O diabetes mellitus (DM) está associado com alguns tipos de câncer. No entanto, estudos realizados sobre a associação entre DM e câncer de cabeça e pescoço (CCP) apresentaram resultados controversos. Na avaliação da associação entre DM e câncer, destaque deve ser dado à metformina, medicamento utilizado no DM tipo 2, que se mostra inversamente associado a alguns tumores. O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre DM e CCP, bem como o impacto do uso de metformina no risco de CCP. Este estudo caso-controle incluiu 1021 casos de CCP com confirmação histológica de carcinoma espino celular selecionados em cinco hospitais de grande porte no estado de São Paulo entre 2011 e 2014. Os 1063 controles foram recrutados nos mesmos hospitais, pareados por frequência com os casos por sexo e idade (em grupos de 5 anos). Para avaliar o risco de CCP associado ao DM, odds ratios (OR) e intervalos com 95 por cento de confiança (IC 95 por cento ) foram estimados por meio de regressão logística não condicional. Os participantes diabéticos tiveram associação inversa com o CCP (OR = 0,68; IC 95 por cento : 0,49-0,95), e a proteção foi maior entre diabéticos usuários metformina (OR = 0,54; IC 95 por cento : 0,29-0,99). Diabéticos usuários de metformina que eram fumantes (OR = 0,13; IC 95 por cento : 0,04-0,44), ou consumidores de álcool acima de 40 g/ dia (OR = 0,31; IC 95 por cento : 0,11-0,88) apresentaram proteção ainda maior com relação ao CCP, comparado aos não diabéticos. Em conclusão, os indivíduos diabéticos apresentaram risco inverso de CCP e o uso de metformina pode explicar, ao menos parcialmente, esta associação. / Diabetes mellitus (DM) is directly associated with some cancers. However, studies on the association between DM and head and neck cancer (HNC) have rendered controversial results. Assessing DM and cancer, emphasis should be given to metformin, a medication used for DM type 2, which is shown to be inversely associated with some cancers. The objective of this study was to evaluate the association between DM and HNC, as well as the impact of metformin use on the risk of HNC. This case-control study included 1021 HNC cases with squamous cell carcinoma, histologically confirmed, and admitted in five large hospitals in the state of São Paulo, from 2011 to 2014. A total of 1063 controls were selected in the same hospitals and were frequency-matched to cases by sex and age (in 5-year groups). In order to assess the risk of CCP associated with DM, odds ratios (OR) and 95 per cent confidence intervals (CI 95 per cent ) were estimated using unconditional logistic regression. Diabetic participants had an inverse risk of HNC (OR=0.68; 95 per cent CI: 0.49 0.95), and this inverse association was more intense among diabetic metformin users (OR=0.54; 95 per cent CI: 0.29-0.99). Diabetic metformin users that were current smokers (OR=0.13; 95 per cent CI: 0.04-0.44) or had an alcohol consumption of >40 g/day (OR=0.31; 95 per cent CI: 0.11-0.88) had lower risk of HNC than non-diabetic participants. In conclusion, DM patients have um inverse risk of HNC and the use of metformin may at least partially explain this association.

OBJETIVO: avaliação da expressão gênicado receptor do fator de crescimento semelhante à insulina de (Insulin-Like Growth Factor- IGF) 1 em células da granulosa luteinizadas do cumulusde mulheres não obesas, com sensibilidade à insulina normal, com síndrome dos ovários policísticos (SOP) tratadas e não tratadas com metformina. MODELO DO ESTUDO: prospectivo, longitudinal, randomizado. PACIENTES E MÉTODOS: avaliamos 12 mulheres com ciclosovulatórios, 9 mulheres com SOP e 8 mulheres com SOP e tratadas com metformina, ao menos 8 semanas na dose de 1.700 mg/dia. Todos os grupos foram similares com relação ao peso, ao índice de massa corporal (IMC), à circunferência da cintura e com sensibilidade à insulina normal. Todas as mulheres foram submetidas à estimulação ovariana controlada com uso de agonista de GnRH em protocolo longo e gonadotrofinas para ciclos de FIV/ICSI. As células da granulosa do cumulusforam obtidas por microdissecção dos cinco maiores folículos pré-ovulatórios. A expressão gênica do receptor de IGF-1 foi determinada com técnica da Reação da Polimerase em Cadeia a partir da Transcrição Reversa (Reverse transcriptase - Polymerase Chain ReactionRT-PCR) emiquantitativa. Foram avaliadas as concentrações séricas e foliculares de estradiol, progesterona, testosterona, hormônio folículo estimulante (Follicle-Stimulating Hormone- FSH), hormônio luteinizante (Luteinizing Hormone - LH), Sex Hormone-Binding Globulin(SHBG), glicose, insulina e IGF-1. Para análise estatística, foram utilizados os testes: ANOVA, Newman-Keuls, coeficiente de Pearsone regressão linear múltipla, sendo considerado nível de significância de 5%. RESULTADOS: não foram observadas diferenças com relação à expressão gênica do receptor de IGF-1 nos três grupos analisados (P>0,05). O número de oócitos (20,4 vs. 13,1 vs.11,5, P= 0,009), os níveis séricos de estradiol (1.896,00 pcg/mL vs. 985,20 pcg/mL vs.908,10 pcg/mL,P = 0,03) e testosterona (1,43 ng/mL vs.0,89 ng/mL vs. 0,82 ng/mL pcg/mL,P = 0,02) foram maiores no grupo de mulheres com SOP não tratadas com metformina em comparação com as mulheres com ciclos ovulatórios e tratadas com metformina, respectivamente. As mulheres com ciclos ovulatórios (50.710±42.520 ng/mL) apresentaram maiores concentrações foliculares de progesterona quando comparados com as mulheres com SOP tratadas (13.660±5.212 ng/mL) e não tratadas com metformina (17.680±6.644 ng/mL) (P=0,01). Na avaliação da regressão múltipla, a testosterona sérica não sofreu influência da expressão gênica do receptor de IGF-1 ou do IMC. CONCLUSÕES: as altas concentrações séricas de estradiol e testosterona, maior número de oócitos no grupo de mulheres com SOP não tratadas com metformina nos levam a concluir que mulheres com SOP provavelmente têm uma maior sensibilidade à estimulação da esteroidogênese ovariana quando comparadas com mulheres sem essa doença, embora não tenhasido encontrada diferença na expressão do receptor de IGF-1 nos trêsgrupos analisados. A similaridade dos resultados deste estudo entre mulheres com SOP tratadas com metformina e com ciclos ovulatórios nos levam a \"hipotetizar\" que um dos possíveis mecanismos de ação da metformina no sistema IGF-1 nas células da granulosa do cumulus poderia ser por mecanismos pós-receptores. / OBJECTIVE: evaluation of the gene expression of the IGF-I receptor in luteinized cumulus granulosa cells from non-obese women with normal insulin sensitivity and with polycystic ovarian syndrome (PCOS)treated or nor with metformin. STUDY MODEL: prospective,longitudinal, randomized. PATIENTS AND METHODS: we evaluated 12 women withovulatory cycles and 9 women with PCOS who had been treated for at least 8 weeks with a metformin dose of 1700 mg/day. All groups were similar interms of weight, body mass index (BMI), and waist circumference and all had normal insulin sensitivity. All women were submitted to controlled ovarian stimulation with a GnRH agonist in a long protocol and with gonadotropins for IVF/ICSI cycles. Cumulus granulosa cells were obtained by microdissection of the five largest pre-ovulatory follicles. Gene expression of the IGF-1 receptor was determined by semiquantitative RT-PCR. Serum and follicular concentrations of estradiol, progesterone, testosterone, FSH, LH, insulin, SHBG, and IGF-1 were determined. Data were analyzed statistically by ANOVA and by the Newman-Keuls test and the Pearson coefficient and linear multiple regression were calculated, with the level of significance set at 5%. RESULTS: no difference in geneexpression of the IGF-I receptor were observed between the three groups studied (P>0.05). The number of oocytes (20.4 vs. 13.1 vs. 11.5, P= 0.009) and the serum levels of estradiol (1,896.00 pcg/mL vs. 985.20 pcg/mL vs.908.10 pcg/mL,P = 0.03) and testosterone (1.43 ng/mL vs.0.89 ng/mL vs. 0.82 ng/mL pcg/mL,P = 0.02) were higher in the group of women with PCOS not treated with metformin than in women with ovulatory cycles and in women treated with metformin, respectively. The women with ovulatory cycles (50.710±42.520 ng/mL) presented higher follicular concentrations of progesterone compared with women with PCOS treated (13.660±5.212 ng/mL) or not with metformin (17.680±6.644 ng/mL) (P=0.01). Multiple regression revealed that serum testosterone was not affected by the gene expression of the IGF-1 receptor or by BMI. CONCLUSIONS: the high serum concentrations of estradiol and testosterone and the larger number of oocytes in the group ofwomen with PCOS not treated with metformin lead us to conclude that women with PCOS probably have greater sensitivity to stimulation ofovarian steroidogenesis than women without the disease, although no difference was detected in the expression of the IGF-I receptor between the three groups studied. The similarity ofthe present results for the women with PCOS treated with metformin and for the women with ovulatory cycles leads us to hypothesize that one of the possible mechanisms of action of metformin on the IGF-1 system in cumulus granulosa cells may be of the post-receptor type.

Introdução: A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um distúrbio endócrino complexo com aspectos reprodutivos e metabólicos. Alterações do tecido adiposo participam da fisiopatologia da síndrome e anormalidades do metabolismo de ácidos graxos, bem como o estresse oxidativo, parecem ter papel importante nesse processo. Assim, tanto o exercício físico como a metformina são comumente recomendadas. O objetivo deste estudo foi avaliar a expressão de genes envolvidos com a síntese e oxidação dos ácidos graxos e com os níveis de estresse oxidativo no tecido adiposo de ratas com modelo experimental de SOP tratadas com metformina (Met), submetidas ou não a exercício físico em esteira (Ex). Métodos: Foram utilizadas 46 ratas, Wistar, que receberam no 2º dia de vida, uma única injeção subcutânea de propionato de testosterona (1,25 mg) para a indução de estado de estro permanente e óleo de sésamo (controles). Com 80 dias de idade iniciou-se o experimento e os animais foram divididos em 5 grupos: 1) Controle; 2) SOP ; 3) SOP+Met; 4) SOP+Ex; 5) SOP+Met+Ex.Os tratamentos tiveram duração de 6 semanas. Os animais foram sacrificados aos 120 dias de vida e foram retirados os depósitos das gorduras inguinal e mesentérica. Os depósitos de gordura inguinal e mesentérica foram utilizados para análise da expressão dos genes Acaca, Srebp1, Cpt1 e Cd36, por PCR quantitativo em tempo real, e dos níveis de estresse oxidativo pela dosagem das glutationas reduzida (GSH) e oxidada (GSSG). Adicionalmente, o tamanho dos adipócitos foi analisado por histomorfometria. Resultados: Na análise histomorfométrica dos adipócitos da gordura mesentérica, houve diminuição significativa no grupo SOP+Met+Ex em relação ao grupo SOP. O grupo SOP apresentou hipertrofia em relação ao grupo controle. A análise na gordura inguinal não apresentou nenhuma diferença entre os grupos.Não houve diferença estatística entre os grupos nas análises de expressão gênica das gorduras mesentérica e marrom. Não identificamos diferenças nas medidas de estresse oxidativo (razões GSH/GSSG ,GSH, GSH total, GSSG e razão GSH/GSSG) no tecido adiposo subcutâneo, mesentérico, perigonadal e marrom entre os depósitos de gordura dos animais em nenhum dos grupos avaliados / Introduction: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a complex endocrine disorder, affecting both reproductive and endocrine systems. Changes in adipose tissue are involved in the pathophysiology of the syndrome, and abnormalities of fatty acid metabolism, as well as oxidative stress, appear to play an important role in this process. Thus, both physical exercise and metformin are commonly recommended. The objective of this study was to evaluate the expression of genes involved in the synthesis and oxidation of fatty acids and oxidative stress levels in adipose tissue of in an experimental model of PCOS using Wistar rats. Methods: 46 rats, Wistar, treated with a single subcutaneous injection of testosterone propionate (1.25 mg) for the induction of permanent estrus status (PCOS model) or sesame oil (controls) on the 2nd day of life. Experimental phase of the study was started when animals completed 80 days of age. They were divided into 5 groups: 1) Control; 2) PCOS; 3) PCOS+ Met; 4) PCOS + Ex; 5) PCOS + Met + Ex. Intervention lasted 6 weeks. Animals were sacrificed at 120 days of age and the deposits of inguinal and mesenteric fat were removed. Inguinal and mesenteric fat deposits were used to analyze the expression of Acaca, Srebp1, Cpt1 and Cd36 genes by quantitative realtime PCR and oxidative stress levels by reduced (GSH) and oxidized glutathione (GSSG). In addition, adipocyte size was analyzed by histomorphometry. Results: In the histomorphometric analysis of mesenteric fat adipocytes, there was a significant decrease in the PCOS + Met + Ex group in relation to the PCOS group. PCOS group presented hypertrophy in relation to the control group. Inguinal fat analysis did not present any differences between the groups. There was no statistical difference between groups in analyzes of gene expression of mesenteric and brown fats. We did not identify differences in oxidative stress measurements (GSH / GSSG, GSH, total GSH, GSSG and GSH / GSSG ratio) in the subcutaneous, mesenteric, perigonadal and brown adipose tissue among the fat deposits of the animals in any of the evaluated groups

Objetivamos investigar o papel da quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK) na doença renal crônica. Induzimos nefrite túbulo-intersticial (NTI) em camundongos C57BL/6 e LyzM-cre AMPKflox/flox através de ração com adenina, e tratamos com metformina (Met) 200 mg/kg/dia. Avaliamos ainda o efeito da Met sobre a transição epitélio-mesenquimal (TEM) em células tubulares epiteliais renais murinas (linhagem MM55.K). Os C57BL/6 tratados apresentaram preservação da função renal; maior frequência de macrófagos (MØ) M1, em detrimento dos M2; e redução de marcadores de fibrose. Os LyzM-cre AMPK-/- não diferiram dos LyzM-cre AMPK+/+ quanto à intensidade da lesão, por a molécula já se encontrar infrarregulada na NTI. Contudo, ao serem tratados com Met, os LyzM-cre AMPK+/+ evoluíram melhor do que os não tratados, o mesmo não se verificando nos LyzM-cre AMPK-/-, sugerindo que a ação da Met nos MØ é dependente de AMPK. As MM55.K, após estímulo com Met, exibiram maior captação de glicose, expressão do transportador Glut-2, ativação da glicólise, e resistência à TEM. / We aimed to investigate the role of adenosine monophosphate activated kinase (AMPK) on chronic kidney disease. We induced tubulointerstitial nephritis (TIN) in C57BL/6 and LyzM-cre AMPKflox/flox mice by feeding them adenine diet, and then treating with metformin (Met) 200 mg/kg/day. We also evaluated the effect of Met on epithelium-to-mesenchyma transition (EMT) of murine epithelial renal tubular cells (lineage MM55.K). Met-treated C57BL/6 mice presented preserved kidney function, greater frequency of M1 macrophages (MØ) compared to M2 ones, and reduced markers of fibrosis. Disease severity on LyzM-cre AMPK-/- and AMPK+/+ mice did not differ, since the molecule was already downregulated on TIN. However, by treating them with Met, LyzM-cre AMPK+/+ improved in comparison to the non-treated mice. The same did not happen with LyzM-cre AMPK-/- mice, suggesting that Met effect on MØ is AMPK-dependent. MM55.K cells, after stimulus with Met, showed increased glucose uptake, greater expression of the transporter Glut-2, activation of glycolysis, and resistance to EMT.

A síndrome dos ovários policísticos (PCOS) é o distúrbio endócrino mais comum em mulheres em idade reprodutiva, sendo caracterizado por anovulação crônica e manifestações de hiperandrogenismo. O sobrepeso e a obesidade afetam a maioria das mulheres com PCOS e, quando presentes, podem acentuar as alterações reprodutivas e metabólicas associadas à síndrome. Dessa forma, a redução de peso através da restrição calórica é de suma importância nas mulheres com PCOS e excesso de peso. Entretanto, ainda não está estabelecido se a composição da dieta por si só pode ter efeitos significativos sobre as alterações metabólicas e hormonais da PCOS. Poucos ensaios clínicos randomizados avaliando o efeito de diferentes intervenções dietéticas foram realizados em mulheres com PCOS, sendo que os estudos existentes apresentam, em sua maioria, curta duração e pequeno tamanho amostral. Dietas com redução de carboidratos, assim como dietas com baixo índice glicêmico e carga glicêmica têm sido o principal foco de estudo em mulheres com PCOS e, embora os resultados sejam controversos, estudos demonstram superioridade desses tipos de dieta em relação a uma dieta convencional na melhora do perfil antropométrico e da sensibilidade insulínica. Por outro lado, mudanças de estilo de vida podem não ser suficientes para promover uma redução de peso significativa e intervenções farmacêuticas podem ser necessárias. O orlistat é um fármaco usado no tratamento da obesidade que age através da inibição das lipases gástricas e pancreáticas e não tem efeitos adversos sistêmicos, sendo o único fármaco antiobesidade disponível em muitos países. Dessa forma, com o objetivo de avaliar os efeitos do orlistat nas variáveis clínicas relacionadas à perda de peso, assim como comparar esses efeitos com aqueles obtidos com o uso da metformina, em mulheres com PCOS, realizou-se uma revisão sistemática e meta-análise. Os resultados dessa revisão sistemática sugerem que o orlistat leva a uma redução significativa do peso/índice de massa corporal (IMC) em mulheres com PCOS. Além disso, os resultados da meta-análise evidenciaram que o orlistat e a metformina têm efeitos similares na redução de IMC, testosterona, Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) e insulina em mulheres com PCOS com sobrepeso e obesidade. Outro fator a ser considerado é o aumento do risco cardiovascular associado à PCOS. Estudos demonstram que as alterações cardiovasculares pré-clínicas são mais frequentes nesta população do que em mulheres sem a síndrome de mesma idade. A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é a medida das variações cíclicas dos intervalos entre as batidas cardíacas (intervalo R-R), e reflete a função cardíaca autonômica. Alterações na VFC podem refletir doença cardiovascular subclínica. A redução do consumo de gordura saturada tem um importante papel na prevenção primária e secundária de doenças cardiovasculares. Dessa forma, realizou-se um estudo com objetivo de avaliar se o consumo de ácidos graxos saturados (SFA) está associado com VFC em mulheres com PCOS. Oitenta e quatro mulheres com PCOS foram incluídas no estudo. A análise da VFC foi realizada no repouso e após teste de stress mental. As participantes foram estratificadas de acordo com a mediana do consumo de SFA (8,5% do consumo energético total), avaliado por questionário de frequência alimentar. Os resultados desse estudo indicam que o menor consumo de SFA combinado com menor consumo de carne vermelha e maior consumo de frutas, vegetais e feijões está associado com melhor VFC em resposta ao stress e níveis circulantes mais baixos de testosterona em mulheres com PCOS. / Polycystic ovary syndrome (PCOS), the most common endocrinological disorder in women of reproductive age, is characterized by hyperandrogenism and chronic anovulation. Obesity or overweight affect most of patients with PCOS and may accentuate reproductive and metabolic issues. Thus, weight reduction through calorie restriction is extremely important in overweight/obese PCOS women. However, it remains unclear whether the diet composition per se may have significant effects on metabolic and hormonal issues of PCOS. A few randomized controlled trials (RCTs) evaluating the effect of different dietary interventions have been performed in PCOS women, and most studies have short-term and small sample size. Low-carbohydrate diets as well as diets with low glycemic index and glycemic load have been the main focus of studies in PCOS women, and although the results are controversial, studies demonstrated superiority of these diets in relation to a conventional diet in improving anthropometric profile and insulin sensitivity. On the other hand, lifestyle changes may not be sufficient to promote significant weight loss, and pharmaceutical interventions may be required. Orlistat is a drug for the treatment of obesity that acts by inhibiting gastric and pancreatic lipases. Orlistat does not have systemic adverse effects and it is currently the sole anti-obesity agent available in many countries. In this way, a systematic review and meta-analysis was performed. The aim was to assess the effects of orlistat on weight loss-associated clinical variables and to compare these effects to those obtained with metformin treatment in overweight/obese women with PCOS. The results of this systematic review indicate that orlistat leads to significant reduction in weight/body mass index (BMI) in PCOS. In addition, the results of meta-analysis indicate that orlistat and metformin have similar effects in reducing BMI, HOMA, testosterone and insulin in overweight/obese PCOS women. Another point to consider is the increased cardiovascular risk associated with PCOS. Studies have demonstrated that preclinical cardiovascular disorders are more frequent in PCOS than in women without the syndrome of same age. The heart rate variability (HRV) is a measure of the time variation between heart beats (R-R interval), and reflects autonomic cardiac function. Alterations in HRV may reflect subclinical cardiovascular disease. Reduction in saturated fat intake has an important role in primary and secondary of cardiovascular disease. Thus, we performed a study assessing whether dietary saturated fatty acids (SFA) intake is associated with stress-induced HRV in patients with PCOS. Eighty-four PCOS women were included in the study. The HRV analysis was performed at rest and after mental stress test. Participants were stratified by median SFA intake (8.5% of daily energy intake), assessed by food frequency questionnaire. The results indicate that lower SFA intake is associated with more favorable stress-related HRV and lower testosterone in women with PCOS.

Endometriumkrebs ist eine der häufigsten gynäkologischen Malignomen weltweit und wird in einen Typ I eingeteilt, welcher östrogenabhängig ist, und in eine Typ-II-Östrogen-unabhängige Form. Typ I ist der häufigste Fall und kommt in etwa für 75% bis 85% aller diagnostizierten Fälle in Frage. Erhöhte Östrogenspiegel haben gezeigt, das Risiko von Gebärmutterkrebsentwicklung zu erhöhen, genauso wie Östrogen die Proliferation von Endometriumzellen stimuliert und die Apoptose hemmt. Die Insulinresistenz scheint eine zentrale Rolle in der endometrialen Karzinogenese zu spielen und darüber hinaus werden Erkrankungen mit Insulinresistenz, wie zum Beispiel das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) und Adipositas, sowie Typ II-Diabetes mellitus (DM) als signifikantes Risiko angesehen, Faktoren für die Entwicklung und Progression von Typ-I-Endometrium-Krebs zu sein. Zusätzlich können PCOS-Patienten durch eine Fettleibigkeit in einem normoglykämischen Status eine unabhängige Insulin-Resistenz haben. In diesem Fall scheint die Hyperinsulinämie der fördernde Faktor zu sein, nicht nur für die Entwicklung als auch für die Tumorprogression.Aber auch erhöhte Blutzuckerspiegel tragen zum Wachstum und die Karzinogenese in Endometriumkarzinom bei und dienen als wichtige Verbindung zwischen dem beobachteten erhöhten Krebsrisiko bei Patienten mit Typ-II-DM. Die Behandlung mit einem Anti-Diabetikum, welches den Insulinspiegel senken kann, könnte einen allgemeinen Ansatz bieten gegen die Entwicklung von Krebs und zur Verringerung der Metastasierung. Das Ziel dieser Studie war es, die Wirkung einer 0,1 mM Metformin-Dosis auf das proliferative und metastatische Potential von Endometriumkrebszellen bewerten zu können, sowie die Analyse der Auswirkungen von kurz- und langfristigen Behandlungen auf intrazelluläre Signalwege der Endometriumkrebszellen.(Fortsetzung) (Fortsetzung)Ebenso soll der Zusammenhang der Entwicklung und der Progression von Krebszellen untersucht werden, wenn sie einer Umgebung mit unterschiedlichen Glucosekonzentrationen und hohen Insulinspiegeln ausgesetzt werden. Darüber hinaus ist eine endometriale dreidimensionale (3D) Cokultur zu standardisieren, für eine viabele Kultur bei 20 Tagen Kultivierung. Das proliferative Potential wurde unter Verwendung des CellTitle-Glo-Tests durchgeführt, und das metastatische Potential wurde unter Verwendung von Transwell-Migration und Invasion untersucht. Die mRNAExpression von MKI67, mTOR, NOTCH1, NOTCH3 und JAG1 Gene wurden durch real-time PCR gemessen. Die kumulative Populationsverdopplungsrate wurde durch das Replikationsverhalten einer Endometriumkrebszelllinie durchgehend von 20 Tagen nach einer Behandlungsdauer bestimmt. In allen Assays wurden die Zellen durch Medien mit normaler (5,5 mM) oder hoher (17 mM) Glucosekonzentration, sowie in verschiedenen Gruppen behandelt: Kontrolle, Insulin, Metformin und Insulin+Metformin. Das 3D-Kokulturmodell wurde unter Verwendung von endometrialen Primärzellen und einer Endometriumkrebszelllinie hergestellt, wobei die Modellkonstruktion durch Matrigel® als extrazelluläre Matrix verwendet wurde. In dieser Studie hemmte die 0,1 mM Metformin-Dosis die Insulinwirkung stark und verringerte die Fähigkeit der endometrialen Krebszelllinie, in einer hohen und normalen Glukoseumgebung zu migrieren und einzudringen.(Fortsetzung) (Fortsetzung) Auf das proliferative Potential wurde dieser Effekt nicht beobachtet, allerdings reagierte die relative Zellproliferation empfindlich auf Metformin im Bereich zwischen 1 und 5 mM, unabhängig von der vorliegenden Glucosekonzentration. In den intrazellulären molekularen Mechanismen wurde beobachtet, dass die hohe Glukosekonzentration eine optimale Umgebung für endometriale Krebszellen schafft, um einen aggressiveren Genotyp und eine Resistenz gegenüber Metformin während einer Langzeitbehandlung zu zeigen. Darüber hinaus blieb das endometriale 3DKokulturmodell über 20 Kulturtage lebensfähig. Daher zeigte sich, trotz der Endometriumkrebszellen, eine Resistenz gegenüber dem Metformin-Effekt, wenn sie einer hohen Glucoseumgebung ausgesetzt waren. Die 0,1 mM Metformin-Dosis war in der Lage, die Insulinwirkung zu hemmen und das metastatische Potential der Zellen zu verringern, was darauf hindeutet, dass Metformin klinisch in Verbindung mit Insulin wirkt, sowie die indirekten und direkten Effekte als potentieller Wirkstoff in der Krebstherapie eingesetzt werden könnten. / O câncer de endométrio é uma das neoplasias ginecológicas com maior incidência, classificado como tipo I, estrógeno dependente, e tipo II, estrógeno nãodependente. O tipo I é a forma mais comum, ocorrendo em torno de 75 – 85 % dos casos de câncer de endométrio. Altos níveis de estrogênio têm sido relacionados ao aumento do risco de desenvolvimento do câncer de endométrio, pois estimula a proliferação celular e inibe a apoptose. A resistência à insulina parece desempenhar um papel central nesta neoplasia, e as doenças associadas à resistência à insulina como obesidade, Diabetes Mellitus (DM) tipo II e Síndrome dos Ovários Policísticos (PCOS) também são consideradas fatores de risco significantes para o desenvolvimento e progressão do câncer de endométrio tipo I. Adicionalmente, pacientes com PCOS podem apresentar um quadro de resistência à insulina independente de obesidade, permanecendo em um estado glicêmico normal. Neste caso, a hiperinsulinemia isolada seria um fator tanto para a promoção, como também para a progressão do câncer. Entretanto, o aumento de níveis séricos de glicose, a hiperglicemia, também é considerada um fator independente para o desenvolvimento e progressão do câncer de endométrio sendo um elo crítico entre o aumento do risco do desenvolvimento de câncer observado em pacientes com DM tipo II Dessa forma, tratamento utilizando agentes insulino-sensibilizantes, que atuam diminuindo a resistência à insulina e consequentemente reduzindo seus níveis pode ser uma estratégia interessante para prevenir o câncer e reduzir a disseminação metastática. Os objetivos deste trabalho foram avaliar o efeito da dose de 0,1 mM de metformina sobre o potencial proliferativo e metastático das células de câncer de endométrio, assim como, avaliar o efeito do tratamento a curto e a longo prazo sobre vias de sinalização intracelular relacionadas ao desenvolvimento e progressão do câncer de endométrio quando exposta a um ambiente com diferentes concentrações de glicose e níveis elevados de insulina. Por fim, a padronização de um modelo tridimensional (3D) de cocultura de células de endométrio que permanecesse viável ao longo de 20 dias de cultivo. O potencial proliferativo foi determinado pelo método luminescente CellTitle Glo, e o potencial metastático pelo o ensaio transwell de migração e invasão. Análises de expressão do mRNA dos genes MKI67, mTOR, NOTCH1, NOTCH3 e JAG1 foram realizadas a partir da técnica de PCR em tempo real. O índice de duplicação populacional cumulativo das células determinou o comportamento de replicação da linhagem de câncer de endométrio ao longo do período de tratamento de 20 dias. Em todas os ensaios as células foram cultivadas em meio contendo concentrações normais (5,5 mM) ou altas (17 mM) de glicose, e divididas nos diferentes grupos de tratamento: controle, insulina, metformina e metformina associado a insulina. A padronização do modelo 3D de cocultura de células de endométrio foi realizado utilizando células primárias e células de linhagem de câncer de endométrio, a Matrigel® foi a matriz extracelular temporária utilizada para a construção do modelo. Neste estudo, a concentração de 0,1 mM de metformina inibiu a ação da insulina, diminuindo a habilidade de migração e invasão das células de câncer de endométrio independente da concentração de glicose presente no meio. Entretanto, este efeito não foi observado sobre o potencial proliferativo, sendo observada uma redução da proliferação das células de câncer de endométrio ao serem utilizadas concentrações maiores de metformina. Em relação aos mecanismos moleculares intracelulares, foi observado que na presença de altas concentrações de glicose as células de câncer de endométrio adquirem um genótipo mais agressivo e apresentam resistência ao efeito da metformina na dose de 0,1 mM durante o tratamento agudo. Além disso, foi possível a padronização de um modelo 3D de cocultura de células de câncer de endométrio que permanecesse viável ao longo dos 20 dias de cultivo. Contudo, apesar das células de câncer de endométrio apresentarem resistência ao efeito da metformina na presença de altas concentrações de glicose, a dose de 0,1 mM foi capaz de inibir o efeito da insulina e diminuir o potencial metastático dessas células, sugerindo que a metformina ao atuar clinicamente em combinação com seus efeitos indiretos e diretos pode ser um potencial agente adjuvante na terapia contra o câncer. / Endometrial cancer is one of the most common gynecological malignancies worldwide and is classified into a type I, which is estrogen-dependent, and a type II estrogen-independent form. The type I is the most common, accounting to 75%-85% of all cases of endometrial cancer. Elevated estrogen levels have been shown to increase the risk of endometrial cancer development, as estrogen stimulates endometrial cell proliferation and inhibits apoptosis. The insulin resistance seems to play a central role in endometrial carcinogenesis, furthermore, diseases associate with insulin resistance, as seen in polycystic ovary syndrome (PCOS), and obesity, as well as type II diabetes mellitus (DM) are considered as significant risk factors for the development and progression of type I endometrial cancer. Additionally, PCOS patients may have an insulin resistance independent of obesity remaining in a normoglycemic status. At this case, the hypeinsulinemia seems to be the promoter factor not only for the development but also for the cancer progression. However, also increased blood glucose levels are contributing to the growth and carcinogenesis in endometrial cancer and are acting as a critical link between the observed increased cancer risk in patients with type II DM. Therefore, the treatment with insulin-sensitizing agents that act through reducing insulin levels, could offer a general approach to prevent the development of cancer and reduce metastasis The aim of this study was to evaluate the effect of 0.1 mM metformin dose on the proliferative and metastatic potential of endometrial cancer cells, as well as, analyze the effects of short and long-term treatment on intracellular signaling pathways related to endometrial cancer development and progression when exposed to an environment with different glucose concentrations and high insulin levels. Additionally, the endometrial three-dimensional (3D) coculture standardization to remain viable over 20 culture days. The proliferative potential was performed by using CellTitle Glo assay, and the metastatic potential was performed by using transwell migration and invasion assay. The mRNA expression of MKI67, mTOR, NOTCH1, NOTCH3 and JAG1 genes were measured by real time PCR. The cumulative population doubling rate was evaluated to determine the replication behavior of an endometrial cancer cell line throughout 20 days of treatment period. In all assays the cells were cultured in medium containing normal (5.5 mM) or high (17 mM) glucose concentration, and treated in different groups: control, insulin,metformin or combined treatment The 3D coculture model was established by using endometrial primary cells and an endometrium cancer cell line, to the model construction Matrigel® was used as an extracellular matrix. In this study, the 0.1 mM metformin dose potently inhibited the insulin action, decreasing the ability of the endometrial cancer cell line to migrate and invade in a high and normal glucose environment. On the proliferative potential this effect was not observed, however, relative cell proliferation sensitivity to metformin was observed in the range between 1 and 5 mM regardless of the present glucose concentration. In the intracellular molecular mechanisms, it was observed that the high glucose concentration creates an optimal environment for endometrial cancer cells to exhibit a more aggressive genotype and resistance to metformin during a long-term treatment. Moreover, the endometrial 3D coculture model remained viable throughout 20 culture days. Therefore, despite of endometrial cancer cells show resistance to the metformin effect when exposed to high glucose environment, the 0.1 mM metformin dose was able to inhibit the insulin action and decrease the metastatic potential of the cells, suggesting that metformin is acting clinically in combination with indirectly and direct effects could emerge as a potential agent in cancer therapy.

INTRODUÇÃO: A metformina tem sido amplamente utilizada no tratamento da síndrome dos ovários policísticos (SOP), porém poucos estudos comparam a metformina e a dieta associada a exercícios físicos. O objetivo deste estudo é comparar parâmetros clínicos e laboratoriais de mulheres com SOP em uso de metformina ou através de dieta e exercícios físicos. MÉTODOS: Foram avaliadas 30 mulheres com SOP, com idades entre 18 a 34 anos, as quais foram divididas em dois grupos: grupo A- tratamento com metformina 1.800mg/dia e grupo B- dieta hipocalórica associada a exercícios físicos. Avaliações clínica e laboratorial foram feitas antes dos tratamentos e a cada três meses, por período de seis meses. RESULTADOS: Não houve diferença significativa entre os tratamentos quanto à regularização do ciclo menstrual (p=0,711), acne (p=0,271), hirsutismo (p=0,146) e índice de massa corpórea (IMC) p=0,328; assim como nas dosagens laboratoriais de LH (p=0,147), FSH (p=0,891), testosterona total (p=0,226) e livre(p=0,455), androstenediona (p=0,066), 17alfa-hidroxiprogesterona (p=0,914), SHBG (p=0,791), colesterol total (p=0,692) e frações, triglicérides (0,291) e nos índices de avaliação de resistência insulínica HOMA-R (p=0,111) e relação glicemia/insulina (p=0,976). Os dois tratamentos apresentaram melhora do ciclo menstrual (76%) e do IMC (p<0,001). A diminuição da circunferência abdominal foi maior no grupo B (p=0,006). CONCLUSÕES: Comparando os dois tratamentos não houve diferença nos parâmetros clínicos e laboratoriais avaliados. Ambos foram eficazes na redução do peso corpóreo e na regularização do ciclo menstrual. / Metformin has been widly used in treatment of polycystic ovary syndrome (PCOS) but only few studies compare metformin with diet and exercises. The aim of this study is to compare clinical and laboratorial parameters of women with PCOS using metformin or under diet and exercises. Methods: Thirty women with PCOS were evaluated with ages between 18- 34 years old, who were divided in two groups: group A- treatment with metformin 1.800mg/day and group B- hypocaloric diet and exercises. Clinical and laboratorial evaluations were done before treatment and each three months during a period of six months. RESULTS: There were no significant differences between treatments for menstrual disturbances (p=0,711), acne (p=0,271), hirsutism (p=0,146) and body mass index (BMI), p=0,328; in laboratorial parameters there were no significant differences for LH (p=0,147); FSH (p=0,891), total testosterone (p=0,226), free testosterone (p=0,455), androstenedione (p=0,066), 17alfa-hidroxiprogesterone (p=0,914), SHBG (p=0,791), total cholesterol (p=0,692) and fractions and indexes for evaluation of insulin resitence HOMA-IR (p=0,111) and glycemia and insulin ratio (p=0,976). Both treatments improved menstrual disturbances (76%) and BMI (p<0,001). The abdominal circunference decreasing was greater in group B (p<0,006). CONCLUSIONS: Comparing both treatments there were no differences in clinical and laboratorial parameters evaluated. Both were efficient in improving body mass index and menstrual disturbances.

Submitted by Fabíola Silva (fabiola.silva@famerp.br) on 2018-02-15T14:23:39Z No. of bitstreams: 1 marinagobbemoschetta_tese.pdf: 3429562 bytes, checksum: 62a703a94d8ded4bd80d7a77a4476e3d (MD5) / Made available in DSpace on 2018-02-15T14:23:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 marinagobbemoschetta_tese.pdf: 3429562 bytes, checksum: 62a703a94d8ded4bd80d7a77a4476e3d (MD5) Previous issue date: 2016-11-04 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - FAPESP / Introduction: Hypoxia is a known adverse factor to cancer treatment, able to activate the signaling pathways PI3K and AMPK/Akt/mTOR, the two major pathways involved in the angiogenesis process. This process is regulated by many factors, being the most important factors the Hypoxia-Inducible Factor-1α (HIF-1α) and Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Metformin has demonstrated its ability to reduce the incidence of cancer in diabetic patients with positive results especially in breast cancer, inhibiting cell growth by AMPK/Akt/mTOR signaling pathway. Likewise, LY294002 is the major inhibitor of PI3K/AKT/mTOR signaling pathway that has anti-angiogenic properties, capable to reduce the release of growth factors such as VEGF. The treatment with metformin in addition to the inhibitor LY294002 in both normal oxygen and hypoxia conditions, as well as the action in the process of angiogenesis in canine mammary tumors is unprecedented. Objectives: To evaluate the influence of metformin and LY294002 inhibitor treatment in tumor angiogenesis as a therapeutic strategy in mammary tumors in a in vitro and in vivo study. Material and Methods: In the in vitro study, we analyzed the cell viability of canine mammary tumor cell lines CMT-U229 (benign mixed tumor) and CF41 (metastatic carcinoma) before and after treatment with metformin and/or LY294002 by MTT assay. The cell cycle distribution was analyzed by flow cytometry flow, protein and gene expression of VEGF and HIF-1α by immunohistochemistry and RT-PCR, respectively. All experiments were performed in normal oxygen conditions and under hypoxia by the addition of cobalt chloride (CoCl2). For the in vivo study, CF41 cells were implanted in 20 female mice BALB / c nude nude. After 28 days of treatment with metformin and LY294002, it was analyzed micro vessel density by CD31 expression by immunohistochemistry as well as gene and protein expression of HIF-1α and VEGF in the tumor tissue. Results: The treatment with metformin and LY294002 was able to reduce the cellular viability after 24 hours. The protein and gene expression of HIF-1α and VEGF decreased after treatment with metformin and LY294002, both in normal oxygen conditions and hypoxia. In the in vivo study, there was a decrease in tumor size, protein and gene expression of HIF-1α and VEGFA, in addition to the decreasing of CD31 expression after all treatments. Conclusions: Our results demonstrated the effective action of metformin and LY294002 inhibitor in controlling the angiogenesis process in mammary tumors by the angiogenic factors VEGF and HIF-1α. / Introdução: A hipóxia é um conhecido fator adverso ao tratamento do câncer, capaz de ativar as vias de sinalização PI3K e MAPK/Akt/mTOR, as duas principais vias envolvidas no processo de angiogênese. Esse processo é regulado por inúmeros fatores, sendo os mais importantes o Fator Induzido por Hipóxia-1α (HIF-1α) e o Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF). A metformina tem demonstrado sua capacidade de diminuir a incidência de neoplasias em pacientes diabéticos com resultados positivos especialmente no câncer de mama, inibindo o crescimento celular através da via de sinalização MAPK/Akt/mTOR. Da mesma forma, o LY294002 é um importante inibidor da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR que possui propriedades anti-angiogênicas, capaz de diminuir a liberação de fatores de crescimento como o VEGF. A combinação do tratamento com metformina e com o inibidor LY294002 tanto em condições normais de oxigênio quanto em hipóxia, bem como a ação no processo de angiogênese em tumores mamários caninos é inédita. Objetivos: Avaliar a influência do tratamento com metformina e com o inibidor LY294002 na angiogênese tumoral como estratégia terapêutica nas neoplasias mamárias, em um estudo in vitro e in vivo. Material e Métodos: No estudo in vitro, foi analisada a viabilidade das células das linhagens tumorais mamárias caninas CMT-U229 (tumor misto benigno) e CF41 (carcinoma metastático) antes e após o tratamento com metformina e/ou LY294002 por ensaio MTT. A distribuição das células nas fases do ciclo celular foi avaliada por citometria de fluxo, a expressão proteica e gênica do VEGF e do HIF-1α por imuno-histoquímica e PCR em Tempo Real, respectivamente. Todos os experimentos foram realizados em condições normais de oxigênio e sob hipóxia pela adição de cloreto de cobalto (CoCl2). Para o estudo in vivo, células da linhagem tumoral mamária canina CF41 foram implantadas em 20 camundongos fêmeas Balb/c nude atímicos. Após 28 dias de tratamento com metformina e LY294002, foi analisada a microdensidade vascular pela expressão do CD31 por imunohistoquímica, bem como a expressão proteica e gênica do VEGF e HIF-1α no tecido tumoral. Resultados: O tratamento com metformina e com LY294002 foi capaz de diminuir significativamente a viabilidade celular, após 24 horas. A expressão proteica e gênica do HIF-1α e do VEGF diminuiu após o tratamento com metformina e LY294002 tanto em hipóxia quanto em condições normais de oxigênio. No estudo in vivo, houve diminuição do tamanho tumoral e da expressão proteica e gênica do VEGFA e HIF-1α, além da diminuição da expressão do CD31, após os tratamentos. Conclusões: Nossos resultados demonstram a efetiva ação da metformina e do inibidor LY294002 no controle do processo de angiogênese em câncer de mama, por meio dos marcadores angiogênicos VEGF e HIF-1α.

Introdução: A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um distúrbio endócrino complexo com aspectos reprodutivos e metabólicos. Alterações do tecido adiposo participam da fisiopatologia da síndrome e anormalidades do metabolismo de ácidos graxos, bem como o estresse oxidativo, parecem ter papel importante nesse processo. Assim, tanto o exercício físico como a metformina são comumente recomendadas. O objetivo deste estudo foi avaliar a expressão de genes envolvidos com a síntese e oxidação dos ácidos graxos e com os níveis de estresse oxidativo no tecido adiposo de ratas com modelo experimental de SOP tratadas com metformina (Met), submetidas ou não a exercício físico em esteira (Ex). Métodos: Foram utilizadas 46 ratas, Wistar, que receberam no 2º dia de vida, uma única injeção subcutânea de propionato de testosterona (1,25 mg) para a indução de estado de estro permanente e óleo de sésamo (controles). Com 80 dias de idade iniciou-se o experimento e os animais foram divididos em 5 grupos: 1) Controle; 2) SOP ; 3) SOP+Met; 4) SOP+Ex; 5) SOP+Met+Ex.Os tratamentos tiveram duração de 6 semanas. Os animais foram sacrificados aos 120 dias de vida e foram retirados os depósitos das gorduras inguinal e mesentérica. Os depósitos de gordura inguinal e mesentérica foram utilizados para análise da expressão dos genes Acaca, Srebp1, Cpt1 e Cd36, por PCR quantitativo em tempo real, e dos níveis de estresse oxidativo pela dosagem das glutationas reduzida (GSH) e oxidada (GSSG). Adicionalmente, o tamanho dos adipócitos foi analisado por histomorfometria. Resultados: Na análise histomorfométrica dos adipócitos da gordura mesentérica, houve diminuição significativa no grupo SOP+Met+Ex em relação ao grupo SOP. O grupo SOP apresentou hipertrofia em relação ao grupo controle. A análise na gordura inguinal não apresentou nenhuma diferença entre os grupos.Não houve diferença estatística entre os grupos nas análises de expressão gênica das gorduras mesentérica e marrom. Não identificamos diferenças nas medidas de estresse oxidativo (razões GSH/GSSG ,GSH, GSH total, GSSG e razão GSH/GSSG) no tecido adiposo subcutâneo, mesentérico, perigonadal e marrom entre os depósitos de gordura dos animais em nenhum dos grupos avaliados / Introduction: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a complex endocrine disorder, affecting both reproductive and endocrine systems. Changes in adipose tissue are involved in the pathophysiology of the syndrome, and abnormalities of fatty acid metabolism, as well as oxidative stress, appear to play an important role in this process. Thus, both physical exercise and metformin are commonly recommended. The objective of this study was to evaluate the expression of genes involved in the synthesis and oxidation of fatty acids and oxidative stress levels in adipose tissue of in an experimental model of PCOS using Wistar rats. Methods: 46 rats, Wistar, treated with a single subcutaneous injection of testosterone propionate (1.25 mg) for the induction of permanent estrus status (PCOS model) or sesame oil (controls) on the 2nd day of life. Experimental phase of the study was started when animals completed 80 days of age. They were divided into 5 groups: 1) Control; 2) PCOS; 3) PCOS+ Met; 4) PCOS + Ex; 5) PCOS + Met + Ex. Intervention lasted 6 weeks. Animals were sacrificed at 120 days of age and the deposits of inguinal and mesenteric fat were removed. Inguinal and mesenteric fat deposits were used to analyze the expression of Acaca, Srebp1, Cpt1 and Cd36 genes by quantitative realtime PCR and oxidative stress levels by reduced (GSH) and oxidized glutathione (GSSG). In addition, adipocyte size was analyzed by histomorphometry. Results: In the histomorphometric analysis of mesenteric fat adipocytes, there was a significant decrease in the PCOS + Met + Ex group in relation to the PCOS group. PCOS group presented hypertrophy in relation to the control group. Inguinal fat analysis did not present any differences between the groups. There was no statistical difference between groups in analyzes of gene expression of mesenteric and brown fats. We did not identify differences in oxidative stress measurements (GSH / GSSG, GSH, total GSH, GSSG and GSH / GSSG ratio) in the subcutaneous, mesenteric, perigonadal and brown adipose tissue among the fat deposits of the animals in any of the evaluated groups

A síndrome dos ovários policísticos (PCOS) é o distúrbio endócrino mais comum em mulheres em idade reprodutiva, sendo caracterizado por anovulação crônica e manifestações de hiperandrogenismo. O sobrepeso e a obesidade afetam a maioria das mulheres com PCOS e, quando presentes, podem acentuar as alterações reprodutivas e metabólicas associadas à síndrome. Dessa forma, a redução de peso através da restrição calórica é de suma importância nas mulheres com PCOS e excesso de peso. Entretanto, ainda não está estabelecido se a composição da dieta por si só pode ter efeitos significativos sobre as alterações metabólicas e hormonais da PCOS. Poucos ensaios clínicos randomizados avaliando o efeito de diferentes intervenções dietéticas foram realizados em mulheres com PCOS, sendo que os estudos existentes apresentam, em sua maioria, curta duração e pequeno tamanho amostral. Dietas com redução de carboidratos, assim como dietas com baixo índice glicêmico e carga glicêmica têm sido o principal foco de estudo em mulheres com PCOS e, embora os resultados sejam controversos, estudos demonstram superioridade desses tipos de dieta em relação a uma dieta convencional na melhora do perfil antropométrico e da sensibilidade insulínica. Por outro lado, mudanças de estilo de vida podem não ser suficientes para promover uma redução de peso significativa e intervenções farmacêuticas podem ser necessárias. O orlistat é um fármaco usado no tratamento da obesidade que age através da inibição das lipases gástricas e pancreáticas e não tem efeitos adversos sistêmicos, sendo o único fármaco antiobesidade disponível em muitos países. Dessa forma, com o objetivo de avaliar os efeitos do orlistat nas variáveis clínicas relacionadas à perda de peso, assim como comparar esses efeitos com aqueles obtidos com o uso da metformina, em mulheres com PCOS, realizou-se uma revisão sistemática e meta-análise. Os resultados dessa revisão sistemática sugerem que o orlistat leva a uma redução significativa do peso/índice de massa corporal (IMC) em mulheres com PCOS. Além disso, os resultados da meta-análise evidenciaram que o orlistat e a metformina têm efeitos similares na redução de IMC, testosterona, Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) e insulina em mulheres com PCOS com sobrepeso e obesidade. Outro fator a ser considerado é o aumento do risco cardiovascular associado à PCOS. Estudos demonstram que as alterações cardiovasculares pré-clínicas são mais frequentes nesta população do que em mulheres sem a síndrome de mesma idade. A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é a medida das variações cíclicas dos intervalos entre as batidas cardíacas (intervalo R-R), e reflete a função cardíaca autonômica. Alterações na VFC podem refletir doença cardiovascular subclínica. A redução do consumo de gordura saturada tem um importante papel na prevenção primária e secundária de doenças cardiovasculares. Dessa forma, realizou-se um estudo com objetivo de avaliar se o consumo de ácidos graxos saturados (SFA) está associado com VFC em mulheres com PCOS. Oitenta e quatro mulheres com PCOS foram incluídas no estudo. A análise da VFC foi realizada no repouso e após teste de stress mental. As participantes foram estratificadas de acordo com a mediana do consumo de SFA (8,5% do consumo energético total), avaliado por questionário de frequência alimentar. Os resultados desse estudo indicam que o menor consumo de SFA combinado com menor consumo de carne vermelha e maior consumo de frutas, vegetais e feijões está associado com melhor VFC em resposta ao stress e níveis circulantes mais baixos de testosterona em mulheres com PCOS. / Polycystic ovary syndrome (PCOS), the most common endocrinological disorder in women of reproductive age, is characterized by hyperandrogenism and chronic anovulation. Obesity or overweight affect most of patients with PCOS and may accentuate reproductive and metabolic issues. Thus, weight reduction through calorie restriction is extremely important in overweight/obese PCOS women. However, it remains unclear whether the diet composition per se may have significant effects on metabolic and hormonal issues of PCOS. A few randomized controlled trials (RCTs) evaluating the effect of different dietary interventions have been performed in PCOS women, and most studies have short-term and small sample size. Low-carbohydrate diets as well as diets with low glycemic index and glycemic load have been the main focus of studies in PCOS women, and although the results are controversial, studies demonstrated superiority of these diets in relation to a conventional diet in improving anthropometric profile and insulin sensitivity. On the other hand, lifestyle changes may not be sufficient to promote significant weight loss, and pharmaceutical interventions may be required. Orlistat is a drug for the treatment of obesity that acts by inhibiting gastric and pancreatic lipases. Orlistat does not have systemic adverse effects and it is currently the sole anti-obesity agent available in many countries. In this way, a systematic review and meta-analysis was performed. The aim was to assess the effects of orlistat on weight loss-associated clinical variables and to compare these effects to those obtained with metformin treatment in overweight/obese women with PCOS. The results of this systematic review indicate that orlistat leads to significant reduction in weight/body mass index (BMI) in PCOS. In addition, the results of meta-analysis indicate that orlistat and metformin have similar effects in reducing BMI, HOMA, testosterone and insulin in overweight/obese PCOS women. Another point to consider is the increased cardiovascular risk associated with PCOS. Studies have demonstrated that preclinical cardiovascular disorders are more frequent in PCOS than in women without the syndrome of same age. The heart rate variability (HRV) is a measure of the time variation between heart beats (R-R interval), and reflects autonomic cardiac function. Alterations in HRV may reflect subclinical cardiovascular disease. Reduction in saturated fat intake has an important role in primary and secondary of cardiovascular disease. Thus, we performed a study assessing whether dietary saturated fatty acids (SFA) intake is associated with stress-induced HRV in patients with PCOS. Eighty-four PCOS women were included in the study. The HRV analysis was performed at rest and after mental stress test. Participants were stratified by median SFA intake (8.5% of daily energy intake), assessed by food frequency questionnaire. The results indicate that lower SFA intake is associated with more favorable stress-related HRV and lower testosterone in women with PCOS.