Los viroides, los agentes infecciosos conocidos más simples, están constituidos por una molécula circular de RNA monocatenario. A pesar de su pequeño tamaño (246-401 nt) y de no codificar proteínas, son capaces de replicarse autónomamente, moverse sistémicamente, y causar enfermedades en ciertas plantas. En el presente trabajo hemos profundizado en el estudio de dos metodologías para el control de viroides basadas en ribozimas de cabeza de martillo con motivos de estabilización terciaria, y en RNAs interferentes que inducen en la planta una respuesta defensiva de silenciamiento génico mediado por RNA. Las ribozimas derivadas del viroide latente de la berenjena (Eggplant latent viroid, ELVd), que en su contexto natural median el autocorte de los RNAs multiméricos generados por un mecanismo de replicación de círculo rodante, son particularmente interesantes para adaptarlas a un formato trans. Hemos observado que la secuencia del trinucleótido que precede el sitio de autocorte de la ribozima de polaridad (+) del ELVd afecta a su actividad autocatalítica. Las constantes catalíticas de distintas variantes de este trinucleótido (AUA, AUC, GUA, GUC) determinadas in vitro a baja concentración de magnesio son diferentes en condiciones co- y postranscripcionales. Estos resultados sugieren que la ribozima de polaridad (+) del ELVd, y muy posiblemente otras ribozimas de cabeza de martillo naturales, han sido evolutivamente seleccionadas para actuar durante la transcripción de los RNAs viroidales, y que el trinucleótido AUC que precede al sitio de autocorte no se encuentra en la mayoría de las ribozimas de cabeza de martillo naturales por favorecer la adopción de estructuras metaestables catalíticamente inactivas durante la transcripción. La variante ELVd(+)-GUC, que presenta una constante catalítica alta e induce el corte de una amplia fracción del transcrito primario, fue seleccionada para diseñar variantes en trans frente al viroide del tubérculo fusiforme de la patata (Potat / Carbonell Olivares, A. (2008). Resistencia a viroides inducida por ribozimas de cabeza de martillo y RNAs interferentes [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/2005

Las giberelinas (GAs) son hormonas vegetales que regulan diversos procesos del desarrollo y crecimiento de las plantas. Los niveles de las GAs activas (GA1 y GA4) están regulados por enzimas de biosíntesis como los GA 20-oxidasas (GA20ox) y GA 3-oxidasas (GA3ox) y por enzimas de catabolismo GA 2-oxidasas (GA2ox). Mediante un abordaje de genética reversa se ha estudiado el papel de algunos genes del metabolismo de GAs en la homeostasis de los contenidos de GAs y en el desarrollo de tabaco (Nicotiana tabacum var. xanthi). Plantas transgénicas que sobreexpresan un gen de GA3ox (35S:PsGA3ox1) presentaron pequeñas variaciones en el fenotipo así como leves incrementos en el contenido de GA1, probablemente debido a que este enzima no es limitante. Adicionalmente se encontró un aumento de expresión de algunos genes GA2ox, NtGA2ox3 y -5, los cuales parecen tener un papel importante en el control de la homeostasis de GAs cuando suceden pequeños incrementos en su contenido endógeno, por lo tanto serían los responsables de evitar la acumulación de GA1 convirtiéndolo en su catabolito, GA8, en estas plantas. Paralelamente, en el estudio del efecto de la sobreexpresión conjunta de una GA3ox con una GA20ox (35S:PsGA3ox1 x 35S:CcGA20ox1) se observaron pocas variaciones en el fenotipo así como en el contenido de GAs activas (GA1 + GA4) en comparación con su parental GA20ox. Estos resultados, corroboran el carácter no limitante de GA3ox en el metabolismo de GAs en tabaco. Por otro lado, se ha estudiado el papel de la familia de genes de GA 2-oxidasas (genes del catabolismo de GAs), mediante la técnica de silenciamiento génico post-transcripcional por RNA de interferencia (RNAi). Los GA2ox de tabaco están codificados por al menos 5 genes con alto grado de redundancia en su expresión. Con el objetivo de obtener plantas transgénicas de tabaco con múltiple silenciamiento génico se elaboró una construccion tipo horquilla portadora de una secuencia altamente conservada en los 5 clones de / Gallego Giraldo, LM. (2008). Efecto de la sobreexpresión y del silenciamiento de genes del metabolismo de giberelinas sobre el desarrollo de tabaco [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/2303

Los carpelos, organizados en un gineceo, presentan el mayor grado de complejidad anatómica y funcional de entre los órganos florales. El fruto deriva fundamentalmente del gineceo y es un órgano altamente especializado cuya función, una vez se produce la polinización y fertilización, es asegurar la maduración y la posterior dispersión de las semillas. A pesar del gran progreso que ha tenido lugar en los últimos años, aún quedan por resolver numerosos interrogantes acerca de la morfogénesis del gineceo y la fructificación. Una manera obvia de contribuir al esclarecimiento de estas cuestiones es desvelar la participación de nuevos moduladores genéticos, cuyas alteraciones provoquen perturbaciones morfológicas visibles en el desarrollo del gineceo. En esta Tesis Doctoral se ha pretendido profundizar en la comprensión de las vías genéticas implicadas en el desarrollo del gineceo, así como de la coordinación de dichas rutas. Para ello se ha realizado un esfuerzo para caracterizar funcionalmente dos miembros de una familia de factores transcripcionales con dominio B3, TOP1 y TOP2, que parecían estar implicados en la diferenciación del gineceo y ser un factor común a varias de las vías ya descritas. Se ha intentado establecer cuáles son las relaciones genéticas y moleculares de estos genes con otros identificados previamente, y que actúan en distintos aspectos del desarrollo del gineceo y el fruto de Arabidopsis. Para ello, se han caracterizado funcionalmente dichos genes mediante la obtención de líneas de pérdida y de ganancia de función de los mismos, y la caracterización fenotípica de dichos mutantes. Así, se ha comprobado que están implicados redundantemente en el desarrollo de las regiones apicales del gineceo, promoviendo la diferenciación de las células del estilo y el estigma. Se ha determinado que el patrón de expresión espacio-temporal de TOP1 y TOP2 coincide con las regiones afectadas en los mutantes de pérdida de función, es decir, el estilo y el estigma. Tambié / Trigueros González, M. (2008). Análisis funcional de los factores de trascripción Tower-of-Pisa1 y Tower-of-Pisa2 y su implicación en el desarrollo del gineceo de Arabidopsis [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/2669

Estudios realizados en Atalantia citroides, un género afín de los cítricos, mostraron que estaba infectada con un viroide no descrito hasta el momento. Este nuevo viroide tiene un genoma de 293-294 nucleótidos con una alta proporción de bases GC, una región central conservada que es característica de los miembros del género Apscaviroid, y también la región terminal conservada que tienen este y otros géneros de la familia Pospiviroidae. La estructura secundaria de mínima energía libre predicha para este nuevo viroide es una conformación en forma de varilla con un 68.7% de nucleótidos apareados y con una identidad de secuencia respecto a los otros viroides inferior al 90%, que es el límite convenido para separar las diferentes especies de viroides dentro de un mismo género. Los ensayos de infectividad utilizando el cidro Etrog han mostrado que este nuevo viroide produce síntomas característicos suaves. La co-inoculació de este nuevo viroide con Citrus bent leaf viroid o con Citrus dwarfing viroid, que también son miembros del género Apscaviroid, causa interacciones sinérgicas que se manifiestan induciendo síntomas muy pronunciados en las hojas y un enanismo muy marcado. Este aumento en la intensidad de síntomas no está acompañado por variaciones en la acumulación del viroide en la planta ya que su concentración se mantiene inalterada en plantas co-inoculadas. De acuerdo con estas propiedades moleculares y biológicas, así como por su capacidad por replicarse en A. citroides, este nuevo viroide que tentativamente hemos nombrado Citrus viroid V (CVd-V), ha sido propuesto como una nueva especie del género Apscaviroid. El análisis de 64 muestras provenientes de varias zonas citrícolas ha mostrado que CVd-V está presente en los Estados Unidos, España Nepal, y el Sultanato de Oman. Estos resultados indican que este viroide no ha surgido recientemente y está bastante difundido por diferentes partes del mundo. Los ensayos de transmisión a naranjo, mandarino, híb / Serra Alfonso, P. (2009). Estudios de Patogenicidad de Viroides del Género Apscaviroide y Hostuviroide en cítricos [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/6028

En esta Tesis Doctoral se ha abordado el estudio de la respuesta al frío en el flavedo de frutos cítricos, simulando tratamientos cuarentenarios requeridos para evitar la propagación de plagas con la exportación. Desafortunadamente, hay variedades sensibles que desarrollan síntomas de daño por frío durante este tratamiento. En este trabajo se utilizaron frutos de Clementina de Nules (CN), variedad tolerante, y de Clementina Fortune (F), sensible, para analizar a nivel transcriptómico las respuestas de adaptación y de desarrollo de daños durante la exposición al frío. Para ello (1) se generaron dos genotecas de cDNA (una de longitud completa) representativas de flavedo de frutos CN sometidos a estrés por frío; (2) los cDNAs novedosos obtenidos se incluyeron (10,3%) junto con otros (12672 ESTs totales) para generar la primera micromatriz del Proyecto de Genómica de Cítricos; (3) mediante ésta micromatriz se abordó el análisis transcriptómico de CN y F. Los resultados manifestaron que en ambas variedades se produjo una represión de procesos biosintéticos, principalmente de proteínas y también de lípidos, y se activó su catabolismo. Algunas diferencias transcriptómicas podrían ser causantes, al menos en parte, de la tolerancia de CN, al igual que el retraso de la respuesta al frío en F. Por último, también se detectó un programa de expresión tardío exclusivo de F, que podría relacionarse con el desarrollo de daños. / Royo Brun, C. (2010). Respuesta de los frutos cítricos a las bajas temperaturas: estudio mediante micromatrices [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/8642

El exceso de sales en el medio causa grandes inconvenientes tanto a nivel agrícola debido a las pérdidas que se producen en la calidad y la cantidad de las cosechas, como a nivel médico, siendo responsable de un gran número de enfermedades. El estrés osmótico desencadena mecanismos adaptativos complejos que estudiamos en la presente tesis utilizando como organismo modelo la levadura Saccharomyces cerevisiae por tratarse de células eucariotas unicelulares metodológicamente accesibles y por la conservación evolutiva de los mecanismos moleculares de la adaptación al estrés entre organismos eucariotas. El principal objetivo de la presente tesis consistió en identificar nuevos procesos moleculares que tienen lugar en las células de levadura cuando éstas sufren un estrés hiperosmótico. Hasta el momento se sabía que la respuesta a estrés osmótico involucraba un gran número de procesos biológicos que tienen lugar a varios niveles como son la regulación de los transportadores de iones, la síntesis de osmolitos para mantener estable la estructura celular, la regulación del ciclo celular y de la traducción y la activación masiva de la expresión génica. Durante la presente tesis hemos identificado a la mitocondria como orgánulo cuya funcionalidad es crucial para la adaptación de las células de levadura al estrés hiperosmótico. Mediante análisis northern mostramos que las células responden al estrés osmótico activando la mitocondria al nivel de expresión génica. Mediante ensayos de actividad enzimática, mostramos que la mitocondria de las células sometidas a estrés es más activa que en condiciones óptimas de crecimiento y mediante ensayos proteómicos, observamos diferencias notables entre los proteomas mitocondriales de aquéllas células que crecen en condiciones hiperosmóticas. Además, hemos demostrado que una de las mayores funciones de la mitocondria en condiciones de estrés osmótico es el control de la generación de estrés oxidativo. / Martínez Pastor, MM. (2011). Análisis de la función y la regulación de la mitocondria de la levadura Saccharomyces cerevisiae en respuesta a estrés osmótico [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/10600

Os marcadores microssatélites por serem de natureza codominante e multialélica tornam-se ideais para a caracterização, mapeamento e seleção assistida. Os locos microssatélites disponíveis têm sido utilizados efetivamente na caracterização de acessos de bananeira (Musa), porém muitos deles têm se mostrado com baixa eficiência de amplificação. Neste sentido, os objetivos deste trabalho foram: desenvolver novos locos de microssatélites, caracterizar 224 acessos de bananeira do banco de germoplasma da Embrapa em relação à ploidia e constituição genômica empregando abordagens moleculares e estabelecer relações genéticas entre eles. Foram desenvolvidos 50 novos locos de microssatélites dos quais 44 foram polimórficos entre os acessos analisados. Para a caracterização da ploidia dos acessos foi utilizado a citometria de fluxo, e para a definição da composição genômica foram empregados polimorfismo nos genes ribossomiais nucleares (rDNA) e 16 locos microssatélites, que também serviram para estabelecer as relações genéticas entre os acessos. Além disso, foram sequenciados regiões do rDNA de 17 acessos de bananeira para identificação de polimorfismo de base única (SNP) associados ao genoma A e B. A constituição genômica e/ou ploidia determinada por abordagens moleculares confirmou a classificação previamente estabelecida por descritores morfológicos, com exceção dos acessos Marmelo, Pitogo e Pisang Nangka. As regiões do rDNA sequenciadas permitiram identificar 17 SNPs específicos para M. balbisiana, que poderão ser utilizados para classificar acessos quanto a constituição genômica. A análise de agrupamento derivada da genotipagem dos acessos com 16 locos de microssatélites subdividiu os genótipos de acordo com a ploidia, constituição genômica e subgrupos de bananeira, enquanto que a abordagem empregando o modelo bayesiano corroborou de forma geral com essa categorização. Foi detectada uma ampla heterogeneidade nos acessos diplóides, onde poucos acessos triplóides tiveram sua ancestralidade definida nos grupos dos acessos diplóides. / Microsatellite markers are co-dominant and multiallelic, and the method of choice for genetic characterization, mapping, and assisted selection breeeding. Microsatellite loci have been effectively used to characterize banana (Musa) accessions, but in some cases they have shown low amplification efficiency. Thus, the objectives of this work were to develop new microsatellite loci; to characterize 224 accessions from the Embrapa germplasm collection of banana for ploidy and genomic constitution, as well as to establish genetic relationships among the accessions. Fifty new microsatellite loci were developed, from which 44 were polimorphic. Flow citometry was employed to characterize ploidy, while genomic constitution was determined by polymorphism at the nuclear ribosomal gene (rDNA) and 16 microsatellite loci, also used to establish the genetic relationship among the accessions. Additionally, rDNA regions were sequenced from 17 banana accessions to identify specific single nucleotide polymorphism (SNP) associated with the A or B genome. The genomic constitution and/or ploidy determined by various molecular approaches confirmed the previous classification established by morphological descriptors, except for Marmelo, Pitogo and Pisang Nangka. The sequenced rDNA regions allowed to identify 17 SNPs specific for M. balbisiana, which could be used to classify accessions according to genomic composition. Clustering analysis derived from accession genotyping using 16 microsatellite loci subdivided genotypes according to ploidy, genomic composition and banana subgroups, while the approach using a Bayesian model corroborated in general terms this categorization. A large heterogeneity of the diploid accessions was detected, which restrict the definition of ancestrality of triploid accessions in the diploid accession groups.

O Projeto Genoma Humano do Câncer (PGHC), financiado pela FAPESP e pelo Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o câncer, buscou identificar os genes expressos nos tipos mais comuns de câncer no Brasil. Tal projeto conseguiu identificar aproximadamente um milhão de sequências de genes de tumores frequentes no Brasil. A contribuição brasileira foi maior para tumores de cabeça e pescoço, mama e cólon. Uma das iniciativas mais recentes e estimuladas pelo PGHC é o projeto Genoma Clínico, o qual visa desenvolver novas formas de diagnóstico e tratamento do câncer através do estudo de genes expressos. A partir da análise molecular de tecidos saudáveis e neoplásicos em diferentes estágios, é possível identificar marcadores de prognóstico, permitindo escolhas de terapias mais adequadas e eficientes. A proteína MARK3 foi identificada como um desses marcadores, em neoplasias de tecidos de cabeça e pescoço, sendo o objetivo deste estudo a aplicação de técnicas de bioinformática e modelagem molecular no planejamento baseado em estrutura de candidatos a fármacos antineoplásicos que bloqueiem a atividade da proteína MARK3. Após screening virtual em bases de dados de compostos (1.000.000 aproximadamente) com propriedades drug-like, 20 compostos com potencial de inibidor da MARK3 foram selecionados. Os modos de ligação para cada um dos mesmos no sítio ligante da proteína MARK3 foram sugeridos por simulações de docking e apresentaram um bom encaixe espacial com os sítios receptores virtuais calculados pelos campos de interação molecular (MIF). Simulações de dinâmica molecular foram realizadas com o intuito de avaliar a estabilidade dos compostos selecionados, que também foram avaliados quanto à presença de grupamentos toxicofóricos em sua estrutura. / The Brazilian Project Genoma Câncer (PGHC) supported by FAPESP and the Ludwig Institute for Cancer Research, intended to identify the genes involved in the most common cases of cancer in Brazil. In this project about a million of gene sequences were identified. The major contribution was made in breast, colorectal and head and neck cancers. The results obtained stimulated the creation of another project, called Genoma Clínico, which intend to develop new trends in treatments and diagnosis of cancer based on the study of expressed genes. Analyzing healthy and neoplasic tissues in different stages, it is possible to identify molecular markers related to the prognosis of cancer, allowing the use of more efficient therapies. The MARK3 protein was identified as a molecular marker in head and neck cancer, where the objective of this work lies in the application of bioinformatics and molecular modeling strategies by structure-based drug design to identify potential antineoplasic drug candicates that could act against MARK3 protein. After the virtual screening simulations performed with drug-like compound databases, containing approximately 1.000.000 compounds, 20 were selected as potential ligands of MARK3 protein. The binding modes suggested for these compounds, by docking simulations, presented a good spatial fit when compared with the virtual receptor sites calculated by molecular interaction fields (MIF). Molecular dynamics simulations were performed in order to evaluate de stability of the binding modes suggested. The potential ligands were also evaluated to identify toxicophoric features in its chemical structures.

Made available in DSpace on 2016-02-26T13:36:33Z (GMT). No. of bitstreams: 2 amanda_hammes_ioc_mest_2012.pdf: 2580577 bytes, checksum: c40f0f68c566ee77505a8966c14e2e8e (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2016-01-13 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Uma família de enzimas do tipo aspartil proteases, conhecida como Plasmepsinas, tem sido descrita como alvo atrativo para pesquisa e desenvolvimento de novos compostos terapêuticos para o tratamento da malária. Isto se deve ao fato de que no vacúolo alimentar do parasita existem quatro Plasmepsinas ativas e a inibição destas impede que o parasita degrade a hemoglobina, sua fonte de nutrientes para crescimento e maturação. Sabendo-se que os parasitas Plasmodium falciparum spp. adquirem uma rápida resistência aos atuais fármacos antimalariais, se faz necessário que novos e mais efetivos fármacos sejam descobertos para tratamento desta doença. A área de planejamento de novos fármacos baseado em estrutura (Structure Based Drug Design - SBDD) é considerada estratégica pois se baseia em uma maior compreensão dos mecanismos de reconhecimento molecular através da utilização de métodos computacionais O objetivo deste trabalho foi estudar, através da identificação dos modos de ligação e da determinação da energia livre de ligação, uma nova série de compostos planejados pelo Departamento de Síntese Orgânica de Farmanguinhos-Fiocruz. Métodos de docking e dinâmica molecular foram combinados e mostraram vantagens na utilização conjunta dessas técnicas apresentando uma boa correspondência entre o valor de energia livre de ligação, calculado através do método LIE, e o valor da afinidade de ligação obtida experimentalmente para os compostos estudados. Os resultados foram satisfatórios pois mostraram que os métodos usados no estudo de interações receptor-ligante envolvendo moléculas da família de aspartil proteases são interessantes na determinação dos plausíveis modos de ligação dos protótipos no sítio de ligação do alvo molecular / A family of aspartyl proteases enzyme, known as Plasmepsins, has been described as attractive target for research and development of new therapeutic com pounds for treatment of malaria. This is because within the digestive vacuole of the parasite there exist four active Plasmepsins whose inhibition prevents these parasites to degrade the hemoglobin which is the source of nutrients for their growth and matu ration. Bearing in mind that the parasites of the genre Plasmodium falciparum spp . acquire a rapid resistance to the antimalarial drugs currently on the market, it is necessary that new and more effective compounds are discovered to treat the disease. The field of Structure Based Drug Design – SBDD is nowadays considered crucial because it relies on the profound understanding of the mechanisms of molecular recognition through the use of computational methods. Thus, the goal of this study was to identify th e binding modes and determining the free energy of binding of a new series of compounds planned by the Department of Organic Synthesis of Farmanguinhos – FIOCRUZ. The joint application of docking and molecular dynamics methodologies showed advantages in us ing these techniques together. The results presented a good correspondence between the calculated free energy values using the Linear Interaction Energy – LIE method of compounds and their experimental values. The results may be considered satisfactory in the context of this job and show that the approach here applied to study receptor - ligand interactions involving molecules of the aspartyl proteases family was adequate in determining the plausible binding modes of prototypes molecules in the target binding site

O Projeto Genoma Humano do Câncer (PGHC), financiado pela FAPESP e pelo Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o câncer, buscou identificar os genes expressos nos tipos mais comuns de câncer no Brasil. Tal projeto conseguiu identificar aproximadamente um milhão de sequências de genes de tumores frequentes no Brasil. A contribuição brasileira foi maior para tumores de cabeça e pescoço, mama e cólon. Uma das iniciativas mais recentes e estimuladas pelo PGHC é o projeto Genoma Clínico, o qual visa desenvolver novas formas de diagnóstico e tratamento do câncer através do estudo de genes expressos. A partir da análise molecular de tecidos saudáveis e neoplásicos em diferentes estágios, é possível identificar marcadores de prognóstico, permitindo escolhas de terapias mais adequadas e eficientes. A proteína MARK3 foi identificada como um desses marcadores, em neoplasias de tecidos de cabeça e pescoço, sendo o objetivo deste estudo a aplicação de técnicas de bioinformática e modelagem molecular no planejamento baseado em estrutura de candidatos a fármacos antineoplásicos que bloqueiem a atividade da proteína MARK3. Após screening virtual em bases de dados de compostos (1.000.000 aproximadamente) com propriedades drug-like, 20 compostos com potencial de inibidor da MARK3 foram selecionados. Os modos de ligação para cada um dos mesmos no sítio ligante da proteína MARK3 foram sugeridos por simulações de docking e apresentaram um bom encaixe espacial com os sítios receptores virtuais calculados pelos campos de interação molecular (MIF). Simulações de dinâmica molecular foram realizadas com o intuito de avaliar a estabilidade dos compostos selecionados, que também foram avaliados quanto à presença de grupamentos toxicofóricos em sua estrutura. / The Brazilian Project Genoma Câncer (PGHC) supported by FAPESP and the Ludwig Institute for Cancer Research, intended to identify the genes involved in the most common cases of cancer in Brazil. In this project about a million of gene sequences were identified. The major contribution was made in breast, colorectal and head and neck cancers. The results obtained stimulated the creation of another project, called Genoma Clínico, which intend to develop new trends in treatments and diagnosis of cancer based on the study of expressed genes. Analyzing healthy and neoplasic tissues in different stages, it is possible to identify molecular markers related to the prognosis of cancer, allowing the use of more efficient therapies. The MARK3 protein was identified as a molecular marker in head and neck cancer, where the objective of this work lies in the application of bioinformatics and molecular modeling strategies by structure-based drug design to identify potential antineoplasic drug candicates that could act against MARK3 protein. After the virtual screening simulations performed with drug-like compound databases, containing approximately 1.000.000 compounds, 20 were selected as potential ligands of MARK3 protein. The binding modes suggested for these compounds, by docking simulations, presented a good spatial fit when compared with the virtual receptor sites calculated by molecular interaction fields (MIF). Molecular dynamics simulations were performed in order to evaluate de stability of the binding modes suggested. The potential ligands were also evaluated to identify toxicophoric features in its chemical structures.