Introdução: A falha ou atraso no diagnóstico de morte encefálica resulta na ocupação desnecessária de um leito, em perdas emocionais e financeiras, e na indisponibilidade de captação de órgãos. O médico intensivista tem fundamental papel nesse diagnóstico, pois quase todos os pacientes encontram-se em unidades de cuidados intensivos no momento do diagnóstico de morte encefálica. Objetivo: Avaliar o conhecimento sobre morte encefálica entre os médicos que atuam em unidades de cuidados intensivos no município de Porto Alegre. Método: Estudo transversal descritivo, com aplicação de um questionário em 246 médicos que trabalham em unidades de cuidados intensivos, em uma amostra consecutiva entre abril e dezembro de 2005. Utilizamos testes estatísticos bilaterais, com um nível de significância alfa de 0,05. Resultados: Encontramos uma prevalência de desconhecimento do conceito de morte encefálica de 17%. Vinte por cento dos entrevistados desconheciam a necessidade legal de exame complementar para o diagnóstico. Quarenta e sete por cento se consideraram no nível máximo de segurança para explicar o conceito para a família de um paciente. Vinte e nove por cento desconehciam a hora do óbito legal para os pacientes em morte encefálica. Os intensivistas pediátricos tiveram um menor conhecimento do conceito em relação aos intensivistas de adultos. Conclusões: O atual conhecimento sobre morte encefálica é insuficiente entre os profissionais que mais freqüentemente se deparam com pacientes nessa situação. Há necessidade de educação sobre o tema a fim de evitar gastos desnecessários, diminuir o sofrimento familiar e aumentar a oferta de órgãos para transplantes. / Introduction: Failure or delay in diagnosing brain death leads to the needless occupation of a bed, emotional and financial losses, and unavailability of organs for transplants. The intensive care physician plays an essential role in this diagnosis, since almost all the patients are in intensive care units at the time brain death is diagnosed. Objective: To evaluate knowledge on the concept of brain death among physicians working in intensive care units in the municipality of Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil. Methods: Cross-sectional study. Two hundred forty-six physicians who work in intensive care units were interviewed in a consecutive sample between April and December 2005. We used two-sided statistical tests with a 0.05% alpha level of significance. Results: We found a prevalence of 17% ignorance regarding the concept of brain death. Twenty per cent of the interviewees ignored the legal need for complementary confirmatory testing in order to perform the diagnosis. Forty-seven per cent considered themselves as having the highest level of confidence to explain the concept to a patient’s family. Twentynine per cent made a mistake in determining the legal time of death for brain dead patients. Pediatric intensivists know less about the concept, compared with the adult intensivists (p<0.001). Conclusion: The current knowledge of brain death is insufficient among the health care professionals who most often encounter patients in this situation. There is need for education on the subject, in order to avoid unnecessary expenses, reduce family suffering and increase the offer of organs for transplants

Introdução: A falha ou atraso no diagnóstico de morte encefálica resulta na ocupação desnecessária de um leito, em perdas emocionais e financeiras, e na indisponibilidade de captação de órgãos. O médico intensivista tem fundamental papel nesse diagnóstico, pois quase todos os pacientes encontram-se em unidades de cuidados intensivos no momento do diagnóstico de morte encefálica. Objetivo: Avaliar o conhecimento sobre morte encefálica entre os médicos que atuam em unidades de cuidados intensivos no município de Porto Alegre. Método: Estudo transversal descritivo, com aplicação de um questionário em 246 médicos que trabalham em unidades de cuidados intensivos, em uma amostra consecutiva entre abril e dezembro de 2005. Utilizamos testes estatísticos bilaterais, com um nível de significância alfa de 0,05. Resultados: Encontramos uma prevalência de desconhecimento do conceito de morte encefálica de 17%. Vinte por cento dos entrevistados desconheciam a necessidade legal de exame complementar para o diagnóstico. Quarenta e sete por cento se consideraram no nível máximo de segurança para explicar o conceito para a família de um paciente. Vinte e nove por cento desconehciam a hora do óbito legal para os pacientes em morte encefálica. Os intensivistas pediátricos tiveram um menor conhecimento do conceito em relação aos intensivistas de adultos. Conclusões: O atual conhecimento sobre morte encefálica é insuficiente entre os profissionais que mais freqüentemente se deparam com pacientes nessa situação. Há necessidade de educação sobre o tema a fim de evitar gastos desnecessários, diminuir o sofrimento familiar e aumentar a oferta de órgãos para transplantes. / Introduction: Failure or delay in diagnosing brain death leads to the needless occupation of a bed, emotional and financial losses, and unavailability of organs for transplants. The intensive care physician plays an essential role in this diagnosis, since almost all the patients are in intensive care units at the time brain death is diagnosed. Objective: To evaluate knowledge on the concept of brain death among physicians working in intensive care units in the municipality of Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil. Methods: Cross-sectional study. Two hundred forty-six physicians who work in intensive care units were interviewed in a consecutive sample between April and December 2005. We used two-sided statistical tests with a 0.05% alpha level of significance. Results: We found a prevalence of 17% ignorance regarding the concept of brain death. Twenty per cent of the interviewees ignored the legal need for complementary confirmatory testing in order to perform the diagnosis. Forty-seven per cent considered themselves as having the highest level of confidence to explain the concept to a patient’s family. Twentynine per cent made a mistake in determining the legal time of death for brain dead patients. Pediatric intensivists know less about the concept, compared with the adult intensivists (p<0.001). Conclusion: The current knowledge of brain death is insufficient among the health care professionals who most often encounter patients in this situation. There is need for education on the subject, in order to avoid unnecessary expenses, reduce family suffering and increase the offer of organs for transplants

Este trabalho pretende explorar a construção científica do conceito de morte encefálica e a maneira como ele foi incorporado na prática médica. Até 1968, do ponto de vista biológico, o que determinava a morte do corpo era a parada cardíaca. Descobertas como o coma dépassé (um estágio de coma considerado irreversível) e o ventilador mecânico (que substitui o sistema respiratório) tornaram possível que pacientes antes considerados mortos, sobrevivessem por um período indeterminado. Aliada a esta questão, temos técnicas mais avançadas de cirurgias de transplantes de órgãos, mas um número escasso de órgãos que podem ser transplantados. Desse modo, em 1968 foi formado um Comitê pela Escola de Medicina de Harvard que definiu o coma dépassé como morte encefálica. A fim de compreender a operacionalização da morte encefálica na prática médica, foram entrevistados médicos que atuam em Unidades de Terapia Intensiva e médicos que pertencem a equipes de transplantes. Os dados obtidos junto aos informantes demonstram que a morte encefálica é um conceito envolto em ambigüidades e incoerências. A morte encefálica é referida como a morte técnica em oposição à morte natural, não significa a morte biológica do corpo, e representa uma situação de liminariedade, na qual o “ser” nesta condição não é mais o que era antes do evento da morte encefálica (uma pessoa, um paciente), mas ainda não adquiriu o status de morto, pois o coração permanece funcionando. Além disto, foi verificado que o conceito de morte encefálica não está isento de interesses dos atores envolvidos nesta questão. Estes interesses revelam as posições de cada ator no campo médico, e as estratégias usadas para legitimar ou subverter o conceito. Nesse sentido, pretendi contextualizar a morte encefálica enquanto um conceito produzido na esfera científica, demonstrando que ele é datado e localizado social e historicamente. Assim, a morte encefálica só faz sentido na sociedade moderna e ocidental, na qual a ciência tem uma importante centralidade na definição de “verdades”. / This paper intends to explore the scientific construction of the concept of the brain death and the way it was incorporated on the medical practices. Untill 1968, from the biological point of view, what determined the death of the body was the cardiac arrest. Discoveries such as the dépassé coma (a stage of coma considered to be irreversible) and the artificial ventilating (thats substitutes the respiratory system) made possible that pacients that before would be considered death to survive for an indeterminate period of time. Allied to this question, there are more developed techniques of organ transplant surgeries, but a scarce number of organs that can be transplanted. This way, in 1968 the Harvard Medical School Comitee was formed and it defined the dépassé coma as brain death. To try to understand how the brain death acts on the medical practices, doctors that work on the Intensive Care Units and those who belong to trannsplant´s teams were interviewed. The data obtained from the informers show that the brain death is a concept that is involved on ambiquities and incoherences. The brain death is related as technical death in opposition to the natural death, it doesen´t mean biological death of the body, and it represents a situation of uncertain on which the “being” on this conditions is no longer what it was before the event of the brain death (a person, a pacient), but still hasn´t acquired the status of death, since the heart is still working. Besides that, it was verified that the concept of brain death is not exempt of the interests of the actors involved on this question. This interests reveal the positions of each actor on the medical field, and the strategies used to legitimize or to subvert the concept. On this sence, I intended to put a context on the encefálica death as a concept produced on the scientific area, showing that it is dated and located socially and historically. Thus, the brain death only makes sence on modern and occidental society, on which the science plays an important central role on the definition of the “truths”.

Submitted by Mendes Márcia (marciinhamendes@gmail.com) on 2013-07-19T14:20:03Z No. of bitstreams: 1 DISSER_PGENF_192_SIMONE CARDOSO.pdf: 39715 bytes, checksum: 788cdb0934ce0016005476446a9a8c93 (MD5) / Approved for entry into archive by Flávia Ferreira(flaviaccf@yahoo.com.br) on 2013-07-23T13:36:52Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DISSER_PGENF_192_SIMONE CARDOSO.pdf: 39715 bytes, checksum: 788cdb0934ce0016005476446a9a8c93 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-07-23T13:36:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSER_PGENF_192_SIMONE CARDOSO.pdf: 39715 bytes, checksum: 788cdb0934ce0016005476446a9a8c93 (MD5) Previous issue date: 2006-05-15 / Este estudo emergiu das inquietações oriundas do cuidar das famílias dos pacientes na condição de morte encefálica. Percebia que ao cuidar das famílias surgia uma série de dilemas morais que não entendia como conduzir. Teve como objetivo Conhecer os dilemas morais, das enfermeiras, emergentes no cuidado da família dos pacientes na condição de morte encefálica a partir da perspectiva da bioética de proteção latino-americana. Trata-se de um estudo qualitativo, descritivo. As participantes foram as enfermeiras das unidades de terapia intensiva de um hospital de grande porte da cidade de Salvador, referência para trauma. Para coleta de dados utilizei a técnica de entrevista semi- estruturada segundo roteiro pré-estabelecido. Para compreensão dos dados foram utilizadas as análise ideográfica e nomotética proposta por Martins e Bicudo, de onde emergiram três categorias com suas respectivas sub categorias: Categoria 1 - Dilemas emergentes das enfermeiras na vivência com as famílias dos pacientes na condição de morte encefálica, as sub categorias são; alteridade, responsabilidade, implicações éticas e legais, respeito ao momento de crença, a distância entre a compreensão e o respeito à autonomia e tomada de decisão. Categoria 2 - Cuidando do paciente na condição de morte encefálica, as sub categorias são; o cuidado técnico, consciência da morte, motivação para cuidar e limites profissionais e a Categoria 3 - Desconfiança sobre: organização do sistema de transplante e no agir da equipe, e as sub categorias são; as enfermeiras revelam desconfiar da organização do sistema de transplante e a família revela desconfiança no agir da equipe. Nas considerações finais conheci os dilemas morais das enfermeiras emergentes na vivência com as famílias dos pacientes na condição de morte encefálica no seu espaço de cuidar como um agir protetor.

A reposição de ilhotas pancreáticas é uma forma eficaz de se restabelecer a homeostase glicêmica em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 com controle metabólico instável (“DM1 lábil”). Entretanto, ao longo do processo de isolamento, a partir do pâncreas do doador em morte encefálica (ME) e posterior enxerto no receptor, perdas importantes, tanto no número quanto na qualidade das ilhotas, limitam a eficácia do procedimento de transplante. Frequentemente, transplantes sequenciais de dois ou até três pâncreas são necessários para se atingir a independência de insulina exógena. Mesmo que centros transplantadores já reportem boas taxas de sucesso, utilizando apenas um doador por paciente, a escassez de doadores ainda é um forte limitador dessa terapêutica, dificultando a adoção da reposição de ilhotas como prática clínica de rotina para o tratamento de pacientes com DM1 lábil. Entre os fatores responsáveis pela perda das ilhotas, pode-se destacar o intenso estresse inflamatório produzido pela ME do doador. Semelhantemente ao que ocorre com ilhotas pancreáticas, estudos clínicos e experimentais evidenciam que a ME induz danos teciduais irreversíveis em vários outros órgãos e tecidos destinados a transplante, tais como o coração, pulmões, rins e fígado. Órgãos provenientes de doadores vivos, em geral, resultam em desfechos pós-transplante mais favoráveis quando comparados às taxas de sucesso obtidas com órgãos derivados de doadores cadavéricos. Estudos recentes demonstram que a Exendin-4, um análogo do glucagon-like peptide-1 (GLP-1), possui propriedades anti-inflamatórias, pró-proliferativas e de redução da apoptose de células β pancreáticas. Interessantemente, esse mesmo análogo também apresentou efeitos protetores em diversos modelos animais de doenças hepáticas. Sendo assim, nós hipotetizamos que a administração dessa droga a doadores cadavéricos poderia amenizar os danos causados pela ME nas ilhotas pancreáticas e no tecido hepático, preservando a qualidade desses tecidos para uso em transplantes. A fim de testar a hipótese sugerida, desenvolveram-se dois estudos em modelo murino de ME. A administração de Exendin-4 a animais com ME foi avaliada em relação a diversos parâmetros de dano e qualidade teciduais, além de marcadores inflamatórios e expressão gênica de genes ligados a inflamação e estresse. Grupos de animais que não sofreram ME ou que sofreram ME mas não receberam a droga foram utilizados como controles nesses experimentos. Os resultados gerados indicam que a administração de Exendin-4 a ratos em ME melhora a viabilidade e a função de ilhotas pancreáticas isoladas. Isso foi acompanhado por uma redução na expressão gênica da citocina pró-inflamatória Interleukin-1 beta (Il1b) no tecido pancreático. Além disso, o tratamento com Exendin-4 também modulou a expressão de genes que codificam para proteínas de controle do estresse oxidativo celular, a superoxide dismutase-2 (Sod2) e a uncoupling protein-2 (Ucp2). Genes relacionados ao estresse do retículo endoplasmático, C/EBP Homologous Protein (Chop) e Heat Shock 70kDa Protein 5 (Hspa5), também conhecido como immunoglobulin heavy-chain binding protein (BiP), tiveram suas expressões reduzidas em ilhotas isoladas de animais tratados. Recentemente, tem sido demonstrado que o estresse do retículo endoplasmático participa no mecanismo de morte celular da célula β induzida por citocinas. Assim, nós sugerimos que o efeito protetor da Exendin-4 contra os danos causados pela ME provavelmente se dê através de uma diminuição da inflamação e do estresse oxidativo no ambiente pancreático, o que se traduz em uma menor ativação do estresse do retículo endoplasmático na célula β, consequentemente, reduzindo a morte celular nas ilhotas isoladas. Em ressonância com os efeitos benéficos observados nas ilhotas, animais tratados também apresentaram níveis reduzidos de marcadores de dano hepático circulantes, além de uma diminuição significativa nas taxas de apoptose no tecido hepático. Os resultados aqui apresentados, portanto, sugerem que a administração de Exendin-4 a doadores cadavéricos de múltiplos órgãos tem o potencial para minimizar os efeitos deletérios causados pela ME nas ilhotas pancreáticas e no fígado. O GLP-1, uma incretina gastrointestinal secretada pelas células L do intestino delgado, estimula a secreção de insulina dependente de glicose nas células β pancreáticas. Estudos recentes demonstram que o GLP-1 é capaz de proteger as células β do estresse oxidativo e dos danos inflamatórios, os quais são considerados fatores importantes não apenas na mediação dos danos teciduais induzidos pela ME, mas também na patogênese do diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Tal efeito estimulatório dependente de glicose pode ser explorado como uma estratégia terapêutica alternativa para o tratamento de pacientes com DM2, por reestabelecer a homeostase glicêmica e eliminar o risco de hipoglicemia associada à injeção exógena de insulina. Recentemente, vários ensaios clínicos confirmaram os efeitos benéficos de análogos do GLP-1, que incluem um melhor controle glicêmico e perda de peso, resultando na aprovação de tais análogos para o tratamento clínico do DM2. No entanto, os mecanismos moleculares que medeiam a estimulação da secreção de insulina pelo GLP-1 não são totalmente conhecidos. Isso gera a necessidade do desenvolvimento de estudos bioquímicos detalhados para elucidação das vias de transdução de sinal intracelulares responsáveis pela execução dos efeitos estimulatórios do GLP-1 na secreção de insulina. Devido à dependência de glicose para a ativação do seu efeito estimulatório, nós hipotetizamos que o GLP-1 possa atuar na regulação da atividade bioenergética de metabolismo da glicose na célula β. Utilizando-se da linhagem celular clonal secretora de insulina, BRIN-BD11 e ilhotas isoladas de camundongos, nós demonstramos que a sinalização através do receptor do GLP-1 (GLP-1R) promove a glicólise e, consequentemente, aumenta o conteúdo de ATP intracelular. Os dados deste estudo sugerem que isso provavelmente seja mediado pela ativação da mammalian Target of Rapamycin (mTOR), resultando na acumulação do fator de transcrição Hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF-1α), que por sua vez promove um aumento na expressão gênica de genes que codificam para enzimas da via glicolítica. Sugere-se que essa indução na taxa glicolítica possa reforçar o acoplamento metabólico entre estímulo e secreção, resultando no aumento da secreção de insulina dependente de glicose mediada por GLP-1. / Replacement of pancreatic islets is an effective way to restore glucose homeostasis in patients with type 1 diabetes mellitus with unstable metabolic control ("T1DM labile"). However, along the isolation procedure from brain dead organ donors and later recipient engraftment, significant losses, both in number and quality of islets take place, limiting the effectiveness of islet transplantation as a whole. Often, sequential transplants of two or three donors are necessary in order to achieve exogenous insulin independence. Even with recent advances and transplant centers already reporting good success rates using only one donor per patient, the shortage of donors is still a strong limitation of this therapy, hindering the adoption of islets reposition as routine clinical practice for the treatment of patients with T1DM labile. Several factors are responsible for islets loss, including intense inflammatory stress produced by the donor’s brain death (BD). Similarly to what happens with pancreatic islets, clinical and experimental studies show that BD induces irreversible tissue damage in several other organs and tissues destined for transplantation, such as heart, lungs, kidneys and liver. In general, organs from living donors result in more favorable post-transplant outcomes when compared to organs procured from cadaveric donors. Recent studies indicate that Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog, has anti-inflammatory, proliferative and anti-apoptotic properties in pancreatic β cells. Interestingly, this analog has also shown protective effects in several animal models of liver disease. Thus, we hypothesized that administration of this drug to cadaveric donors could mitigate damage caused by BD in the pancreatic islets and liver tissue. Such treatment could preserve islets and liver quality for use in transplantation and possibly improve outcomes. In order to test the suggested hypothesis, we developed two studies using a rat model of BD. Administration of Exendin-4 to animals that underwent experimental BD was evaluated against various parameters of tissue damage and quality, as well as inflammatory markers and gene expression of genes linked to inflammation and stress. Groups of animals that did not undergo BD or that underwent BD, but have not been given the drug were used as controls in these experiments. Results generated in these studies indicate that administration of Exendin-4 to brain dead rats improves the viability and function of isolated pancreatic islets. This was accompanied by a decrease in gene expression of the pro-inflammatory cytokine Interleukin-1 beta (Il1b) in the pancreatic tissue. In addition, treatment with Exendin- 4 also modulated the expression of genes encoding cellular oxidative stress control proteins, the superoxide dismutase-2 (Sod2), and uncoupling protein-2 (Ucp2). Genes related to stress of the endoplasmic reticulum (ER), C/EBP Homologous Protein (Chop) and Heat Shock 70kDa Protein 5 (Hspa5), also known as heavy-chain binding protein immunoglobulin (BiP), were found to be reduced in islets isolated from treated animals. Recently, ER stress has been shown to participate in the mechanism of β cell death induced by pro-inflammatory cytokines. Thus, we suggest that the protective effect of Exendin-4 against damage caused by BD probably occurs through a decrease in inflammation and oxidative stress in the pancreatic environment, which translates into a lower activation of ER stress in the β cells, hence reducing cell death of isolated islets. In resonance with the beneficial effects observed in islets, treated animals also showed reduced levels of circulating liver damage markers, and a significant decrease in the rate of apoptosis in the liver. Our results, therefore, suggest that administration of Exendin-4 to cadaveric organ donors has the potential to minimize the deleterious effects caused by BD in the pancreatic islets and liver. GLP-1, a gastrointestinal incretin secreted by the L-cells of the small intestine, stimulates insulin secretion in a glucose-dependent manner from pancreatic β cells. Recent studies have shown that GLP-1 is able to protect β cells from oxidative stress and inflammatory damage, which are considered important factors not only in mediating tissue damage induced by BD, but also in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Such glucose-dependent stimulatory effect can be exploited as an alternative therapeutic strategy for the treatment of patients with T2DM in order to reestablish glucose homeostasis and to eliminate the risk of hypoglycemia associated with exogenous insulin injection. Recently, several clinical trials have confirmed the beneficial effects of GLP-1 analogs, which include better glycemic control and weight loss, resulting in the approval of such analogs for the clinical treatment of T2DM. However, the molecular mechanisms that mediate stimulation of insulin secretion by GLP-1 are not fully characterized. Thus, detailed biochemical studies aiming at elucidating intracellular signal transduction pathways responsible for the execution of GLP-1 stimulatory effects on insulin secretion are of high interest. Due to glucose-dependence for activation of its stimulatory effect, we hypothesized that GLP-1 may act in the regulation of β cell bioenergetics and glucose metabolism. Using the clonal rat insulin-secreting cell line BRIN-BD11, and isolated mouse islets, we have demonstrated that signaling via the GLP-1 receptor (GLP-1R) promotes glycolysis and consequently increases intracellular ATP content. Our data suggest that this is likely mediated by activation of the mammalian Target of Rapamycin (mTOR), resulting in the accumulation of the transcription factor Hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF-1α), which, in turn, promotes gene expression of genes that encode for glycolytic enzymes. We suggest that such increase in the glycolytic rate strengthens coupling between metabolic stimulus and secretion, ultimately resulting in exacerbated glucose-induced insulin secretion.

Este trabalho pretende explorar a construção científica do conceito de morte encefálica e a maneira como ele foi incorporado na prática médica. Até 1968, do ponto de vista biológico, o que determinava a morte do corpo era a parada cardíaca. Descobertas como o coma dépassé (um estágio de coma considerado irreversível) e o ventilador mecânico (que substitui o sistema respiratório) tornaram possível que pacientes antes considerados mortos, sobrevivessem por um período indeterminado. Aliada a esta questão, temos técnicas mais avançadas de cirurgias de transplantes de órgãos, mas um número escasso de órgãos que podem ser transplantados. Desse modo, em 1968 foi formado um Comitê pela Escola de Medicina de Harvard que definiu o coma dépassé como morte encefálica. A fim de compreender a operacionalização da morte encefálica na prática médica, foram entrevistados médicos que atuam em Unidades de Terapia Intensiva e médicos que pertencem a equipes de transplantes. Os dados obtidos junto aos informantes demonstram que a morte encefálica é um conceito envolto em ambigüidades e incoerências. A morte encefálica é referida como a morte técnica em oposição à morte natural, não significa a morte biológica do corpo, e representa uma situação de liminariedade, na qual o “ser” nesta condição não é mais o que era antes do evento da morte encefálica (uma pessoa, um paciente), mas ainda não adquiriu o status de morto, pois o coração permanece funcionando. Além disto, foi verificado que o conceito de morte encefálica não está isento de interesses dos atores envolvidos nesta questão. Estes interesses revelam as posições de cada ator no campo médico, e as estratégias usadas para legitimar ou subverter o conceito. Nesse sentido, pretendi contextualizar a morte encefálica enquanto um conceito produzido na esfera científica, demonstrando que ele é datado e localizado social e historicamente. Assim, a morte encefálica só faz sentido na sociedade moderna e ocidental, na qual a ciência tem uma importante centralidade na definição de “verdades”. / This paper intends to explore the scientific construction of the concept of the brain death and the way it was incorporated on the medical practices. Untill 1968, from the biological point of view, what determined the death of the body was the cardiac arrest. Discoveries such as the dépassé coma (a stage of coma considered to be irreversible) and the artificial ventilating (thats substitutes the respiratory system) made possible that pacients that before would be considered death to survive for an indeterminate period of time. Allied to this question, there are more developed techniques of organ transplant surgeries, but a scarce number of organs that can be transplanted. This way, in 1968 the Harvard Medical School Comitee was formed and it defined the dépassé coma as brain death. To try to understand how the brain death acts on the medical practices, doctors that work on the Intensive Care Units and those who belong to trannsplant´s teams were interviewed. The data obtained from the informers show that the brain death is a concept that is involved on ambiquities and incoherences. The brain death is related as technical death in opposition to the natural death, it doesen´t mean biological death of the body, and it represents a situation of uncertain on which the “being” on this conditions is no longer what it was before the event of the brain death (a person, a pacient), but still hasn´t acquired the status of death, since the heart is still working. Besides that, it was verified that the concept of brain death is not exempt of the interests of the actors involved on this question. This interests reveal the positions of each actor on the medical field, and the strategies used to legitimize or to subvert the concept. On this sence, I intended to put a context on the encefálica death as a concept produced on the scientific area, showing that it is dated and located socially and historically. Thus, the brain death only makes sence on modern and occidental society, on which the science plays an important central role on the definition of the “truths”.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:06:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000389153-Texto+Completo-0.pdf: 5164090 bytes, checksum: 0c506ce3d67b5420590c1fbe6e918dc3 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo de Limitação no Suporte de vida Objetivo: Avaliar a incidência de limitação de suporte de vida (LSV) e as condutas médicas nas últimas 48 horas de vida de crianças internados em 7 UTIP de 3 regiões brasileiras. Desenho: Estudo transversal, multicêntrico e retrospectivo por revisão de prontuário. Local (setting): 7 UTIP de hospitais universitários e terciários localizados em 3 regiões Brasileiras, em Porto Alegre (2), São Paulo (2) e Salvador(3) Pacientes: todos pacientes que faleceram nas 7 UTIP no período entre Janeiro de 2003 e dezembro de 2004. Métodos e principais resultados: Dois residentes de cada serviço preencheram um protocolo padrão com dados demográficos, classificando o óbito (reanimação completa, ordem de não reanimar ou retirada de tratamento) e as condutas tomadas nas últimas 48 horas de vida. Os dados foram comparados utilizando teste t de Student, Anova, Qui quadrado e RR. Dos 561 óbitos, foram excluídos 36 com menos de 24 horas de internação, 61 com morte encefálica e 36 prontuários não localizados. Em 56,5% dos óbitos foram oferecidas manobras de ressuscitação cardiopulmonar, com diferença entre região sudeste e nordeste (p<0,001). A maior faixa etária (p=0,025) e maior tempo de internação na UTIP (p=0,001) foram fatores associados a não reanimação. Em apenas 52,7% dos pacientes com LSV houve descrição de plano no prontuário. O óbito sem suporte respiratório ocorreu em apenas 14 pacientes. Em 66,1% pacientes com ordem de não reanimar as drogas inotrópicas foram mantidas ou aumentadas. Conclusão: A incidência de LSV tem aumentado nas UTIP brasileiras, havendo diferenças entre regiões. A ordem de não reanimação ainda é a pratica mais em nosso meio, havendo tímidas iniciativas de retirada de suporte. Resumo de Morte encefálica Objetivo: Avaliar a incidência de Morte Encefálica (ME) bem como as condutas e protocolos adotados após esta confirmação diagnóstica em 7 UTIP localizadas em 3 regiões Brasileiras. Método: Estudo transversal e multicêntrico baseado na revisão e análise retrospectiva de prontuários de todos os óbitos ocorridos entre janeiro de 2003 e dezembro de 2004 em 7 UTIP localizadas em Porto Alegre (2), São Paulo (2) e Salvador (3). Dois residentes de cada serviço previamente treinados preencheram protocolo padronizado avaliando dados demográficos, a causa do óbito, critérios para diagnostico de ME e a conduta médica adotada. Resultados: Identificamos 525 óbitos, sendo 61 (11,6%) com diagnóstico de ME. A incidência de ME diferiu entre as 7 UTIP (24,2% a 4,5%; p=0,015), porém, sem diferença nas 3 regiões (12% x 15% x 7%; p=0,052).A causa mais freqüente foi Hemorragia Intracraniana (31,1%). Em 80% dos casos o diagnostico clinico de ME foi confirmado por exame complementar (100% na região sul, 68% na sudeste e 72% na nordeste, p=0,02). A retirada de suporte vital após diagnostico de ME diferiu nas 3 regiões, sendo mais rápida (p=0,04) no sul (1,8 ±1,9 hs) que no Sudeste (28,6 ±43,2hs) e Nordeste (15,5 ±17,1hs). Apenas 6 (9,8%) crianças com ME foram doadoras de órgãos. Conclusão: Apesar da lei que define critérios para Morte Encefálica existir no Brasil desde 1997, verificamos que ela não é obedecida uniformemente. Consequentemente, suporte vital desnecessário é ofertado a indivíduos já mortos, existindo ainda um modesto envolvimento das UTIP com doações de órgãos.

O transplante pulmonar é terapia estabelecida para pacientes portadores de doença pulmonar em estágio terminal. Os doadores em morte encefálica são a principal fonte de pulmões para transplante. A fisiopatologia da encefálica é complexa e envolve mecanismos simpático, hemodinâmico e inflamatório que determinam o dano pulmonar. A administração de metilprednisolona em modelo animal de morte encefálica e transplante pulmonar diminuiu o dano de reperfusão no enxerto. Métodos- Vinte e quatro ratos Wistar foram anestesiados e randomizados em 4 grupos (n=6): Sham (sham): apenas trepanação; Morte Encefálica (ME): indução de morte encefálica e administração de solução salina; Corticóide 5min (mt5): indução de morte encefálica e após 5min administração de MET e Grupo Corticóide 60min (mt60): indução de morte encefálica e após 60min. administração de MET. Os animais de todos os grupos foram observados e ventilados durante 120min. Avaliou-se dados hemodinâmicos e gasométricos; dosagem de LDH, proteínas totais e citológico diferencial no lavado broncoalveolar (LBA); escore histológico; dosagem de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), TNF-α, superóxido dismutase (SOD) e catalase em tecido pulmonar. Resultados- Não foi observado diferença estatística entre os grupos nos dados hemodinâmicos e gasométricos, dosagens do LBA, avaliação do escore histológico, dosagem de SOD e catalase. O TBARS aumentou significativamente (P<0,001) em ambos os grupos tratados com MET em relação aos grupos sham e ME. O TNF-α aumentou significativamente (P<0,001) no grupo ME em relação aos grupos tratados com MET. Não ocorreu diferença estatística entre os grupos mt5 e mt60. Conclusão- A administração precoce ou tardia de MET nesse modelo de morte encefálica resulta em efeitos similares nas atividades inflamatória e de peroxidação lipídica no tecido pulmonar. / Lung transplantation is an established therapy for patients with end-stage lung disease. The main source of lungs for transplantation is brain-dead donors. The pathophysiology of brain death is complex and involves sympathetic, hemodynamic and inflammatory mechanisms that can injure the lung. It has been previously shown that brain-dead donor treatment with methylprednisolone reduces reperfusion injury after lung transplantation in animals. We hypothesized that early administration of methylprednisolone after brain death could result in reduced lung inflammatory injury in the donor lung. METHODS: Twenty-four Wistar rats were anesthetized and randomly allocated into four groups (n=6): Sham (sham), Brain Death (BD), methylprednisolone 5min. (mt5) and methylprednisolone 60min. (mt60). BD, met5 and met60 groups were submitted to brain death by extradural space balloon inflation. Methylprednisolone (i.v. 30mg/kg) was administered to met5 and met60 groups, 5 or 60 minutes after brain death confirmation, respectively. The animals of all groups were observed and ventilated for 120 minutes. Hemodynamics, arterial blood gases, wet/dry weight ratio, bronchoalveolar lavage (white cell count, total protein and LDH concentration), histological score, superoxide dismutase (SOD) and catalase determination were analyzed. Lipid peroxidation and TNF-α determination were assessed in lung tissue. RESULTS: No significant differences were observed in hemodynamics, arterial blood gases, wet/dry weight ratio, bronchoalveolar lavage analysis, histological score, SOD and catalase in the different groups. TBARS determination was statistically higher in both methylprednisolone groups when compared to sham (p<0.001) and BD (p<0.001) groups. TNF-α concentration was significantly lower in met5 (p<0.001) and met60 groups (p<0.001) when compared to BD group. CONCLUSIONS: We conclude that early or late administration of methylprednisolone in this model of brain death has similar effect regarding inflammatory and lipid peroxidation activity on lung tissue.

A reposição de ilhotas pancreáticas é uma forma eficaz de se restabelecer a homeostase glicêmica em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 com controle metabólico instável (“DM1 lábil”). Entretanto, ao longo do processo de isolamento, a partir do pâncreas do doador em morte encefálica (ME) e posterior enxerto no receptor, perdas importantes, tanto no número quanto na qualidade das ilhotas, limitam a eficácia do procedimento de transplante. Frequentemente, transplantes sequenciais de dois ou até três pâncreas são necessários para se atingir a independência de insulina exógena. Mesmo que centros transplantadores já reportem boas taxas de sucesso, utilizando apenas um doador por paciente, a escassez de doadores ainda é um forte limitador dessa terapêutica, dificultando a adoção da reposição de ilhotas como prática clínica de rotina para o tratamento de pacientes com DM1 lábil. Entre os fatores responsáveis pela perda das ilhotas, pode-se destacar o intenso estresse inflamatório produzido pela ME do doador. Semelhantemente ao que ocorre com ilhotas pancreáticas, estudos clínicos e experimentais evidenciam que a ME induz danos teciduais irreversíveis em vários outros órgãos e tecidos destinados a transplante, tais como o coração, pulmões, rins e fígado. Órgãos provenientes de doadores vivos, em geral, resultam em desfechos pós-transplante mais favoráveis quando comparados às taxas de sucesso obtidas com órgãos derivados de doadores cadavéricos. Estudos recentes demonstram que a Exendin-4, um análogo do glucagon-like peptide-1 (GLP-1), possui propriedades anti-inflamatórias, pró-proliferativas e de redução da apoptose de células β pancreáticas. Interessantemente, esse mesmo análogo também apresentou efeitos protetores em diversos modelos animais de doenças hepáticas. Sendo assim, nós hipotetizamos que a administração dessa droga a doadores cadavéricos poderia amenizar os danos causados pela ME nas ilhotas pancreáticas e no tecido hepático, preservando a qualidade desses tecidos para uso em transplantes. A fim de testar a hipótese sugerida, desenvolveram-se dois estudos em modelo murino de ME. A administração de Exendin-4 a animais com ME foi avaliada em relação a diversos parâmetros de dano e qualidade teciduais, além de marcadores inflamatórios e expressão gênica de genes ligados a inflamação e estresse. Grupos de animais que não sofreram ME ou que sofreram ME mas não receberam a droga foram utilizados como controles nesses experimentos. Os resultados gerados indicam que a administração de Exendin-4 a ratos em ME melhora a viabilidade e a função de ilhotas pancreáticas isoladas. Isso foi acompanhado por uma redução na expressão gênica da citocina pró-inflamatória Interleukin-1 beta (Il1b) no tecido pancreático. Além disso, o tratamento com Exendin-4 também modulou a expressão de genes que codificam para proteínas de controle do estresse oxidativo celular, a superoxide dismutase-2 (Sod2) e a uncoupling protein-2 (Ucp2). Genes relacionados ao estresse do retículo endoplasmático, C/EBP Homologous Protein (Chop) e Heat Shock 70kDa Protein 5 (Hspa5), também conhecido como immunoglobulin heavy-chain binding protein (BiP), tiveram suas expressões reduzidas em ilhotas isoladas de animais tratados. Recentemente, tem sido demonstrado que o estresse do retículo endoplasmático participa no mecanismo de morte celular da célula β induzida por citocinas. Assim, nós sugerimos que o efeito protetor da Exendin-4 contra os danos causados pela ME provavelmente se dê através de uma diminuição da inflamação e do estresse oxidativo no ambiente pancreático, o que se traduz em uma menor ativação do estresse do retículo endoplasmático na célula β, consequentemente, reduzindo a morte celular nas ilhotas isoladas. Em ressonância com os efeitos benéficos observados nas ilhotas, animais tratados também apresentaram níveis reduzidos de marcadores de dano hepático circulantes, além de uma diminuição significativa nas taxas de apoptose no tecido hepático. Os resultados aqui apresentados, portanto, sugerem que a administração de Exendin-4 a doadores cadavéricos de múltiplos órgãos tem o potencial para minimizar os efeitos deletérios causados pela ME nas ilhotas pancreáticas e no fígado. O GLP-1, uma incretina gastrointestinal secretada pelas células L do intestino delgado, estimula a secreção de insulina dependente de glicose nas células β pancreáticas. Estudos recentes demonstram que o GLP-1 é capaz de proteger as células β do estresse oxidativo e dos danos inflamatórios, os quais são considerados fatores importantes não apenas na mediação dos danos teciduais induzidos pela ME, mas também na patogênese do diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Tal efeito estimulatório dependente de glicose pode ser explorado como uma estratégia terapêutica alternativa para o tratamento de pacientes com DM2, por reestabelecer a homeostase glicêmica e eliminar o risco de hipoglicemia associada à injeção exógena de insulina. Recentemente, vários ensaios clínicos confirmaram os efeitos benéficos de análogos do GLP-1, que incluem um melhor controle glicêmico e perda de peso, resultando na aprovação de tais análogos para o tratamento clínico do DM2. No entanto, os mecanismos moleculares que medeiam a estimulação da secreção de insulina pelo GLP-1 não são totalmente conhecidos. Isso gera a necessidade do desenvolvimento de estudos bioquímicos detalhados para elucidação das vias de transdução de sinal intracelulares responsáveis pela execução dos efeitos estimulatórios do GLP-1 na secreção de insulina. Devido à dependência de glicose para a ativação do seu efeito estimulatório, nós hipotetizamos que o GLP-1 possa atuar na regulação da atividade bioenergética de metabolismo da glicose na célula β. Utilizando-se da linhagem celular clonal secretora de insulina, BRIN-BD11 e ilhotas isoladas de camundongos, nós demonstramos que a sinalização através do receptor do GLP-1 (GLP-1R) promove a glicólise e, consequentemente, aumenta o conteúdo de ATP intracelular. Os dados deste estudo sugerem que isso provavelmente seja mediado pela ativação da mammalian Target of Rapamycin (mTOR), resultando na acumulação do fator de transcrição Hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF-1α), que por sua vez promove um aumento na expressão gênica de genes que codificam para enzimas da via glicolítica. Sugere-se que essa indução na taxa glicolítica possa reforçar o acoplamento metabólico entre estímulo e secreção, resultando no aumento da secreção de insulina dependente de glicose mediada por GLP-1. / Replacement of pancreatic islets is an effective way to restore glucose homeostasis in patients with type 1 diabetes mellitus with unstable metabolic control ("T1DM labile"). However, along the isolation procedure from brain dead organ donors and later recipient engraftment, significant losses, both in number and quality of islets take place, limiting the effectiveness of islet transplantation as a whole. Often, sequential transplants of two or three donors are necessary in order to achieve exogenous insulin independence. Even with recent advances and transplant centers already reporting good success rates using only one donor per patient, the shortage of donors is still a strong limitation of this therapy, hindering the adoption of islets reposition as routine clinical practice for the treatment of patients with T1DM labile. Several factors are responsible for islets loss, including intense inflammatory stress produced by the donor’s brain death (BD). Similarly to what happens with pancreatic islets, clinical and experimental studies show that BD induces irreversible tissue damage in several other organs and tissues destined for transplantation, such as heart, lungs, kidneys and liver. In general, organs from living donors result in more favorable post-transplant outcomes when compared to organs procured from cadaveric donors. Recent studies indicate that Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog, has anti-inflammatory, proliferative and anti-apoptotic properties in pancreatic β cells. Interestingly, this analog has also shown protective effects in several animal models of liver disease. Thus, we hypothesized that administration of this drug to cadaveric donors could mitigate damage caused by BD in the pancreatic islets and liver tissue. Such treatment could preserve islets and liver quality for use in transplantation and possibly improve outcomes. In order to test the suggested hypothesis, we developed two studies using a rat model of BD. Administration of Exendin-4 to animals that underwent experimental BD was evaluated against various parameters of tissue damage and quality, as well as inflammatory markers and gene expression of genes linked to inflammation and stress. Groups of animals that did not undergo BD or that underwent BD, but have not been given the drug were used as controls in these experiments. Results generated in these studies indicate that administration of Exendin-4 to brain dead rats improves the viability and function of isolated pancreatic islets. This was accompanied by a decrease in gene expression of the pro-inflammatory cytokine Interleukin-1 beta (Il1b) in the pancreatic tissue. In addition, treatment with Exendin- 4 also modulated the expression of genes encoding cellular oxidative stress control proteins, the superoxide dismutase-2 (Sod2), and uncoupling protein-2 (Ucp2). Genes related to stress of the endoplasmic reticulum (ER), C/EBP Homologous Protein (Chop) and Heat Shock 70kDa Protein 5 (Hspa5), also known as heavy-chain binding protein immunoglobulin (BiP), were found to be reduced in islets isolated from treated animals. Recently, ER stress has been shown to participate in the mechanism of β cell death induced by pro-inflammatory cytokines. Thus, we suggest that the protective effect of Exendin-4 against damage caused by BD probably occurs through a decrease in inflammation and oxidative stress in the pancreatic environment, which translates into a lower activation of ER stress in the β cells, hence reducing cell death of isolated islets. In resonance with the beneficial effects observed in islets, treated animals also showed reduced levels of circulating liver damage markers, and a significant decrease in the rate of apoptosis in the liver. Our results, therefore, suggest that administration of Exendin-4 to cadaveric organ donors has the potential to minimize the deleterious effects caused by BD in the pancreatic islets and liver. GLP-1, a gastrointestinal incretin secreted by the L-cells of the small intestine, stimulates insulin secretion in a glucose-dependent manner from pancreatic β cells. Recent studies have shown that GLP-1 is able to protect β cells from oxidative stress and inflammatory damage, which are considered important factors not only in mediating tissue damage induced by BD, but also in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Such glucose-dependent stimulatory effect can be exploited as an alternative therapeutic strategy for the treatment of patients with T2DM in order to reestablish glucose homeostasis and to eliminate the risk of hypoglycemia associated with exogenous insulin injection. Recently, several clinical trials have confirmed the beneficial effects of GLP-1 analogs, which include better glycemic control and weight loss, resulting in the approval of such analogs for the clinical treatment of T2DM. However, the molecular mechanisms that mediate stimulation of insulin secretion by GLP-1 are not fully characterized. Thus, detailed biochemical studies aiming at elucidating intracellular signal transduction pathways responsible for the execution of GLP-1 stimulatory effects on insulin secretion are of high interest. Due to glucose-dependence for activation of its stimulatory effect, we hypothesized that GLP-1 may act in the regulation of β cell bioenergetics and glucose metabolism. Using the clonal rat insulin-secreting cell line BRIN-BD11, and isolated mouse islets, we have demonstrated that signaling via the GLP-1 receptor (GLP-1R) promotes glycolysis and consequently increases intracellular ATP content. Our data suggest that this is likely mediated by activation of the mammalian Target of Rapamycin (mTOR), resulting in the accumulation of the transcription factor Hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF-1α), which, in turn, promotes gene expression of genes that encode for glycolytic enzymes. We suggest that such increase in the glycolytic rate strengthens coupling between metabolic stimulus and secretion, ultimately resulting in exacerbated glucose-induced insulin secretion.

Introdução: A falha ou atraso no diagnóstico de morte encefálica resulta na ocupação desnecessária de um leito, em perdas emocionais e financeiras, e na indisponibilidade de captação de órgãos. O médico intensivista tem fundamental papel nesse diagnóstico, pois quase todos os pacientes encontram-se em unidades de cuidados intensivos no momento do diagnóstico de morte encefálica. Objetivo: Avaliar o conhecimento sobre morte encefálica entre os médicos que atuam em unidades de cuidados intensivos no município de Porto Alegre. Método: Estudo transversal descritivo, com aplicação de um questionário em 246 médicos que trabalham em unidades de cuidados intensivos, em uma amostra consecutiva entre abril e dezembro de 2005. Utilizamos testes estatísticos bilaterais, com um nível de significância alfa de 0,05. Resultados: Encontramos uma prevalência de desconhecimento do conceito de morte encefálica de 17%. Vinte por cento dos entrevistados desconheciam a necessidade legal de exame complementar para o diagnóstico. Quarenta e sete por cento se consideraram no nível máximo de segurança para explicar o conceito para a família de um paciente. Vinte e nove por cento desconehciam a hora do óbito legal para os pacientes em morte encefálica. Os intensivistas pediátricos tiveram um menor conhecimento do conceito em relação aos intensivistas de adultos. Conclusões: O atual conhecimento sobre morte encefálica é insuficiente entre os profissionais que mais freqüentemente se deparam com pacientes nessa situação. Há necessidade de educação sobre o tema a fim de evitar gastos desnecessários, diminuir o sofrimento familiar e aumentar a oferta de órgãos para transplantes. / Introduction: Failure or delay in diagnosing brain death leads to the needless occupation of a bed, emotional and financial losses, and unavailability of organs for transplants. The intensive care physician plays an essential role in this diagnosis, since almost all the patients are in intensive care units at the time brain death is diagnosed. Objective: To evaluate knowledge on the concept of brain death among physicians working in intensive care units in the municipality of Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil. Methods: Cross-sectional study. Two hundred forty-six physicians who work in intensive care units were interviewed in a consecutive sample between April and December 2005. We used two-sided statistical tests with a 0.05% alpha level of significance. Results: We found a prevalence of 17% ignorance regarding the concept of brain death. Twenty per cent of the interviewees ignored the legal need for complementary confirmatory testing in order to perform the diagnosis. Forty-seven per cent considered themselves as having the highest level of confidence to explain the concept to a patient’s family. Twentynine per cent made a mistake in determining the legal time of death for brain dead patients. Pediatric intensivists know less about the concept, compared with the adult intensivists (p<0.001). Conclusion: The current knowledge of brain death is insufficient among the health care professionals who most often encounter patients in this situation. There is need for education on the subject, in order to avoid unnecessary expenses, reduce family suffering and increase the offer of organs for transplants