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Efeito da metformina sobre interleucina-11 e fator inibidor de leucemia em cultura de células endometriais submetidas a ambiente hiperinsulinêmicoRangel, Juliana Oliveira January 2014 (has links)
A compreensão dos mecanismos que regulam o endométrio e suas implicações clínicas podem contribuir para melhorar as taxas de implantação do embrião humano. Apesar de muitas proteínas e moléculas influenciarem a receptividade endometrial, sua contribuição coordenada para o processo de implantação do embrião ainda é pouco compreendida. Dentre a complexa rede que guia este processo em direção à preparação de um endométrio receptivo se encontram as citocinas, das quais a interleucina-11 (IL-11) e o fator inibidor de leucemia (LIF) desempenham papel essencial. Estudos demonstram que a interrupção das vias de sinalização celular dessas citocinas prejudica ou mesmo impede a implantação, implicando diretamente na fertilidade feminina. Além disso, a hiperinsulinemia afeta negativamente a fertilidade da mulher. Dentro desse contexto, a metformina, fármaco antidiabético, pode exercer efeitos positivos sobre a expressão da IL-11 e LIF, revertendo o possível prejuízo do excesso de insulina sobre a secreção dessas citocinas. Para avaliar esse efeito, utilizou-se um modelo de cultura primária de células estromais de endométrio humano expostas aos hormônios sexuais femininos estrogênio e progesterona, divididas em grupos: controle, metformina, insulina, e associação insulina e metformina. Utilizando RT-qPCR e ensaio imunoenzimático de ELISA, foram avaliadas a expressão gênica e proteica, respectivamente, das duas citocinas. Não foram observadas diferenças entre os grupos. O ensaio de MTT para avaliar a proliferação celular permitiu a verificação da ação antiproliferativa da metformina sobre o grupo hiperinsulinêmico. Embora as hipóteses formuladas nesse estudo encontrem forte sustentação na literatura, no modelo proposto não foi possível encontrar diferenças na expressão da IL-11 e LIF. Dada a complexa regulação de todos os fatores considerados nessa pesquisa e suas múltiplas inter-relações, mais estudos são necessários para esclarecer os mecanismos que orquestram essa complexa rede. / The understanding of the endometrium regulation and its clinical implications can help to improve implantation rates of the human embryo. Although many proteins and molecules influence the endometrial receptivity, their coordinated contribution to embryo implantation process is still poorly understood. Among the complex pathways involved in this process toward the preparation to a receptive endometrium are the cytokines, including interleukin -11 (IL- 11) and leukemia inhibitory factor (LIF) that play an essential role. It has been shown that disruption of cellular signaling pathways of these cytokines impairs or even prevents implantation, direct implications on fertility. Moreover, the hyperinsulinemia can negatively affected women's fertility. Within this context, metformin, an antidiabetic drug, may exert positive effects on the expression of IL-11 and LIF, reversing the possible effects insulin excess. To evaluate this effect, a model of primary culture of human endometrial stromal cells exposed to female sex hormones estrogen and progesterone was used. Cells were divided in groups: control, metformin, insulin, association insulin and metformin. From qRT-PCR and ELISA immunoenzymatic assay gene expression and protein, respectively, of the two cytokines were evaluated. No differences were observed between groups. Additionally, the assay to evaluate cell proliferation MTT found the important antiproliferative action of metformin on hyperinsulinemic group. In the proposed model could not find differences in the expression of IL-11 and LIF. Given the complex regulation of all factors considered in this study and their multiple interrelationships, more studies are required to unravel the mechanisms that orchestrate this complex network.
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Efeito da administração de metformina e β-alanina na prevenção da inflamação hipotalâmica associada ao câncer. / Effect of administration of metformin and β-alanine in the prevention of hypothalamic inflammation associated with cancer.Lucas Maceratesi Enjiu 17 February 2017 (has links)
O câncer é um problema de saúde pública mundial e pode causar anorexia. Mediadores inflamatórios desempenham importante papel no desenvolvimento da anorexia relacionada à doença. Estudos realizados com carnosina (β-alanina-L-histidina) e metformina demonstraram eficiente ação anti-inflamatória e antitumoral. O objetivo deste estudo foi analisar a ação da metformina e β-alanina no controle do crescimento tumoral e produção das citocinas, bem como a secreção dos neuropeptídios. Foram utilizados 25 camundongos machos, divididos em grupo controle (C), controle tumor (CT), tumor suplementado com β-alanina (TB), tumor administrado com metformina (TM) e tumor administrado com metformina+β-alanina (TMB). TM demonstrou redução no peso e ingestão alimentar comparado aos C e TMB. TB apresentou maior massa tumoral que os demais grupos. Ainda, o CT apresentou maior expressão da inflamação em relação aos demais grupos. Concluímos que os tratamentos utilizados demonstraram um potencial efeito benéfico frente ao tumor, sendo uma estratégia coadjuvante para o tratamento do câncer. / Cancer is a worldwide public health problem and can cause anorexia. Inflammatory mediators play an important role in the development of disease-related anorexia. Studies with carnosine (β-alanine-L-histidine) and metformin have demonstrated effective anti-inflammatory and antitumor action. The objective of this study was to analyze the action of metformin and β-alanine without control of tumor growth and cytokine production, as well as a neuropeptide secretion. Twenty-five male mice, tumor control (CT), tumor-supplemented with β-alanine (TB), tumor administered with metformin (TM) and tumor with metformin + β-alanine (TMB) were used. TM demonstrated a reduction in weight and food intake compared to C and TMB. TB presented greater tumor mass than the other groups. Still, CT showed a greater expression of inflammation in relation to the other groups. We conclude that the treatments used demonstrated a potential beneficial effect against the tumor, being a supporting strategy for the treatment of cancer.
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O impacto do tratamento de doxorrubicina nas funções do tecido adiposo branco. / The impact of doxorubicin treatment on the functions of white adipose tissue.Luana Amorim Biondo 11 March 2016 (has links)
Introdução: A doxorrubicina (DOX) é um quimioterápico que gera efeitos tóxicos no tecido adiposo (T.A.) e reduz a qualidade de vida dos pacientes. Objetivos: Investigar os efeitos metabólicos do tratamento com DOX no T.A. branco e propor terapia adjuvante que atenue efeitos deletérios. Métodos: Procedimento experimental 1: ratos Wistar foram tratados com dose única de DOX (15mg/kg). Cultura de células: 3T3L1 foram incubadas por 24h, 96h e 12 dias com DOX. Procedimento experimental 2: animais C57/BL6 receberam doses fracionadas de DOX associado ao uso de metformina (MET) (300mg/kg, diário) ou não. Conclusão: A DOX gera um alto impacto sobre a homeostasia do T.A. branco tanto no tratamento agudo com dose única, como no tratamento crônico com doses mais baixas. Os processos fisiológicos do tecido adiposo sofreram profundas alterações, o que resultou em menor tamanho do adipócito, maior fibrose, diminuição das vias metabólicas e redução da adiponectina e leptina circulantes, e o tratamento com MET não reverteu esses efeitos, só prevenindo o processo de fibrose do TA. / Introduction: Doxorubicin (DOX) is a chemotherapy that generates toxic effects on adipose tissue (AT) and reduces the quality of life of patients. Objectives: To investigate the metabolic effects of treatment with DOX on AT white and to propose adjuvant therapy to mitigate deleterious effects. Methods: Experimental Procedure 1: Wistar rats were treated with a single dose of doxorubicin (15mg/ kg). Cell Culture: 3T3-L1 were incubated for 24h, 96h and 12 days with doxorubicin. Experimental procedure 2: C57/BL6 mice received fractionated doses of DOX associated with the use of metformin (MET) (300 mg/kg daily) or not. Conclusion: DOX generates a high impact on the homeostasis of white AT in both acute single dose treatment, such as in chronic treatment with lower doses. The physiological processes of AT have undergone major changes, resulting in a smaller of adipocytes, increased fibrosis, reduction in metabolic pathways and decreased circulating adiponectin and leptin, and the treatment with MET did not reverse these effects, only prevent the fibrosis process on AT.
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Efeito das drogas antidiabéticas na movimentação dentária em ratos diabéticos tipo 1. Avaliação microtomográfica e histológica / Effect of antidiabetic drugs on tooth movement in type 1 diabetic rats. Microtomographic and histological evaluation.Ever Elias Mena Laura 10 September 2015 (has links)
A diabetes mellitus (DM) é um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia resultante do déficit na secreção e/ou ações de insulina. Dentre as muitas complicações da diabetes incluem a osteopenia diabética, que causa osteoporose e aumento do risco de fraturas ósseas. A patofisiologia da baixa resistência óssea associada a DM é considerada multifatorial, podendo ser decorrente da deficiência de insulina, resistência à insulina, insuficiência de osteoblastos, deficiência de vitamina D, formação e acúmulo dos produtos finais da glicação avançada e complicações microvasculares. Por isso, existe um interesse crescente no estudo da diabetes associada a outras alterações metabólicas e o efeito das drogas antidiabéticas, de forma a reverter os efeitos maléficos. O objetivo desse estudo foi avaliar a influência das drogas antidiabéticas na movimentação dentária ortodôntica e na densidade/microarquitetura óssea alveolar em ratos diabéticos. Assim, ratos Normoglicêmicos (NG,n=20) e Diabéticos induzidos pela estreptozotocina (DM1,n=60) foram divididos em: TinDM1(n=20) tratados com Insulina, TinmetDM1(n=20) tratados com Insulina+Metformina, e os STDM1(n=20) e STNG(n=20) que não receberam tratamento. Após 14 dias da indução, o 1o molar superior direito recebeu força ortodôntica (50g) em sentido mesial. Nos periodos experimentais de 0, 3, 7 e 14 dias, as maxilas foram coletadas e submetidas às análises microtomográficas para quantificar a movimentação dentária e a densidade óssea e histológica, para avaliar as alterações periodontais ocorridas durante a movimentação. Os dados microtomográficos foram submetidos à ANOVA a dois critérios e teste de Tukey (p<0,05). A indução com estreptozotocina induziu ao quadro de diabetes grave (glicemia de jejum de 325mg/dL) os quais foram acentuados com o tempo no grupo STDM1 (404mg/dL). A utilização de insulina e da associação insulina e metformina reduziram consideravelmente os níveis glicêmicos (127mg/dL). A força de 50g aplicadas no 1o molar promoveu movimentação dentária linear, sendo menor no grupo STNG (116μm) e maior nos diabéticos (173μm). Durante a movimentação a densidade óssea no grupo STNG foi mantida (BV/TV=83%), enquanto nos TinDM1 e TinmetDM1 ocorreu pequena redução (BV/TV=76%). Já nos STDM1 a força produziu grande perda óssea (BV/TV=62%). No grupo STDM1 O quadro histopatológico confirma os efeitos deletérios nas estruturas dentarias e periodontais durante a movimentação dentária, com acentuada perda óssea e processo inflamatório. A redução dos índices glicêmicos com utilização das drogas hipoglicemiantes nos grupos TinDM1 e TinmetDM1 equilibrou o processo de formação e reabsorção óssea no STNG, após os 3 dias da movimentação. Concluímos que, a utilização contínua de insulina ou insulina e metformina nos animais diabéticos diminuem significativamente o quadro de perda óssea alveolar decorrente das forças ortodônticas no estado diabético. / Diabetes mellitus (DM) is a group of metabolic diseases characterized by hyperglycemia resulting in deficits in the secretion and/or insulin action. Among the many complications of diabetes, it includes diabetic osteopenia that causes osteoporosis and increased risk of bone fractures. The pathophysiology associated with low bone strength in DM is considered multifactorial and may be due to insulin deficiency, insulin resistance, osteoblast deficiency, vitamin D deficiency, formation and accumulation of advanced glycation end products and microvascular complications. Therefore, there is a growing interest in the study of diabetes associated with other metabolic abnormalities and the effect of antidiabetic drugs, in order to reverse the deleterious effects. The objective of this study was to evaluate the influence of antidiabetic drugs in orthodontic tooth movement and alveolar bone density/microarchitecture in diabetic rats. Thus, normoglycemic rats (NG, n=20) and streptozotocin-induced diabetic (DM1, n=60) were divided into TinDM1 (n=20) treated by insulin, TinmetDM1 (n=20) treated by Insulin + Metformin and STDM1 (n = 20) and STNG (n = 20) that received no treatment. After 14 days of induction, the M1 received orthodontic force (50g) to move mesially. After 0, 3, 7 and 14 days jaws were collected and subjected to microtomographic images analysis to quantify, tooth movement and bone density and histological analysis to evaluate periodontal changes occurred during the movement. Microtomographic data were submitted to two-way ANOVA and Tukey test (p <0.05). The induction with streptozotocin induced severe diabetes frame (fasting blood glucose 325 mg/dL) which accentuated over the time of the disease in STDM1 group (404mg/dL). The use of insulin and insulin and metformin reduced blood glucose levels to satisfactory values (127mg/dL). The strength of 50g applied on M1 promoted linear tooth movement, being lower in STNG group (116μm) and higher in diabetics (173μm). When handling bone density was maintained at STNG group (BV/TV = 83%), in TinDM1 and TinmetDM1 small reduction occurred (BV/TV = 76%). Already in STDM1 the force produced large bone loss (BV/TV = 62%). Histopathological analysis confirmed the deleterious effects on periodontal and dental structures during tooth movement in STDM1 group, with marked bone loss and inflammatory process. Reducing the glycemic index by using insulin in TinDM1 group and insulin + metformin in TinmetDM1 balanced process of bone formation and resorption after 3 days of mechanical loading. We conclude that the continuous use of insulin or insulin and metformin in diabetic animals diminishesalveolar bone loss resulting from orthodontic forces in the diabetic condition.
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Influência da obesidade e da resistência à insulina sobre o desenvolvimento tumoral: efeito da metformina / : Obesity and insulin resistance influences in the tumor development metformin effectsEveline Aparecida Isquierdo Fonseca 01 March 2010 (has links)
A influência da obesidade e da resistência à insulina (induzidas em ratos por injeção de glutamato monossódico em neonatos) sobre o desenvolvimento tumoral (5x105 células do tumor de Walker-256) e os efeitos da metformina (300mg/kg, v.o., 15 dias) nessa condição foram investigados. Na 16ª semana de vida, inocularam-se as células e iniciou-se o tratamento. Após 15 dias de tratamento, caracterizou-se a obesidade e a analisou-se o crescimento tumoral. O desenvolvimento tumoral e a caquexia foram maiores nos obesos. A metformina reduziu o desenvolvimento do tumor, mas não a caquexia. Apesar da metformina não ter melhorado a sensibilidade à insulina, corrigiu a dislipidemia, reduziu a peroxidação lipídica e as gorduras periepididimal e retroperitoneal. Conclui-se que a obesidade aumenta o desenvolvimento tumoral e que a metformina é eficaz em diminui-lo. O mecanismo envolvido parece não depender da melhora da sensibilidade à insulina / The influence of obesity and insulin resistance (induced in rats by monosodium glutamate in neonates) on tumor development (5x105 Walker-256 tumor cells) and the effect of metformin (300mg/kg, by gavage, for 15 d) on it. On the 16th week, tumor cells were subcutaneously injected and the treatment started. On the 18th week, the obesity was characterized and the tumor was evaluated. The tumor development and the cachexia were higher in obese rats. The tumor development was reduced by metformin, but not cachexia. Although metformin did not improve insulin sensitivity it did correct the dislypidemia, reduced the periepididimal and retroperitoneal adipose tissues and lipid peroxidation. In conclusion obesity increases tumor development and metformin is able to reduce it. The reduction occurred independently of the correction of insulin resistance
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Efeito da metformina sobre o desenvolvimento tumoral na obesidade: mecanismos envolvidos. / Effect of metformin in the tumor development in obese: mecchanisms involved.Eveline Aparecida Isquierdo Fonseca 14 May 2013 (has links)
A influência da obesidade induzida por glutamato monossódico em ratos sobre o desenvolvimento do tumor de Walker-256 e os efeitos da metformina (300mg/kg, v.o., 15 dias) foram investigados. Na 16ª semana de vida, inocularam-se as células tumorais e iniciou-se o tratamento. Após 15 dias, analisou-se o crescimento tumoral. A viabilidade de células tumorais, MCF-7, tratadas com meformina foi avaliada. A obesidade contribuiu para maior desenvolvimento tumoral e reduziu a sobrevida dos ratos. A metformina foi eficaz em impedir o aumento do tumor e aumentou a sobrevida dos ratos. Teve efeito antiproliferativo sobre as células MCF-7, efeito esse relacionado ao bloqueio do ciclo celular, estresse oxidativo, aumento na apoptose e necrose celulares, e aumento na atividade da AMPK e do FOXO3a. Conclui-se que a obesidade contribui de maneira significativa para o desenvolvimento tumoral e que a metformina é eficaz em diminuí-lo. / The influence of obesity induced by monossodium glutamate in rats on Walker-256 tumor development and the metformin (300/kg, b.w., 15 days) effect were analyzed. At the 16th week, 1x107 Walker-256 tumor cells were inoculated and the treatment with metformin was started. Following this treatment, the tumor growth was analyzed. The cell viability of MCF-7 cells treated with metformin was analyzed. Obesity positively contributed for tumor development and it reduced life span of the rats. Metformin reduced the tumor development and increased the life span of the rats. It presented an antiproliferative effect in MCF-7 cells. Effect associated with an increase in oxidative stress, apoptosis, necrosis and cell cycle arrest in G0-G1 phase. Furthermore, its effect is associated with an increased in AMPK and FOXO3a activities. In conclusion, obesity contributed significantly to tumor development and metformin is effective in reduced it.
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Efeito do tratamento com metformina sobre alterações vasculares em modelo de resistência à insulina. / Effect of metformin treatment upon vascular alterations in insulin resistance model (rat obesity).Núbia de Souza Lobato 12 May 2008 (has links)
Avaliou-se a participação do óxido nítrico (NO), do fator hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF), dos produtos da ciclooxigenase (COX), das espécies reativas de oxigênio (EROs) e o efeito do tratamento com metformina (Met) nas alterações vasculares em ratos com obesidade induzida por glutamato monossódico (MSG). O tratamento com Met corrigiu alterações metabólicas em ratos MSG, reduzindo o acúmulo de gordura visceral, corrigindo a resistência à insulina, a hiperinsulinemia e a dislipidemia. Ratos MSG apresentaram aumentada resposta contrátil e diminuída sensibilidade à Ach, associadas a alterações na via do NO, do EDHF, dos produtos da COX e das EROs. Ratos MSG com 16 semamas apresentaram hiperresponsividade ao nitroprussiato de sódio, que foi mantida nos ratos tratados com Met. A Met corrige as alterações da resposta vascular atuando sobre o NO e o EDHF, reduzindo a geração de EROs e interferindo na resposta do músculo liso vascular, mantendo a hiperresponsividade ao NO. / The role of the nitric oxide (NO), the endothelium derived hyperpolarizing factor (EDHF), the ciclooxygenase (COX) products and the reactive oxygen species (ROS), as well as the effect of metformin (Met) treatment on the vascular alterations in rat model of obesity induced by monosodium glutamate (MSG) were evaluated. Met treatment corrected metabolic alterations in MSG, reducing fat accumulation, correcting dyslipidemia, insulin resistance and hyperinsulinemia. MSG rats had an increased response to norepinephrine and decreased sensitivity to acetilcholine, which were associated with alterations in NO, COX products and ROS. Sixteen-week-old MSG rats presented hyperresponsiveness to sodium nitroprusside, which was preserved in Met-treated group. Met corrects the alterations of the vascular reactivity acting on NO and EDHF, and decreasing the ROS generation, besides its effect on the vascular smooth muscle response, preserving the hyperresponsiveness to NO.
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Avaliação da atividade citotóxica, antiproliferativa e antimetastática do hipoglicemiante metformina em células de carcinoma hepático humanoLima, Luana Paula Gomes de January 2018 (has links)
Orientadora: Profa. Dra. Ana Carolina Santos de Souza Galvão / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biossistemas, 2018. / O hepatorcarcinoma é um dos tipos tumorais mais comuns e está entre as três malignidades que mais causam óbito. Embora grandes avanços terapêuticos tenham sido realizados nos últimos anos, ainda se faz grande a necessidade de desenvolvimento de novas terapias mais efetivas na eliminação desta doença e menos severas quanto aos efeitos adversos resultantes. Diante deste cenário, neste trabalho a metformina foi avaliada quanto à sua capacidade citotóxica, antiproliferativa e antimetastática sobre células de carcinoma hepático humano - HepG2. Desta forma, objetivou-se no presente trabalho avaliar as alterações na viabilidade, proliferação e potencial metastático de HepG2 após o tratamento com metformina, A viabilidade celular foi verificada através do teste de redução do MTT e incorporação do vermelho neutro. A progressão do ciclo celular foi avaliada por citometria de fluxo e a análise de marcadores de morte celular foi realizada por meio de avaliação de expressão/atividade das moléculas sinalizadoras caspase 3, PARP e PARP clivada através de Western blotting. Variações no potencial metastático foram verificadas através de estudo das atividades de adesão, via teste de redução do MTT, migração celular, por Scratch Assay, migração e invasão por ensaios em placas do tipo transwell e determinação da atividade das metaloproteinases MMP2 e MMP9, por Zimografia em gelatina. Os resultados indicam que a metformina atua de forma citotóxica e citostática sobre HepG2 de modo concentração e tempo-dependente, e sugerem também a ocorrência de morte celular envolvendo ativação da caspase 3. Adicionalmente, o tratamento com metformina reduziu as atividades de migração e invasão celular, redução esta provavelmente associada à diminuição nas atividades de MMP2 e MMP9, ao mesmo tempo em que aumentou a atividade de adesão celular. Conclui-se, assim, que a ação antitumoral da metformina está associada com a indução de efeito citotóxico e citostático em HepG2, e que o euglicemiante parece reduzir o potencial metastático dessas células. Estes achados indicam que, futuramente, a metformina poderá embasar uma nova estratégia terapêutica e preventiva contra o hepatocarcinoma humano. / Hepatocellular carcinoma is one of the most common types of tumor and represents the third leading cause of cancer-related death. In despite to the major progresses made in recent years, there is still a great needed for the development of new therapies. More efficient treatments should eliminate the disease while triggers few smoother adverse effects as possible. Metformin is a traditional hypoglycemic prescribed for the treatment of type II diabetes. It has received considerable attention in the past years due to its potential anti-tumor activity. Indeed, previous studies involving this drug showed interesting results not only for the treatment itself, but also in preventing the cancer development. In this project, effects of metformin over human hepatic carcinoma cells (HepG2 lineage) were evaluated, assessing changes on cell proliferation, viability and metastatic potential. HepG2 cells were exposed to different metformin concentrations for 24 and 48 hours, and the cell viability/proliferation was determined by MTT assay. The metastatic potential analysis, adhesive and migratory abilities of HepG2 cells were evaluated by the determination of metalloproteinases (MMP-2 and -9) activities by zymography, cell motility by scratch assay and cell adhesion by MTT, respectively. Analysis of cell death markers was performed by the evaluation of caspase 3, PARP and cleaved-PARP expression by Western blotting. Results suggested that metformin promotes the reduction of cell viability in a concentration and time-dependent manner. HepG2 cells had their viability reduced through the cytotoxic and cystostatic action of metformin. Regulation over caspase 3 activation and cleavage of its substrate, PARP, indicated occurrence of programmed cell death by apoptosis. Metformin increased the adhesion simultaneously to the reduction of HepG2 migration and invasion abilities. Finally, it seems that the drug was able to modulate MMP-2 and -9 activities. Thus, confirming literature data, metformin seems able to decrease the metastatic potential of HepG2 cells. These findings indicate that, in the future, metformin may support a new therapeutic and preventive strategy against human hepatocarcinoma.
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Lipossomas e imunolipossomas contendo fármacos antitumorais: desenvolvimento, caracterização e avaliação da eficácia contra o câncer de mama / Liposomes and immunoliposomes containing antitumor drugs: development, characterization and evaluation of the efficacy against breast cancerJosimar de Oliveira Eloy 13 July 2016 (has links)
O câncer de mama representa um grave problema de saúde pública. Dentre os fármacos empregados, destaca-se o paclitaxel, um agente citotóxico eficaz, porém associado a severos efeitos colaterais. A metformina hidrocloreto tem obtido resultados promissores para o tratamento de neoplasias, porém é bastante hidrofílica, fator limitante da biodisponibilidade. A rapamicina tem demonstrado sinergismo com paclitaxel e potente atividade antitumoral. Todavia, é um fármaco lipofílico e possui desvantagens. Sistemas nanoestruturados de fármacos como lipossomas PEGlados são largamente empregados para a melhora da farmacocinética e potencialização da ação terapêutica. Ademais, a funcionalização de lipossomas com anticorpos monoclonais pode permitir a entrega seletiva do fármaco encapsulado à célula alvo. No presente trabalho objetivou-se desenvolver e caracterizar lipossomas e imunolipossomas funcionalizados com trastuzumabe, contendo paclitaxel, metformina hidrocloreto e/ou rapamicina, bem como avaliar as formulações através de estudos in vitro e in vivo. Os resultados mostraram que a metformina hidrocloreto foi encapsulada com baixa eficiência, menor que 20%, ao passo que paclitaxel e rapamicina puderam ser co-encapsulados com adequados valores de eficiência de encapsulação, equivalente a 56,32% para paclitaxel e 73,31% para rapamicina, e tamanho de partícula nanométrico, de 136,95 nm em composição biocompatível baseada em SPC:Col:DSPE-PEG(2000). Os dois fármacos apresentaram liberação lenta, e foram convertidos às formas molecular e amorfa, respectivamente para paclitaxel e rapamicina quando encapsulados. Os imunolipossomas foram funcionalizados com elevada eficiência com trastuzumabe e mantiveram o tamanho nanométrico, com adequados valores de encapsulação dos fármacos. Ainda, mostrou-se o sinergismo entre paclitaxel e rapamicina coencapsulados em lipossomas em células triplo negativas (4T1) e houve sinergismo entre os dois fármacos, mediado pelo anticorpo em imunolipossomas frente à linhagem celular HER2 positiva (SKBR3), em virtude do aumento do uptake celular mediado pelo trastuzumabe. Finalmente, os resultados obtidos in vitro foram confirmados in vivo, sendo que os lipossomas com paclitaxel e rapamicina coencapsulados foram capazes de controlar o crescimento tumoral em modelo de câncer de mama triplo negativo, ao passo que o imunolipossoma com os dois fármacos permitiu o controle do crescimento de tumores xenográficos HER2 positivos, cuja média de volume tumoral correspondeu a 25,27%, 44,38% e 47,78% das médias dos volumes tumorais de controle negativo, positivo e lipossoma, respectivamente. Portanto, a formulação desenvolvida nesse trabalho tem potencial para ser avaliada em estudos clínicos. / Breast cancer represents a severe public health problem. Among the drugs used in the treatment, paclitaxel is an effective cytotoxic drug, but associated with side effects. Hydrocloride metformin has shown promising results for cancer treatment, however it is very hydrophilic, a limiting factor for bioavailability. Rapamycin has demonstrated synergism with paclitaxel and potent anticancer activity, though it is a lipophilic drug with drawbacks that compromise its bioavailability. Nanostructured drug delivery systems, such as PEGylated liposomes are largely employed for pharmacokinetics improvement and enhancement of therapeutic effect. Furthermore, the functionalization of liposomes with monoclonal antibodies enables the selective delivery of the loaded drug to the target cell. In the present work, we aimed to develop and characterize liposomes and immunoliposomes functionalized with trastuzumab, containing paclitaxel, hydrocloride metformin and/or rapamycin, as well as to evaluate the formulations through in vitro and in vivo studies. The results showed that hydrocloride metformin was encapsulated with low efficiency, less than 20%, on the other hand paclitaxel and rapamycin could be co-loaded with suitable values of encapsulation efficiency, 56.32% for paclitaxel and 73.31% for rapamycin and nanometric particle size, 136.95 nm, based on a SPC:Chol:DSPE-PEG(2000) composition. The two drugs displayed slow release, and were converted to molecular and amorphous form, respectively for paclitaxel and rapamycin when encapsulated. The immunoliposomes were developed with high efficiency with trastuzumab and kept the nanometric size, with adequate encapsulation of drugs. Moreover, herein it was shown the synergism between paclitaxel and rapamycin co-loaded in liposomes in triple negative cells (4T1) and there was synergism between the two drugs mediated by the antibody in immunoliposomes in the HER2-positive cell line (SKBR3), due to the improved cell uptake mediated by trastuzumab. Finally, the results obtained in vitro were confirmed in vivo. Co-loaded paclitaxel and rapamycin were able to control tumor growth in a triple negative breast cancer animal model, while the immunoliposome containing the two drugs allowed for better control of tumor growth in a HER2-positive breast xenograft model, whose average tumor volume corresponded to 25.27%, 44.38% and 47.78% of the tumor volumes of positive control, negative control and liposome, respectively. Therefore, the formulation developed herein has potential to be evaluated in clinical trials.
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Estudo prospectivo da adição de metformina a 5-fluorouracil em pacientes com adenocarcinoma colorretal metastático refratário / Phase II Trial of Metformin Combined With 5-Fluorouracil in Patients With Refractory Metastatic Colorectal CancerVanessa da Costa Miranda 23 November 2016 (has links)
INTRODUÇÃO: Estudos observacionais e pré-clinicos sugerem o efeito antitumoral da metformina em tumores sólidos, incluindo o câncer colorretal. Entretanto, os efeitos da metformina no câncer colorretal ainda não foram testados em estudos prospectivos. PACIENTES E MÉTODOS: Este foi um estudo de fase II, unicêntrico, braço único de pacientes com câncer colorretal metastático em progressão e previamente tratados com 5-FU, irinotecano, oxaliplatina e anti-EGFR, se RAS selvagem. Os pacientes receberam metformina 850 mg VO duas vezes por dia e 5-FU 425 mg/m2 e leucovorin 50 mg IV semanal até progressão de doença, toxicidade inaceitável ou retirada de consentimento. O desfecho primário foi controle de doença em 8 semanas. RESULTADOS: Dos 50 pacientes incluídos, 11 (22%) alcançaram o desfecho primário. Para toda coorte, a SLP foi de 1,8 meses e a SG mediana de 7,9 meses. Quando avaliamos somente os 11 pacientes que alcançaram controle de doença na semana 8, a SLP foi de 5,6 meses e a SG foi de 16,2 meses. Houve tendência a maior sobrevida entre os obesos (12,4 vs 5,8 meses de acordo com IMC maior ou menor que 30) e aqueles que tiveram maior intervalo livre de 5FU antes de entrar no estudo. O tratamento foi bem tolerado e os principais efeitos colaterais de qualquer grau foram diarreia, náusea, vômito e mielotoxicidade. CONCLUSÃO: Neste estudo de fase II, a metformina combinada ao 5FU apresentou atividade modesta na população geral de pacientes com câncer colorretal metastático refratário. Em análise de subgrupo, obesos e maior intervalo livre de 5FU foram associados a controle de doença prolongado. Estudos prospectivos randomizados com metformina em câncer colorretal devem ser realizados / BACKGROUND: Observational and pre-clinical studies have suggested that metformin has antitumor effects in solid tumors, including colorectal cancer. However the effects of metformin in colorectal cancer have not been tested in clinical trials. PATIENTS AND METHODS: This was a single center, single-arm phase II clinical trial where histologically confirmed colorectal cancer patients with measurable and progressing metastatic disease previously treated with 5-FU, irinotecan, oxaliplatin and an anti-EGFR, if the tumor was RAS wild type, were enrolled to receive metformin 850 mg orally bid continuously plus 5-FU 425 mg/m2 and leucovorin 50 mg IV weekly until disease progression, unacceptable toxicity or consent withdrawn. The primary endpoint was disease control rate at 8 weeks. RESULTS: Among 50 patients included, 11 (22%) met the primary endpoint. The median progression free survival was 1.8 months and the median overall survival was 7.9 months. Analyzing only those 11 patients who achieved disease control rate at 8 weeks, their median progression-free survival was 5.6 months and their median overall survival was 16.2 months. There was a trend for prolonged median survival for obese patients (12.4 vs 5.8 months) and those longer off 5FU. The treatment was well tolerated and the main side effects were diarrhea, nausea, vomiting and myelotoxicity. CONCLUSION: Metformin and 5FU showed an overall modest but intriguing activity in refractory colorectal cancer patients in this phase II study. Some patients presented long-term disease control. Further trials are needed to confirm these results, particularly in obese patients with colorectal cancer
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