Made available in DSpace on 2019-03-30T00:32:48Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2018-12-03 / Introduction ¿ Lung cancer is one of the most common neoplasms in the world, the second most common in men and the fourth most prevalent in women, with the exception of non-melanoma skin cancers. The main risk factor for this tumor is smoking but it is still very difficult to establish the risk arising from other factors. Objective - To assess the temporal trend and the spatial distribution of mortality caused by lung, trachea and bronchial cancer in Ceara from 2005 to 2015 and to investigate the presence of spatial clusters of cases of death due to lung cancer and whether these clusters are related to environmental factors and socioeconomic activities. Methodology ¿ It is an epidemiological study with an ecological design and a cross-sectional cut, having as unit of analysis the county and the universe under study, taking as reference the Demographic Census of 2000, the 184 counties of the State of Ceara in the period from 2005 to 2015. The Mortality analysis was performed using the mortality data provided by the Mortality Information System (MIS), available on the DATASUS website. The Socioeconomic and demographic data were obtained from the the 2010 demographic census database, provided by the Brazilian Institute of Geography and Statistics Foundation. Techniques of spatial autocorrelation statistics were used in order to identify the existence of a spatially conditioned pattern of lung cancer mortality. Results- During the period under study, more deaths in males were recorded, and the association of sex with age ranges was statistically significant. The spatiotemporal evolution identified three statistically significant clusters. The most plausible (or primary) cluster was observed from January 2011 to December 2015, involving the counties of Fortaleza and Eusebio in an area with 1,172,098 inhabitants and a relative risk of 1.5 (p <0.001). Within the cluster, 1,860 deaths from lung cancer were registered. The second and largest cluster is an active secondary cluster, formed from January 2012 to December 2015,it presents a relative risk of 1.4, being made by 37 counties. The third cluster displayed a relative risk of 1.5 (p <0.001), which remained active from January 2007 to December 2011, and covered three counties (Carire, Forquilhas and Groairas). Conclusion ¿ The present study identified clusters or clusters of spatial self-correlation of lung cancer deaths in the State of Ceara, according to the number of counties involved, their territorial proximity and their social, economic and production characteristics involved. Lung cancer, in many cases, should be investigated as an occupational neoplasm, and not only as a result of individual, genetic and lifestyle factors, such as smoking. / Introdução ¿ O câncer de pulmão é uma das neoplasias mais comuns do mundo, sendo o segundo mais incidente em homens e o quarto de maior incidência em mulheres, excetuando-se os cânceres de pele não melanoma. O principal fator de risco para esse tumor é o tabagismo mas ainda é muito difícil estabelecer o risco decorrente de outros fatores Objetivo - Analisar a tendência temporal e a distribuição espacial da mortalidade por câncer de pulmão, traquéia e brônquios no Ceará no período de 2005 a 2015 e investigar a presença de aglomerados espaciais dos casos de óbito por câncer de pulmão e se há relação desses aglomerados com fatores ambientais e atividades socioeconômicas. Metodologia -Trata-se de estudo epidemiológico com desenho ecológico e corte transversal, tendo como unidade de análise o município e o universo em estudo, tomando como referência o Censo Demográfico de 2000, o conjunto dos 184 municípios do Estado do Ceará no período de 2005 a 2015. Para análise da mortalidade foram usados os dados de registro de óbitos fornecidos pelo Sistema de Informações sobre Mortalidade (SIM), disponíveis no sitio do DATASUS. Os dados socioeconômicos e demográficos foram obtidos das bases de dados do censo demográfico de 2010, fornecidos pela Fundação do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Para identificar a existência de um padrão espacialmente condicionado da mortalidade por câncer de pulmão foram utilizadas técnicas de estatísticas de auto-correlação espacial. Resultados - No período do estudo, foram registrados mais óbitos em homens sendo estatisticamente significante a associação de sexo com faixas de idade. A evolução espaço-temporal identificou três aglomerados estatisticamente significantes. O cluster mais verossímil (ou primário) foi constatado no período de janeiro de 2011 a dezembro de 2015, envolve os municípios de Fortaleza e Eusébio numa área com 1.172.098 habitantes e um risco relativo de 1,5 (p<0,001). Dentro do aglomerado foram registrados 1.860 óbitos por câncer de pulmão. O segundo e maior cluster é um aglomerado secundário ativo, formado de janeiro de 2012 a dezembro de 2015, apresenta risco relativo de 1,4, sendo composto por 37 municípios. O terceiro cluster apresentou risco relativo de 1,5 (p<0,001) mantendo-se ativo de janeiro de 2007 a dezembro de 2011, abrangeu três municípios (Cariré, Forquilhas e Groaíras). Conclusão - O presente estudo identificou aglomerados ou clusters de auto-correlação espacial de óbitos por câncer de pulmão no Estado do Ceará, de acordo com o número de municípios envolvidos, da sua proximidade territorial e das características sociais, econômicas e de produção envolvidas. O câncer de pulmão, em muitos casos, deve ser investigado como neoplasia ocupacional, e não apenas como decorrente de fatores individuais, genéticos e de hábitos de vida, como o tabagismo.

Objetivo: Este estudo de uma série de casos de sarcoidose propõe-se a descrever a correlação clinica, radiológica e funcional pulmonar, no momento do diagnóstico. Perfil demográfico, sintomas sistêmicos, manifestações extrapulmonares da doença, associação com outras doenças granulomatosas, histopatologia e achados laboratoriais. Métodos: Estudo retrospectivo de 103 casos com sarcoidose, atendidos em centro de referência no sul do Brasil, entre 1990 e 2003. Resultados: Não houve diferença de frequência entre homens e mulheres (42% e 58% respectivamente). A média de idade foi de 41,8 ± 14,1 anos. Houve predomínio em caucasianos (84%). Dados sobre tabagismo mostraram que 62% dos pacientes nunca fumaram, 29% eram tabagistas em abstinência e 9% tabagistas ativos. Dentre os dados clínicos destacaram-se: 86% eram sintomáticos, dentre eles, 77% tinham sintomas torácicos, sendo os mais prevalentes tosse (48%), dispnéia (41%) e dor torácica (18%). As manifestações extrapulmonares foram encontradas em 80% dos casos, sendo 21% com adenopatia periférica, 20% com artralgia, 17% com alterações cutâneas, 20% com alterações oftalmológicas, 10% com alterações cardiológicas, e 6% com litíase urinária. Sintomas sistêmicos como emagrecimento, febre e astenia foram encontrados em 35%, 23% e 23%, respectivamente. A espirometria foi realizada em 83 (82%) pacientes, com resultados anormais em 45% deles, com os seguintes padrões: restritivo em 23%, obstrutivo em 18% e misto em 4%. A distribuição dos tipos radiológicos mostrou 1% tipo 0, 32% tipo I, 49% tipo II e 18% tipo III. Realizaram radiograma de tórax e função pulmonar simultaneamente 73 pacientes, evidenciando-se correlação significativa entre a presença de distúrbio ventilatório e os tipos radiológicos I, II, III (p = 0,036). Conclusão: Os achados demográficos desta série mostram-se semelhantes aos descritos na literatura, particularmente na população européia. Houve correlação significativa dos diferentes tipos radiológicos (I, II, III) com a presença de alteração funcional pulmonar; entretanto, esses achados radiográficos e funcionais não se mostraram importantemente relacionados com os sintomas clínicos. / Objective: This case study, aims to describe the correlation between clinical presentation, radiological findings and pulmonary function tests at the time of the diagnosis. Demographics, symptoms, extra pulmonary manifestation of the disease, association with other granulomatous diseases, hystopathological and laboratorial findings are also described. Methods: A retrospective study of 103 patients with sarcoidosis treated at a referral centre in the south of Brazil , between 1990 and 2003. Results: The gender distribution was not significantly different (men, 42%; women, 58%). Mean age was 41,8 ± 14,1 years. Eighty four percent (84%) of the patients were Caucasians. Sixty two percent (62%) of the patients had never smoked, 29% were former smokers, and 9% were current smokers. Eighty six percent (86%) of the patients were symptomatic, where 77% presented with respiratory symptoms: cough (48%); dyspnea (41%); and chest pain (18%). The extra pulmonary symptoms were present in 80% of patients, lymphadenopathy (21%), articular manifestation (20%), skin lesions (17%), ocular lesions (20%), cardiac manifestations (10%) and renal stones (6%). Constitutional symptoms included like weight loss (35%), fever (23%) and fatigue (23%). Spirometry was performed in 83 (82%) of patients. Abnormal results were observed in 45%: restrictive pattern (23%), obstructive pattern (18%) and mixed pattern (4%). Radiological types were distributed as follows: 1% type 0; 32% type I, 49% type II and 18% type III. Seventy three patients had both chest radiograph and spirometry. Correlation was found between radiological type and function tests (p=0,036). Conclusion: The findings observed on our local cohort were similar to previously published studies from European cohorts. Significant correlation between radiological type and pulmonary function tests was found, although neither radiological type nor severity of pulmonary functional tests correlated with the clinical symptoms.

O escape de ar persistente é a complicação mais frequente após ressecções pulmonares, resultando no aumento da morbimortalidade no pós-operatório. Objetivo: Avaliar a viabilidade, integração e eficácia do enxerto de gordura livre peritoneal como método de controle de escape de ar em ratos com pulmões normais e enfisematosos. Métodos: sessenta ratos Wistar foram divididos em dois grupos: enfisema (n=30) e pulmão normal (n=30). O escape de ar pulmonar foi obtido por perfuração direta no lobo inferior direito. Injeção intrapulmonar de enxerto de gordura livre autóloga peritoneal foi utilizada para aerostasia. Os ratos de cada grupo foram divididos aleatoriamente em subgrupos (n=6) de 7, 14, 21, 30 e 60 dias. Depois do sacrifício, os pulmões foram removidos para análise histológica, morfometria, identificação e contagem de vasos, imuno-histoquímica para caspase 3, VEGF e Fator VIII. Resultados: houve integração tecidual do enxerto de gordura livre em todos os animais de ambos os grupos e em todos períodos de tempo. Vasos corados com Tinta da China no interior do enxerto de gordura estavam presentes em todos períodos em ambos grupos. A expressão de VEGF foi significativamente mais alta em todos os períodos no grupo do enfisema em comparação aos pulmões normais (p<0.001). Houve um significativo aumento na expressão da caspase 3 no grupo do enfisema aos 30 e 60 dias (p<0.001). O Fator VIII mostrou um aumento significantivo (p<0.001) nos pulmões enfisematosos aos 30 e 60 dias. Conclusão: Este estudo demonstrou que o uso de enxerto de gordura livre peritoneal é capaz de controlar o escape de ar tanto em pulmões de ratos normais como naqueles com enfisema, e a viabilidade persiste por, pelo menos, 60 dias após seu implante. / Persistent pulmonary air leak is the most frequent complication after lung resection resulting in an increase of postoperative morbimortality. Objective: Evaluate the viability, integration and efficacy of free peritoneal fat graft as a method for air leak control into normal and emphysematous rat lungs. Methods: Sixty Wistar rats were divided into two groups: emphysema (n=30) and normal lung (n=30). Pulmonary air leak was produced by direct puncture of the right lower lobe. Intra pulmonary injection of autologous free peritoneal fat graft was used for aerostasis. The rats from each group were randomly divided into subgroups (n=6) of 7, 14, 21, 30 and 60 days. After sacrifice, lungs were removed for histological analysis, morphometry, vessel identification and counting, imunohistochemistry for Capase 3, VEGF and Factor VIII. Results: There was tissue integration of the free fat grafts in all animals in both groups at all time periods. Vessels stained with India ink inside the fat grafts were present at all periods in both groups. VEGF expression was significantly higher in all periods in the emphysema group in comparison to normal lungs (p<0.001). There was a significant increase in caspase 3 expression in the emphysema group at 30 and 60 days (p<0.001). Factor VIII showed a significant increase (p<0.001) at 30 and 60 days in emphysematous lungs. Conclusion: This study demonstrated that the use of free peritoneal fat graft controls air leak in normal and emphysematous rat lungs with persisting graft viability for at least 60 days after implantation.

O câncer de pulmão é um dos principais responsáveis pelas mortes causadas por câncer no mundo, principalmente o câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). A cisplatina é o quimioterápico mais comumente utilizado para tratamento de NSCLC. Contudo, a resistência à cisplatina e a consequente recorrência do tumor são obstáculos frequentes desse tratamento. Com o objetivo de investigar os mecanismos moleculares envolvidos na resistência à cisplatina em NSCLC, foram desenvolvidas duas sublinhagens a partir da linhagem humana de adenocarcinoma de pulmão A549 com níveis clinicamente relevantes de resistência à cisplatina, A549/CDDPCT e A549/CDDP. As duas sublinhagens foram analisadas comparativamente por análises celulares e proteômica. As células A549/CDDP apresentaram menor proliferação e maior capacidade de reparo a danos no DNA quando comparadas com as células A549 e A549/CDDPCT. As análises de proteômica e ontologia das células resistentes à cisplatina revelaram o enriquecimento de proteínas relacionadas ao reparo de DNA, resposta ao estresse de retículo endoplasmático, regulação do processo apoptótico, dentre outros mecanismos potencialmente envolvidos na resistência à droga. A549/CDDPCT apresentou mudanças morfológicas já identificadas em células resistentes à cisplatina, perfil de proteínas ribossomais exclusivo, além de potencial evasão de danos do estresse oxidativo ocasionado pela cisplatina. A549/CDDP apresentou diversas proteínas enriquecidas relacionadas à organização do citoesqueleto, além de morfologia alongada (fibroblasto-like), sugestiva de uma possível transição epitélio-mesenquimal. Dessa forma, A549/CDDPCT e A549/CDDP apresentaram conjuntos únicos de mecanismos de resistência, mostrando-se valiosos modelos celulares clinicamente relevantes para futuros estudos dos mecanismos moleculares da resistência à cisplatina. / Lung cancer, a major responsible by cancer death in the world, have platinum-based chemotherapy as first-line therapy for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), being cisplatin the most frequently used drug. However, cisplatin resistance and consequent tumor recurrence remain an obstacle to treatment. In order to investigate the molecular pathways involved with cisplatin resistance in NSCLC, we developed two human lung adenocarcinoma A549 sublines with clinically relevant levels, A549/CDDPCT and A549/CDDP. Both sublines were analyzing by cellular characterization and protein expression modulation. A549/CDDP cells presented lower proliferation and increased cisplatin DNA damage repair when compared to A549 and A549/CDDPCT. Proteomic and gene ontology analyses provided evidences of DNA repair proteins, endoplasmatic reticulum stress response, apoptotic process response, as others mechanisms potentially related to cisplatin resistance. A549/CDDPCT presented morphological changes already observed in cisplatin resistant cells, exclusive ribosomal profile as well as potential oxidative stress evasion. A549/CDDP presented fibroblast-like morphology and enriched proteins related to cytoskeletal organization, as a possible epithelial-mesenchymal transition (EMT). Therefore, A549/CDDPCT and A549/CDDP presented two unique sets of resistance mechanisms, standing as valuable clinically relevant cellular models to further investigations of drug resistance molecular mechanisms.

A autofagia tem sido alvo de extensas investigações nas pesquisas oncológicas devido ao seu papel dual na tumorigênese. Estudos recentes têm demonstrado que a autofagia pode ser ativada por agentes quimioterápicos e que esta ativação pode influenciar na resposta celular e afetar o resultado da terapia. Os papeis exercidos pela autofagia em resposta à quimioterapia são controversos e dependem do tipo e do contexto celular. Por um lado, a autofagia poderia atuar como um mecanismo de defesa na tentativa de evitar o estresse causado pelo dano ao DNA, porém, poderia também levar à morte celular dependendo da extensão do dano. A cisplatina é um agente quimioterápico amplamente utilizado no tratamento de diversos tipos de tumores, incluindo os cânceres de pulmão de células não-pequenas (NSCLC). Neste estudo foi investigado o papel da indução de autofagia pela cisplatina em células de câncer de pulmão H460. Para este fim, a cisplatina foi combinada com o indutor de autofagia rapamicina, o que resultou numa hiperestimulação da via autofágica, diminuindo consideravelmente a viabilidade celular. Além disso, foram utilizados os inibidores farmacológicos da autofagia 3-metiladenina e cloroquina. Em combinação com o tratamento da cisplatina, a inibição da autofagia pela 3-metiladenina não teve efeito na viabilidade celular. No entanto, o tratamento com cloroquina aumentou significativamente a viabilidade celular em relação ao tratamento isolado com a cisplatina. Em conjunto, estes resultados sugerem que a autofagia induzida pela cisplatina contribui para a eliminação das células de câncer de pulmão. / Autophagy has been the target of extensive investigation in oncology researches due to its dual role in tumorigenesis. Recent findings have demonstrated that autophagy can be activated by chemotherapeutical agents and that this activation may influence cellular responses and affect the results of therapy. The roles played by autophagy in response to chemotherapy are controversial and dependent on cell type and context. Autophagy could act as a defense mechanism in an attempt to avoid the stress caused by DNA damage, but it could also lead to cell death depending on damage extent. Cisplatin is one of the most effective chemotherapeutical agents used to treat several types of tumors including non-small cell lung cancer (NSCLC). In the present study we investigated the role of autophagy induction by cisplatin in H460 lung cancer cells. For this purpose, cisplatin was combined with the autophagy inducer rapamycin which resulted in autophagy overstimulation, considerably decreasing cell viability. Besides, the pharmacological inhibitors of autophagy 3-methyladenine and chloroquine were also used. Autophagy inhibition by 3-methyladenine had no effect on cell viability. However the treatment with chloroquine increased cell viability in comparison to cisplatin treatment only. Together these results suggest that autophagy induced by cisplatin contributes to lung cancer cells elimination.

Objetivo: Este estudo de uma série de casos de sarcoidose propõe-se a descrever a correlação clinica, radiológica e funcional pulmonar, no momento do diagnóstico. Perfil demográfico, sintomas sistêmicos, manifestações extrapulmonares da doença, associação com outras doenças granulomatosas, histopatologia e achados laboratoriais. Métodos: Estudo retrospectivo de 103 casos com sarcoidose, atendidos em centro de referência no sul do Brasil, entre 1990 e 2003. Resultados: Não houve diferença de frequência entre homens e mulheres (42% e 58% respectivamente). A média de idade foi de 41,8 ± 14,1 anos. Houve predomínio em caucasianos (84%). Dados sobre tabagismo mostraram que 62% dos pacientes nunca fumaram, 29% eram tabagistas em abstinência e 9% tabagistas ativos. Dentre os dados clínicos destacaram-se: 86% eram sintomáticos, dentre eles, 77% tinham sintomas torácicos, sendo os mais prevalentes tosse (48%), dispnéia (41%) e dor torácica (18%). As manifestações extrapulmonares foram encontradas em 80% dos casos, sendo 21% com adenopatia periférica, 20% com artralgia, 17% com alterações cutâneas, 20% com alterações oftalmológicas, 10% com alterações cardiológicas, e 6% com litíase urinária. Sintomas sistêmicos como emagrecimento, febre e astenia foram encontrados em 35%, 23% e 23%, respectivamente. A espirometria foi realizada em 83 (82%) pacientes, com resultados anormais em 45% deles, com os seguintes padrões: restritivo em 23%, obstrutivo em 18% e misto em 4%. A distribuição dos tipos radiológicos mostrou 1% tipo 0, 32% tipo I, 49% tipo II e 18% tipo III. Realizaram radiograma de tórax e função pulmonar simultaneamente 73 pacientes, evidenciando-se correlação significativa entre a presença de distúrbio ventilatório e os tipos radiológicos I, II, III (p = 0,036). Conclusão: Os achados demográficos desta série mostram-se semelhantes aos descritos na literatura, particularmente na população européia. Houve correlação significativa dos diferentes tipos radiológicos (I, II, III) com a presença de alteração funcional pulmonar; entretanto, esses achados radiográficos e funcionais não se mostraram importantemente relacionados com os sintomas clínicos. / Objective: This case study, aims to describe the correlation between clinical presentation, radiological findings and pulmonary function tests at the time of the diagnosis. Demographics, symptoms, extra pulmonary manifestation of the disease, association with other granulomatous diseases, hystopathological and laboratorial findings are also described. Methods: A retrospective study of 103 patients with sarcoidosis treated at a referral centre in the south of Brazil , between 1990 and 2003. Results: The gender distribution was not significantly different (men, 42%; women, 58%). Mean age was 41,8 ± 14,1 years. Eighty four percent (84%) of the patients were Caucasians. Sixty two percent (62%) of the patients had never smoked, 29% were former smokers, and 9% were current smokers. Eighty six percent (86%) of the patients were symptomatic, where 77% presented with respiratory symptoms: cough (48%); dyspnea (41%); and chest pain (18%). The extra pulmonary symptoms were present in 80% of patients, lymphadenopathy (21%), articular manifestation (20%), skin lesions (17%), ocular lesions (20%), cardiac manifestations (10%) and renal stones (6%). Constitutional symptoms included like weight loss (35%), fever (23%) and fatigue (23%). Spirometry was performed in 83 (82%) of patients. Abnormal results were observed in 45%: restrictive pattern (23%), obstructive pattern (18%) and mixed pattern (4%). Radiological types were distributed as follows: 1% type 0; 32% type I, 49% type II and 18% type III. Seventy three patients had both chest radiograph and spirometry. Correlation was found between radiological type and function tests (p=0,036). Conclusion: The findings observed on our local cohort were similar to previously published studies from European cohorts. Significant correlation between radiological type and pulmonary function tests was found, although neither radiological type nor severity of pulmonary functional tests correlated with the clinical symptoms.

O escape de ar persistente é a complicação mais frequente após ressecções pulmonares, resultando no aumento da morbimortalidade no pós-operatório. Objetivo: Avaliar a viabilidade, integração e eficácia do enxerto de gordura livre peritoneal como método de controle de escape de ar em ratos com pulmões normais e enfisematosos. Métodos: sessenta ratos Wistar foram divididos em dois grupos: enfisema (n=30) e pulmão normal (n=30). O escape de ar pulmonar foi obtido por perfuração direta no lobo inferior direito. Injeção intrapulmonar de enxerto de gordura livre autóloga peritoneal foi utilizada para aerostasia. Os ratos de cada grupo foram divididos aleatoriamente em subgrupos (n=6) de 7, 14, 21, 30 e 60 dias. Depois do sacrifício, os pulmões foram removidos para análise histológica, morfometria, identificação e contagem de vasos, imuno-histoquímica para caspase 3, VEGF e Fator VIII. Resultados: houve integração tecidual do enxerto de gordura livre em todos os animais de ambos os grupos e em todos períodos de tempo. Vasos corados com Tinta da China no interior do enxerto de gordura estavam presentes em todos períodos em ambos grupos. A expressão de VEGF foi significativamente mais alta em todos os períodos no grupo do enfisema em comparação aos pulmões normais (p<0.001). Houve um significativo aumento na expressão da caspase 3 no grupo do enfisema aos 30 e 60 dias (p<0.001). O Fator VIII mostrou um aumento significantivo (p<0.001) nos pulmões enfisematosos aos 30 e 60 dias. Conclusão: Este estudo demonstrou que o uso de enxerto de gordura livre peritoneal é capaz de controlar o escape de ar tanto em pulmões de ratos normais como naqueles com enfisema, e a viabilidade persiste por, pelo menos, 60 dias após seu implante. / Persistent pulmonary air leak is the most frequent complication after lung resection resulting in an increase of postoperative morbimortality. Objective: Evaluate the viability, integration and efficacy of free peritoneal fat graft as a method for air leak control into normal and emphysematous rat lungs. Methods: Sixty Wistar rats were divided into two groups: emphysema (n=30) and normal lung (n=30). Pulmonary air leak was produced by direct puncture of the right lower lobe. Intra pulmonary injection of autologous free peritoneal fat graft was used for aerostasis. The rats from each group were randomly divided into subgroups (n=6) of 7, 14, 21, 30 and 60 days. After sacrifice, lungs were removed for histological analysis, morphometry, vessel identification and counting, imunohistochemistry for Capase 3, VEGF and Factor VIII. Results: There was tissue integration of the free fat grafts in all animals in both groups at all time periods. Vessels stained with India ink inside the fat grafts were present at all periods in both groups. VEGF expression was significantly higher in all periods in the emphysema group in comparison to normal lungs (p<0.001). There was a significant increase in caspase 3 expression in the emphysema group at 30 and 60 days (p<0.001). Factor VIII showed a significant increase (p<0.001) at 30 and 60 days in emphysematous lungs. Conclusion: This study demonstrated that the use of free peritoneal fat graft controls air leak in normal and emphysematous rat lungs with persisting graft viability for at least 60 days after implantation.

O câncer de pulmão é um dos principais responsáveis pelas mortes causadas por câncer no mundo, principalmente o câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). A cisplatina é o quimioterápico mais comumente utilizado para tratamento de NSCLC. Contudo, a resistência à cisplatina e a consequente recorrência do tumor são obstáculos frequentes desse tratamento. Com o objetivo de investigar os mecanismos moleculares envolvidos na resistência à cisplatina em NSCLC, foram desenvolvidas duas sublinhagens a partir da linhagem humana de adenocarcinoma de pulmão A549 com níveis clinicamente relevantes de resistência à cisplatina, A549/CDDPCT e A549/CDDP. As duas sublinhagens foram analisadas comparativamente por análises celulares e proteômica. As células A549/CDDP apresentaram menor proliferação e maior capacidade de reparo a danos no DNA quando comparadas com as células A549 e A549/CDDPCT. As análises de proteômica e ontologia das células resistentes à cisplatina revelaram o enriquecimento de proteínas relacionadas ao reparo de DNA, resposta ao estresse de retículo endoplasmático, regulação do processo apoptótico, dentre outros mecanismos potencialmente envolvidos na resistência à droga. A549/CDDPCT apresentou mudanças morfológicas já identificadas em células resistentes à cisplatina, perfil de proteínas ribossomais exclusivo, além de potencial evasão de danos do estresse oxidativo ocasionado pela cisplatina. A549/CDDP apresentou diversas proteínas enriquecidas relacionadas à organização do citoesqueleto, além de morfologia alongada (fibroblasto-like), sugestiva de uma possível transição epitélio-mesenquimal. Dessa forma, A549/CDDPCT e A549/CDDP apresentaram conjuntos únicos de mecanismos de resistência, mostrando-se valiosos modelos celulares clinicamente relevantes para futuros estudos dos mecanismos moleculares da resistência à cisplatina. / Lung cancer, a major responsible by cancer death in the world, have platinum-based chemotherapy as first-line therapy for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), being cisplatin the most frequently used drug. However, cisplatin resistance and consequent tumor recurrence remain an obstacle to treatment. In order to investigate the molecular pathways involved with cisplatin resistance in NSCLC, we developed two human lung adenocarcinoma A549 sublines with clinically relevant levels, A549/CDDPCT and A549/CDDP. Both sublines were analyzing by cellular characterization and protein expression modulation. A549/CDDP cells presented lower proliferation and increased cisplatin DNA damage repair when compared to A549 and A549/CDDPCT. Proteomic and gene ontology analyses provided evidences of DNA repair proteins, endoplasmatic reticulum stress response, apoptotic process response, as others mechanisms potentially related to cisplatin resistance. A549/CDDPCT presented morphological changes already observed in cisplatin resistant cells, exclusive ribosomal profile as well as potential oxidative stress evasion. A549/CDDP presented fibroblast-like morphology and enriched proteins related to cytoskeletal organization, as a possible epithelial-mesenchymal transition (EMT). Therefore, A549/CDDPCT and A549/CDDP presented two unique sets of resistance mechanisms, standing as valuable clinically relevant cellular models to further investigations of drug resistance molecular mechanisms.

A autofagia tem sido alvo de extensas investigações nas pesquisas oncológicas devido ao seu papel dual na tumorigênese. Estudos recentes têm demonstrado que a autofagia pode ser ativada por agentes quimioterápicos e que esta ativação pode influenciar na resposta celular e afetar o resultado da terapia. Os papeis exercidos pela autofagia em resposta à quimioterapia são controversos e dependem do tipo e do contexto celular. Por um lado, a autofagia poderia atuar como um mecanismo de defesa na tentativa de evitar o estresse causado pelo dano ao DNA, porém, poderia também levar à morte celular dependendo da extensão do dano. A cisplatina é um agente quimioterápico amplamente utilizado no tratamento de diversos tipos de tumores, incluindo os cânceres de pulmão de células não-pequenas (NSCLC). Neste estudo foi investigado o papel da indução de autofagia pela cisplatina em células de câncer de pulmão H460. Para este fim, a cisplatina foi combinada com o indutor de autofagia rapamicina, o que resultou numa hiperestimulação da via autofágica, diminuindo consideravelmente a viabilidade celular. Além disso, foram utilizados os inibidores farmacológicos da autofagia 3-metiladenina e cloroquina. Em combinação com o tratamento da cisplatina, a inibição da autofagia pela 3-metiladenina não teve efeito na viabilidade celular. No entanto, o tratamento com cloroquina aumentou significativamente a viabilidade celular em relação ao tratamento isolado com a cisplatina. Em conjunto, estes resultados sugerem que a autofagia induzida pela cisplatina contribui para a eliminação das células de câncer de pulmão. / Autophagy has been the target of extensive investigation in oncology researches due to its dual role in tumorigenesis. Recent findings have demonstrated that autophagy can be activated by chemotherapeutical agents and that this activation may influence cellular responses and affect the results of therapy. The roles played by autophagy in response to chemotherapy are controversial and dependent on cell type and context. Autophagy could act as a defense mechanism in an attempt to avoid the stress caused by DNA damage, but it could also lead to cell death depending on damage extent. Cisplatin is one of the most effective chemotherapeutical agents used to treat several types of tumors including non-small cell lung cancer (NSCLC). In the present study we investigated the role of autophagy induction by cisplatin in H460 lung cancer cells. For this purpose, cisplatin was combined with the autophagy inducer rapamycin which resulted in autophagy overstimulation, considerably decreasing cell viability. Besides, the pharmacological inhibitors of autophagy 3-methyladenine and chloroquine were also used. Autophagy inhibition by 3-methyladenine had no effect on cell viability. However the treatment with chloroquine increased cell viability in comparison to cisplatin treatment only. Together these results suggest that autophagy induced by cisplatin contributes to lung cancer cells elimination.

Objetivo: Este estudo de uma série de casos de sarcoidose propõe-se a descrever a correlação clinica, radiológica e funcional pulmonar, no momento do diagnóstico. Perfil demográfico, sintomas sistêmicos, manifestações extrapulmonares da doença, associação com outras doenças granulomatosas, histopatologia e achados laboratoriais. Métodos: Estudo retrospectivo de 103 casos com sarcoidose, atendidos em centro de referência no sul do Brasil, entre 1990 e 2003. Resultados: Não houve diferença de frequência entre homens e mulheres (42% e 58% respectivamente). A média de idade foi de 41,8 ± 14,1 anos. Houve predomínio em caucasianos (84%). Dados sobre tabagismo mostraram que 62% dos pacientes nunca fumaram, 29% eram tabagistas em abstinência e 9% tabagistas ativos. Dentre os dados clínicos destacaram-se: 86% eram sintomáticos, dentre eles, 77% tinham sintomas torácicos, sendo os mais prevalentes tosse (48%), dispnéia (41%) e dor torácica (18%). As manifestações extrapulmonares foram encontradas em 80% dos casos, sendo 21% com adenopatia periférica, 20% com artralgia, 17% com alterações cutâneas, 20% com alterações oftalmológicas, 10% com alterações cardiológicas, e 6% com litíase urinária. Sintomas sistêmicos como emagrecimento, febre e astenia foram encontrados em 35%, 23% e 23%, respectivamente. A espirometria foi realizada em 83 (82%) pacientes, com resultados anormais em 45% deles, com os seguintes padrões: restritivo em 23%, obstrutivo em 18% e misto em 4%. A distribuição dos tipos radiológicos mostrou 1% tipo 0, 32% tipo I, 49% tipo II e 18% tipo III. Realizaram radiograma de tórax e função pulmonar simultaneamente 73 pacientes, evidenciando-se correlação significativa entre a presença de distúrbio ventilatório e os tipos radiológicos I, II, III (p = 0,036). Conclusão: Os achados demográficos desta série mostram-se semelhantes aos descritos na literatura, particularmente na população européia. Houve correlação significativa dos diferentes tipos radiológicos (I, II, III) com a presença de alteração funcional pulmonar; entretanto, esses achados radiográficos e funcionais não se mostraram importantemente relacionados com os sintomas clínicos. / Objective: This case study, aims to describe the correlation between clinical presentation, radiological findings and pulmonary function tests at the time of the diagnosis. Demographics, symptoms, extra pulmonary manifestation of the disease, association with other granulomatous diseases, hystopathological and laboratorial findings are also described. Methods: A retrospective study of 103 patients with sarcoidosis treated at a referral centre in the south of Brazil , between 1990 and 2003. Results: The gender distribution was not significantly different (men, 42%; women, 58%). Mean age was 41,8 ± 14,1 years. Eighty four percent (84%) of the patients were Caucasians. Sixty two percent (62%) of the patients had never smoked, 29% were former smokers, and 9% were current smokers. Eighty six percent (86%) of the patients were symptomatic, where 77% presented with respiratory symptoms: cough (48%); dyspnea (41%); and chest pain (18%). The extra pulmonary symptoms were present in 80% of patients, lymphadenopathy (21%), articular manifestation (20%), skin lesions (17%), ocular lesions (20%), cardiac manifestations (10%) and renal stones (6%). Constitutional symptoms included like weight loss (35%), fever (23%) and fatigue (23%). Spirometry was performed in 83 (82%) of patients. Abnormal results were observed in 45%: restrictive pattern (23%), obstructive pattern (18%) and mixed pattern (4%). Radiological types were distributed as follows: 1% type 0; 32% type I, 49% type II and 18% type III. Seventy three patients had both chest radiograph and spirometry. Correlation was found between radiological type and function tests (p=0,036). Conclusion: The findings observed on our local cohort were similar to previously published studies from European cohorts. Significant correlation between radiological type and pulmonary function tests was found, although neither radiological type nor severity of pulmonary functional tests correlated with the clinical symptoms.