88). A frequência de pacientes com hipoglicemia não diferiu entre empagliflozina e dapagliflozina (razão de chances: 1,53, IC95%: 0,80- 2,91) e foi significativamente menor do que em relação às sulfoniluréias. Conclusões: a falência da segunda terapia com gliflozinas ocorre em menos de um ano de tratamento ( > 50% dos pacientes com HbA1c > 7%). A empagliflozina obteve um controle glicêmico melhor em relação às sulfoniluréias, porém semelhante à dapagliflozina. A perda de peso foi mantida por quatro anos, com superioridade para empagliflozina. Houve uma baixa frequência de hipoglicemia nas gliflozinas em comparação com as sulfoniluréias. Mais estudos são necessários para avaliar a eficácia de gliptinas e gliflozinas em longo prazo, após a falência terapêutica com metformina / Metformin is the first-choice treatment in people with type 2 diabetes (TD2). There is no consensus in the medical literature about which drug would be a second-best option of treatment in the case of metformin failure in long-term. Objective: to assess the long-term efficacy of gliflozins and gliptins once metformin has failed as the primary treatment for TD2. Materials and methods: a systematic review was performed considering the longest period found in Embase, Pubmed (via Medline), Lilacs and Cochrane Library databases and also network meta-analyses using sulfonylureas (glimepiride and glipizide) as a meta comparator. Clinical outcomes where efficacy of medical treatment (final value of HbA1c and percentage of patients with HbA1c < 7%), weight variation and frequency of patients with hypoglycemia. Results: the longest period of the segment was 4 years. It was selected 1 article on empagliflozin, 1 article on dapagliflozin, and 1 article on saxagliptin with missing data. After one year of treatment, over 50% of the patients presented HbA1c > 7%. Efficacy rate in 4 years of empagliflozin (23%) was better than dapagliflozin (5%) and saxagliptin (7%), however presenting statistically non-significant values for HbA1c (7.4 and 7.3% between gliflozins), and missing data for the saxaglifozin. Nonetheless, empagliflozin performed better than glimepiride in the 4-year period (standardized mean difference SMD 0.4, confidence interval CI 95% 0.23 to 0.56). Weight variation remained stable after one year of treatment, presenting empagliflozin better results in the 4-year period (SMD 1.56, CI 95% 1.23 to 1.88). The frequency of patients with hyperglycemia did not vary for empagliflozin and dapagliflozin (odds ratio 1.53, CI 95% 0.8 to 2.91), and it was significantly lower when compared to the sulfonylureas. Conclusions: the failure of the secondary treatment using gliflozins occurs in less than one year of treatment (less than 50% of the patients presenting HbA1c > 7 %). Empagliflozin offered a better glycemic control compared to the sulfonylureas, but similar to dapagliflozin. The weight loss was maintained for 4 years, being empagliflozin the one with better results. There was a low frequency of hypoglycemia for the gliflozins when compared to the sulfonylureas. Further studies are required to evaluate the efficacy of gliptins and gliflozins in the long-term after metformin failure