Les améliorations dans les protocoles de traitement pour la majorité des cancers pédiatriques ont augmenté de façon marquée les taux de survie. Cependant, des risques élevés de multiples problèmes de santé chez les survivants sont bien documentés. En ce qui concerne spécifiquement les problèmes neuropsychologiques, les principaux facteurs de risque individuels connus à ce jour (l’âge au diagnostic, le genre du patient, l’exposition aux radiations) demeurent insuffisants pour cibler efficacement et prévenir les séquelles à long terme. Les objectifs généraux de cette thèse étaient : 1) la caractérisation des trajectoires individuelles de problèmes de comportement chez une population de patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë; 2) l’identification des principaux déterminants génétiques, médicaux et psychosociaux associés aux problèmes de comportements. Les hypothèses étaient : 1) Il existe une association entre les trajectoires individuelles de problèmes de comportement et a - des facteurs psychosociaux liés au fonctionnement familial, b - des polymorphismes dans les gènes modérateurs des effets thérapeutiques du méthotrexate et des glucocorticoïdes, c - des variables liées aux traitements oncologiques. 2) L'utilisation de modèles statistiques multi-niveaux peut permettre d’effectuer cette caractérisation des trajectoires individuelles et l’identification des facteurs de risque associés. 138 patients pédiatriques (0-18 ans) ayant reçu un diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë entre 1993 et 1999 au CHU Ste-Justine ont participé à une étude longitudinale d’une durée de 4 ans. Un instrument validé et standardisés, le Child Behavior Checklist, a été utilisé pour obtenir un indice de problèmes de comportement, tel que rapporté par la mère, au moment du diagnostic, puis 1, 2, 3 et 4 ans post-diagnostic. Des données génétiques, psychosociales et médicales ont aussi été collectées au cours de cette même étude longitudinale, puis ont été exploitées dans les modélisations statistiques effectuées. Les résultats obtenus suggèrent que les problèmes de comportement de type internalisés et externalisés possèdent des trajectoires et des facteurs de risque distincts. Les problèmes internalisés sont des manifestations de troubles affectifs chez le patient, tels que des symptômes dépressifs ou anxieux, par exemple. Ceux-ci sont très prévalents tôt après le diagnostic et se normalisent par la suite, indiquant des difficultés significatives, mais temporaires. Des facteurs médicaux exacerbant l'expérience de stress, soit le risque de rechute associé au diagnostic et les complications médicales affectant la durée de l'hospitalisation, ralentissent cette normalisation. Les problèmes externalisés se manifestent dans le contact avec autrui; des démonstrations d’agression ou de violence font partie des symptômes. Les problèmes externalisés sont plus stables dans le temps relativement aux problèmes internalisés. Des variables pharmacologiques et génétiques contribuent aux différences individuelles : l'administration d’un glucocorticoïde plus puissant du point de vue des effets pharmacologiques et toxicologiques, ainsi que l’homozygotie pour l’haplotype -786C844T du gène NOS3 sont liés à la modulation des scores de problèmes externalisés au fil du temps. Finalement, le niveau de stress familial perçu au diagnostic est positivement corrélé avec le niveau initial de problèmes externalisés chez le patient, tandis que peu après la fin de la période d’induction, le niveau de stress familial est en lien avec le niveau initial de problèmes internalisés. Ces résultats supportent l'idée qu'une approche holistique est essentielle pour espérer mettre en place des interventions préventives efficaces dans cette population. À long terme, ces connaissances pourraient contribuer significativement à l'amélioration de la qualité de vie des patients. Ces travaux enrichissent les connaissances actuelles en soulignant les bénéfices des suivis longitudinaux et multidisciplinaires pour comprendre la dynamique de changement opérant chez les patients. Le décloisonnement des savoirs semble devenir incontournable pour aspirer dépasser le cadre descriptif et atteindre un certain niveau de compréhension des phénomènes observés. Malgré des défis méthodologiques et logistiques évidents, ce type d’approche est non seulement souhaitable pour étudier des processus dynamiques, mais les travaux présentés dans cette thèse indiquent que cela est possible avec les moyens analytiques actuels. / Recent improvements in pediatric cancers treatment have led to marked increases in patient survival rate. However, it has been well documented that pediatric cancer survivors are at elevated risk for various other health problems. With respect specifically to neuropsychological side effects, known predictors (mainly: age at diagnosis, patient gender, exposure to radiation therapy) remain insufficient so far to target, and prevent efficiently, long term sequelae in this population. General objectives related to this thesis were: 1) characterization of individual trajectories of behavioral problems in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia; 2) the identification of genetic, medical and psychosocial determinants of behavioral problems in this population. This research program was based on the following hypotheses: 1) there is an association between the trajectories of individual behavioral problems and a – familial well-being-related psychosocial factors, b – gene polymorphisms involved in the therapeutic responses to methotrexate and glucocorticoids, c – anti-cancer treatments-related variables. 2) Multilevel statistical modeling can be used to characterize patient groups according to their individual behavioral problem trajectories, and can also identify predictive factors. 138 pediatric patients (0-18 years old) who received an acute lymphoblastic leukemia diagnosis between 1993 and 1999 at CHU Ste-Justine participated in this 4 years-long longitudinal study. A standardized and validated instrument, the Child Behavior Checklist, was used to measure behavior problems, as reported by the mother, at diagnosis, and then 1, 2, 3 and 4 years post-diagnosis. Genetic, psychosocial and medical data were also collected during this longitudinal study; these data were exploited in the context of the statistical modeling performed. Results obtained suggest that internalized and externalized behavioral problems have distinct trajectories and have different predictive factors. Internalized problems are affective issues presented by the patient, such as depressive or anxious symptoms. They are highly prevalent post-diagnosis and normalize over the following years, suggestive of temporary yet significant problems. Stress-enhancing medical variables such as a higher relapse risk at diagnosis and medical complications requiring a longer hospitalization slow down the normalization process. Externalized problems need interpersonal contact to occur; violence or aggressiveness manifestations are some examples. Compared to internalized problems, externalized problems are much more stable across time. However, pharmacological and genetic variables do contribute to individual differences in trajectories. In particular, administration of a more potent glucocorticoid (from pharmacological and toxicological perspectives) and being homozygous for NOS3 gene -786C844T haplotype are linked to modulation of externalized problems in time. Finally, the level of perceived family stress at time of diagnosis is positively correlated with initial externalized problems, while shortly after the induction period, the level of familial stress is linked with the initial internalized problems. Together, these results support the idea that a holistic care strategy is essential to develop efficient, preventive interventions in this population, due to the multifactorial nature of these behavioral problems. The knowledge generated in the present studies could contribute to better quality of life for these patients. This thesis also brings a more holistic contribution to our current knowledge of behavioral problems in this population, by highlighting the need for individual, multidisciplinary follow-ups, with particular emphasis on repeated measurements and appropriate statistical analyses. More than ever, knowledge de-compartmentalization appears essential in reaching a certain comprehension level of observed phenomena, rather than adhering to descriptive settings. It indicates that, despite obvious methodological and logistic challenges, this type of research is not only desirable in studying dynamic processes, but is certainly achievable with current analytical tools.

Les techniques dédiées aux évènements rares sont d'un grand intérêt pour l'industrie aérospatiale en raison des larges sommes qui peuvent être perdues à cause des risques associés à des probabilités infimes. Cette thèse se concentre la recherche d'outils probabilistes capables d'estimer les probabilités d'évènements rares et les quantiles extrêmes associés à un système boîte noire dont les entrées sont des variables aléatoires. Cette étude est faite au travers de deux cas issus de l'industrie. Le premier est l'estimation de la probabilité de collision entre les satellites Iridium et Cosmos. La Cross-Entropy (CE), le Non-parametric Adaptive Importance Sampling (NAIS) et une technique de type Adaptive Splitting (AST) sont comparés. Au cours de la comparaison, une version améliorée de NAIS est conçue. Au contraire du NAIS qui doit être initialisé avec une variable aléatoire qui génère d'emblée des événements rares, le NAIS adaptatif (ANAIS) peut être initialisé avec la variable aléatoire d'origine du système et n'exige donc pas de connaissance a priori. Le second cas d'étude est l'estimation de la zone de sécurité vis-à-vis de la chute d'un booster de fusée. Bien que les quantiles extrêmes puissent être estimés par le bais de ANAIS ou AST, ils apparaissent comme inadaptés à une distribution spatiale. A cette fin, le Minimum Volume Set (MVS) est choisi dans la littérature. L'estimateur Monte Carlo (MC) de MVS n'étant pas adapté à l'estimation d'un MVS de niveau extrême, des estimateurs dédiés sont conçus à partir d'ANAIS et d'AST. Ces deux derniers surpassent l'estimateur de type MC.

Dans le contexte actuel de globalisation des marchés, le processus classique de conception par essais et erreurs n'est plus capable de répondre aux exigences de plus en plus accrues en termes de délais très courts, réduction des coûts de production, etc. L'outil d'optimisation propose une réponse à ces questions, en accompagnant les ingénieurs dans la tâche de conception optimale.L'objectif de cette thèse est centré sur la conception optimale des systèmes complexes. Deux approches sont abordées dans ce travail: l'optimisation par modèles de substitution et la conception optimale basée sur la décomposition des systèmes complexes.L'utilisation de la conception assistée par ordinateur (CAO) est devenue une pratique régulière dans l'industrie. La démarche d'optimisation basée sur modèles de substitution est destinée à répondre à l'optimisation des dispositifs bénéficiant d'une telle modélisation précise, mais couteuse en temps de calcul.Les chaînes de traction ferroviaire sont trop complexes pour être traités comme un tout. La décomposition de ces systèmes s'impose en vue de simplifier le problème et de repartir la charge de calcul. Des stratégies appropries à la résolution de telles structures ont été analysées dans ce travail. Ces approches permettent à chaque équipe de spécialistes de travailler de façon autonome à l'objet de leur expertise.Les approches d'optimisation développées au sein de ce travail ont été appliquées pour résoudre plusieurs problèmes d'optimisation électromagnétiques, ainsi que la conception optimale d'un système de traction ferroviaire de la Société Alstom

La comparaison, à différents niveaux (systèmes de villes, villes, quartiers), de l'organisation spatiale et hiérarchique des systèmes urbains dans le monde fait apparaître des propriétés universelles (loi rang-taille, structure centre-périphérie des villes, etc.) mais également une grande variété de formes (notamment en termes de répartition des populations, densités, prix, activités). Si la théorie évolutionnaire urbaine et celles d'économie spatiale offrent des schémas explicatifs de cette émergence de formes, les modèles qui en sont issus se sont jusqu'à présent focalisé sur un seul niveau d'organisation spatiale, qu'il soit intra- ou inter-urbain. Dans une optique d'aménagement durable, il est important de disposer de modèles permettant de raisonner sur les inter-dépendances qu'entretiennent ces niveaux d'organisation du peuplement. Cette thèse présente une famille de modèles entités-centrés et d'outils dédiés à l'étude de cette problématique par la simulation à base d'agents. Ils s'inscrivent dans le projet Simpop et sont mis en oeuvre sur la comparaison des morphogenèses urbaines en Europe et aux Etats-Unis, sur la période 1800-2000. Ils incluent notamment le simulateur simpopNano, accompagné d'un environnement modulaire construit autour d'un SIG pour une exploitation systématique, intelligente et collective de modèles spatiaux. Ensemble, ils confortent l'idée que la seule différence des maillages des réseaux viaires des villes suffit à exprimer des répartitions spatiales plus diffuses sur les grilles américaines que sur les plans radioconcentriques européens. Ce modèle intra-urbain est ensuite articulé avec le modèle de systèmes de villes Simpop2 dans un modèle multi-niveaux, inter et intra-urbain. Il est le point d'ancrage d'une comparaison d'approches dédiées à l'intégration de modèles dynamiques associés à différents niveaux d'abstraction.

À l'heure actuelle, les modèles photochimiques utilisés dans la correction des effets de proximitéoptique (OPC) en photolithographie sont devenus complexes et moins physiques afin de permettre decapturer rapidement le maximum d'effets optiques et chimiques. La question de la stabilité de tels modèlespurement empiriques est devenue d'actualité. Dans ce mémoire, nous avons étudié la stabilité desmodèles photochimiques actuels en examinant les différentes causes d'instabilité vis-à-vis des paramètresdu procédé. Dans la suite, nous avons développé une méthode perturbative permettant d'évaluer le critèrede la stabilité. L'obtention de modèles simples et stables nous conduit à séparer les effets optiques desautres effets chimiques. De plus, les approximations utilisées dans la modélisation des systèmes optiquesopérant à grande ouverture numérique entraînent des erreurs résiduelles pouvant dégrader la précisionet la stabilité des modèles OPC. Ainsi, nous nous sommes intéressés à étudier les limites de validitéde l'approximation de Kirchhoff, méthode qui, jusqu'à présent, est la plus utilisée dans la modélisationdu champ proche d'un masque. D'autres méthodes semi-rigoureuses, permettant de modéliser les effetstopographiques, ont été également évaluées. Ces méthodes approchées permettent de gagner en précisionmais dégradent le temps de calcul. Nous avons ainsi proposé différentes façons de corriger les effetstopographiques du masque, tout en gardant l'approximation de Kirchhoff dans la modélisation de la partieoptique. Parmi les méthodes proposées, nous exploitons celle permettant de réduire les erreurs liéesaux effets topographiques du masque par l'intermédiaire d'un second modèle empirique. Nous montronsque pour garantir une précision adéquate, il est nécessaire d'augmenter la complexité du modèle en rajoutantdes termes additionnels. Enfin, pour garantir la stabilité numérique du modèle empirique, nousintroduirons une nouvelle méthode approchée hybride rapide et précise, la méthode des multi-niveaux,permettant d'inclure les effets topographiques par décomposition multi-niveaux du masque fin et discuteronsses avantages et ses limites.

Introduction : Établir un diagnostic médical fiable requiert l'identification de la maladie d'un patient sur la base de l'observation de ses signes et symptômes. Par ailleurs, les ontologies constituent un formalisme adéquat et performant de représentation des connaissances biomédicales. Cependant, les ontologies classiques ne permettent pas de représenter les connaissances liées au processus du diagnostic médical : connaissances probabilistes et connaissances imprécises et vagues. Matériel et méthodes : Nous proposons des méthodes générales de représentation des connaissances afin de construire des ontologies adaptées au diagnostic médical. Ces méthodes permettent de représenter : (a) Les connaissances imprécises et vagues par la discrétisation des concepts (définition de plusieurs catégories distinctes à l'aide de valeurs seuils ou en représentant les différentes modalités possibles). (b) Les connaissances probabilistes (les sensibilités et les spécificités des signes pour les maladies, et les prévalences des maladies pour une population donnée) par la réification des relations ayant des arités supérieures à 2. (c) Les signes absents par des relations et (d) les connaissances liées au processus du diagnostic médical par des règles SWRL. Un moteur d'inférences abductif et probabiliste a été conçu et développé. Ces méthodes ont été testées à l'aide de dossiers patients réels. Résultats : Ces méthodes ont été appliquées à trois domaines (les maladies plasmocytaires, les urgences odontologiques et les lésions traumatiques du genou) pour lesquels des modèles ontologiques ont été élaborés. L'évaluation a permis de mesurer un taux moyen de 89,34% de résultats corrects. Discussion-Conclusion : Ces méthodes permettent d'avoir un modèle unique utilisable dans le cadre des raisonnements abductif et probabiliste, contrairement aux modèles proposés par : (a) Fenz qui n'intègre que le mode de raisonnement probabiliste et (b) García-crespo qui exprime les probabilités hors du modèle ontologique. L'utilisation d'un tel système nécessitera au préalable son intégration dans le système d'information hospitalier pour exploiter automatiquement les informations du dossier patient électronique. Cette intégration pourrait être facilitée par l'utilisation de l'ontologie du système.

Parce qu'il permet une interaction lumière-matière forte, contrôlable, et cohérente, le phénomène de transparence induite électromagnétiquement (EIT) trouve aujourd'hui des applications dans un champ très large de la physique. Cependant, sur la raie D2 du 133Cs, la transparence expérimentalement mesurée est très faible en présence d'élargissement inhomogène. Nous menons donc une étude théorique qui prend en compte les multiples niveaux excités de la raie et précise leur influence sur l'EIT. Elle conclut à l'existence de classes de vitesses atomiques particulières, responsables de la diminution de la transparence. Nous proposons alors une méthode originale permettant de restaurer l'EIT en creusant localement la distribution de vitesses. L'augmentation ainsi prévue de la transparence est ensuite vérifiée expérimentalement. Deux expériences de mémoire par EIT sont ensuite présentées. Dans la première, deux quadratures orthogonales d'une bande latérale unique sont stockées dans une vapeur chaude de cesium, puis relues sans mesurer d'excès de bruit. Dans la seconde, le stockage d'un état cohérent en régime de photon unique est obtenu dans un nuage d'atomes froids. Afin de préparer le stockage de lumière non classique, l'asservissement de la mesure d'un état comprimé sur une quadrature fixe a été réalisé. Ce montage doit permettre de démontrer l'intrication déterministe de deux ensembles atomiques.

La conception des machines électriques a une longue tradition et l’approche « business as usual » est un processus itératif d’essais et d’erreur, certes convergent mais nécessairement stoppé prématurément, car trop couteux. Un perfectionnement récent a consisté à remplacer les prototypes et les maquettes par des prototypes virtuels, entièrement numériques, comme ceux fournis par la méthode des éléments finis. Néanmoins, le procédé s’arrête toujours sur une frustration car le concepteur n’est jamais sûr d’avoir exploré complètement l’espace de conception qui s’offre à lui. La démarche de conception optimale se propose d’améliorer ce processus en le guidant, c'est-à-dire en proposant une méthodologie, et en l’automatisant, c'est-à-dire en proposant des outils logiciels. Mais dans cette démarche apparaissent de nombreuses difficultés. Ainsi, les objectifs généraux de cette thèse sont multiples. Il s’agit de définir des problèmes d'optimisation spécifiques représentatifs des choix structurels et d’élaborer des benchmarks de référence : discret, multiphysique, multidisciplinaire, multi-objectif et multi-niveaux. Ensuite, il faut rechercher, adapter et qualifier les méthodes d'optimisation les mieux à même de résoudre ces problèmes. Enfin, les différentes méthodes d'optimisation proposées sont implantées et testées de façon à prouver leur efficacité et leur adaptation. Un objectif secondaire mais important est de les capitaliser et diffuser les connaissances élaborées / The design of electrical machinery has a long tradition and the business as usual approach is a tries and errors iterative process, certainly converging but necessarily stopped prematurely as too expensive. A recent upgrade has been to replace the prototypes and models by virtual prototypes, fully numerical, such as those provided by the finite element method. Nevertheless, the process stops always on a frustration, because the designer is never sure to have completely explored the design space that offers to him. The optimal design approach proposes to improve this process by guiding it, i.e. by proposing a methodology and by equiping it, i.e. by providing software tools. But in this approach many difficulties appear. Thus, the general objectives of this thesis are multiple. It is to define specific representative optimization problems of the structural choices and develop reference benchmarks of optimization: discrete, multi-physics, multidisciplinary, multi-objective and multi-level. Then, it must seek, adapt and describe the best optimization methods able to solve these problems. These methods are implemented and tested in order to prove their efficiency and adaptation. A secondary but important objective is to capitalize and disseminate the developed knowledge

La conception d'un système électrique est une tâche très complexe qui relève d’expertises dans différents domaines de compétence. Dans un contexte compétitif où l’avance technologique est un facteur déterminant, l’industrie cherche à réduire les temps d'étude et à fiabiliser les solutions trouvées par une approche méthodologique rigoureuse fournissant une solution optimale systémique.Il est alors nécessaire de construire des modèles et de mettre au point des méthodes d'optimisation compatibles avec ces préoccupations. En effet, l’optimisation unitaire de sous-systèmes sans prendre en compte les interactions ne permet pas d'obtenir un système optimal. Plus le système est complexe plus le travail est difficile et le temps de développement est important car il est difficile pour le concepteur d'appréhender le système dans toute sa globalité. Il est donc nécessaire d'intégrer la conception des composants dans une démarche systémique et globale qui prenne en compte à la fois les spécificités d’un composant et ses relations avec le système qui l’emploie.Analytical Target Cascading est une méthode d'optimisation multi niveaux de systèmes complexes. Cette approche hiérarchique consiste à décomposer un système complexe en sous-systèmes, jusqu’au niveau composant dont la conception relève d’algorithmes d'optimisation classiques. La solution optimale est alors trouvée par une technique de coordination qui assure la cohérence de tous les sous-systèmes. Une première partie est consacrée à l'optimisation de composants électriques. L'optimisation multi niveaux de systèmes complexes est étudiée dans la deuxième partie où une chaîne de traction électrique est choisie comme exemple / The design of an electrical system is a very complex task which needs experts from various fields of competence. In a competitive environment, where technological advance is a key factor, industry seeks to reduce study time and to make solutions reliable by way of a rigorous methodology providing a systemic solution.Then, it is necessary to build models and to develop optimization methods which are suitable with these concerns. Indeed, the optimization of sub-systems without taking into account the interaction does not allow to achieve an optimal system. More complex the system is more the work is difficult and the development time is important because it is difficult for the designer to understand and deal with the system in its complexity. Therefore, it is necessary to integrate the design components in a systemic and holistic approach to take into account, in the same time, the characteristics of a component and its relationship with the system it belongs to.Analytical Target Cascading is a multi-level optimization method for handling complex systems. This hierarchical approach consists on the breaking-down of a complex system into sub-systems, and component where their optimal design is ensured by way of classical optimization algorithms. The optimal solution of the system must be composed of the component's solutions. Then a coordination strategy is needed to ensure consistency of all sub-systems. First, the studied and proposed optimization algorithms are tested and compared on the optimization of electrical components. The second part focuses on the multi-level optimization of complex systems. The optimization of railway traction system is taken as a test case

Dans le contexte actuel de globalisation des marchés, le processus classique de conception par essais et erreurs n'est plus capable de répondre aux exigences de plus en plus accrues en termes de délais très courts, réduction des coûts de production, etc. L'outil d'optimisation propose une réponse à ces questions, en accompagnant les ingénieurs dans la tâche de conception optimale.L'objectif de cette thèse est centré sur la conception optimale des systèmes complexes. Deux approches sont abordées dans ce travail: l'optimisation par modèles de substitution et la conception optimale basée sur la décomposition des systèmes complexes.L'utilisation de la conception assistée par ordinateur (CAO) est devenue une pratique régulière dans l’industrie. La démarche d'optimisation basée sur modèles de substitution est destinée à répondre à l'optimisation des dispositifs bénéficiant d’une telle modélisation précise, mais couteuse en temps de calcul.Les chaînes de traction ferroviaire sont trop complexes pour être traités comme un tout. La décomposition de ces systèmes s’impose en vue de simplifier le problème et de repartir la charge de calcul. Des stratégies appropries à la résolution de telles structures ont été analysées dans ce travail. Ces approches permettent à chaque équipe de spécialistes de travailler de façon autonome à l'objet de leur expertise.Les approches d'optimisation développées au sein de ce travail ont été appliquées pour résoudre plusieurs problèmes d'optimisation électromagnétiques, ainsi que la conception optimale d’un système de traction ferroviaire de la Société Alstom / Within a globalized market context, the classical trial-and-error design process is no longer capable of answering to the ever-growing demands in terms of short deadlines, reduced production costs, etc. The optimization tool presents itself as an answer to these issues, accompanying the engineers in the optimal design task.The focus of this thesis is centered on the optimal design of complex systems. Two main optimization approaches are addressed within this work: the metamodel-based design optimization and the decomposition-based complex systems optimal design.The use of computer-aided design/engineering (CAD/CAE) software has become a regular practice in the engineering design process. The metamodel-based optimization approach is intended to address the optimization of devices represented by such accurate but computationally expensive simulation models, as the finite element analysis (FEA) in electromagnetics.Engineering systems such as railway traction systems are too complex to be addressed as a whole. The decomposition-based optimization strategies are intended to address the optimal design of such systems. The decomposition of such systems is required in order to simplify the problem and to distribute the computational burden across the decomposed structure. Appropriate multi-level strategies have been identified and analyzed within this work. Such approaches allow each team of specialists to work independently at the object of their expertise.The optimization approaches developed within this work are applied for solving several electromagnetic optimization problems and a railway traction system optimal design problem of the Alstom Company