This thesis concerns optimal designs and estimation approaches for a class of nonlinear dose response models, namely multi-response Emax models. These models describe the relationship between the dose of a drug and two or more efficacy and/or safety variables. In order to obtain precise parameter estimates it is important to choose efficient estimation approaches and to use optimal designs to control the level of the doses administered to the patients in the study. We provide some optimal designs that are efficient for estimating the parameters, a subset of the parameters, and a function of the parameters in multi-response Emax models. The function of interest is an estimate of the best dose to administer to a group of patients. More specifically the dose that maximizes the Clinical Utility Index (CUI) which assesses the net benefit of a drug taking both effects and side-effects into account. The designs derived in this thesis are locally optimal, that is they depend upon the true parameter values. An important part of this thesis is to study how sensitive the optimal designs are to misspecification of prior parameter values. For multi-response Emax models it is possible to derive maximum likelihood (ML) estimates separately for the parameters in each dose response relation. However, ML estimation can also be carried out simultaneously for all response profiles by making use of dependencies between the profiles (system estimation). In this thesis we compare the performance of these two approaches by using a simulation study where a bivariate Emax model is fitted and by fitting a four dimensional Emax model to real dose response data. The results are that system estimation can substantially increase the precision of parameter estimates, especially when the correlation between response profiles is strong or when the study has not been designed in an efficient way. / <p>At the time of the doctoral defence the following papers were unpublished and had a status as follows: Paper 1: Manuscript; Paper 2: Manuscript; Paper 3: Manuscript; Paper 4: Manuscript.</p>

There is a great deal of uncertainty in hydrogeological modeling. Overparametrized models increase uncertainty since the information of the observations is distributed through all of the parameters. The present study proposes a new option to reduce this uncertainty. A way to achieve this goal is to select a model which provides good performance with as few calibrated parameters as possible (parsimonious model) and to calibrate it using many sources of information. Akaike’s Information Criterion (AIC), proposed by Hirotugu Akaike in 1973, is a statistic-probabilistic criterion based on the Information Theory, which allows us to select a parsimonious model. AIC formulates the problem of parsimonious model selection as an optimization problem across a set of proposed conceptual models. The AIC assessment is relatively new in groundwater modeling and it presents a challenge to apply it with different sources of observations. In this dissertation, important findings in the application of AIC in hydrogeological modeling using different sources of observations are discussed. AIC is tested on ground-water models using three sets of synthetic data: hydraulic pressure, horizontal hydraulic conductivity, and tracer concentration. In the present study, the impact of the following factors is analyzed: number of observations, types of observations and order of calibrated parameters. These analyses reveal not only that the number of observations determine how complex a model can be but also that its diversity allows for further complexity in the parsimonious model. However, a truly parsimonious model was only achieved when the order of calibrated parameters was properly considered. This means that parameters which provide bigger improvements in model fit should be considered first. The approach to obtain a parsimonious model applying AIC with different types of information was successfully applied to an unbiased lysimeter model using two different types of real data: evapotranspiration and seepage water. With this additional independent model assessment it was possible to underpin the general validity of this AIC approach. / Hydrogeologische Modellierung ist von erheblicher Unsicherheit geprägt. Überparametrisierte Modelle erhöhen die Unsicherheit, da gemessene Informationen auf alle Parameter verteilt sind. Die vorliegende Arbeit schlägt einen neuen Ansatz vor, um diese Unsicherheit zu reduzieren. Eine Möglichkeit, um dieses Ziel zu erreichen, besteht darin, ein Modell auszuwählen, das ein gutes Ergebnis mit möglichst wenigen Parametern liefert („parsimonious model“), und es zu kalibrieren, indem viele Informationsquellen genutzt werden. Das 1973 von Hirotugu Akaike vorgeschlagene Informationskriterium, bekannt als Akaike-Informationskriterium (engl. Akaike’s Information Criterion; AIC), ist ein statistisches Wahrscheinlichkeitskriterium basierend auf der Informationstheorie, welches die Auswahl eines Modells mit möglichst wenigen Parametern erlaubt. AIC formuliert das Problem der Entscheidung für ein gering parametrisiertes Modell als ein modellübergreifendes Optimierungsproblem. Die Anwendung von AIC in der Grundwassermodellierung ist relativ neu und stellt eine Herausforderung in der Anwendung verschiedener Messquellen dar. In der vorliegenden Dissertation werden maßgebliche Forschungsergebnisse in der Anwendung des AIC in hydrogeologischer Modellierung unter Anwendung unterschiedlicher Messquellen diskutiert. AIC wird an Grundwassermodellen getestet, bei denen drei synthetische Datensätze angewendet werden: Wasserstand, horizontale hydraulische Leitfähigkeit und Tracer-Konzentration. Die vorliegende Arbeit analysiert den Einfluss folgender Faktoren: Anzahl der Messungen, Arten der Messungen und Reihenfolge der kalibrierten Parameter. Diese Analysen machen nicht nur deutlich, dass die Anzahl der gemessenen Parameter die Komplexität eines Modells bestimmt, sondern auch, dass seine Diversität weitere Komplexität für gering parametrisierte Modelle erlaubt. Allerdings konnte ein solches Modell nur erreicht werden, wenn eine bestimmte Reihenfolge der kalibrierten Parameter berücksichtigt wurde. Folglich sollten zuerst jene Parameter in Betracht gezogen werden, die deutliche Verbesserungen in der Modellanpassung liefern. Der Ansatz, ein gering parametrisiertes Modell durch die Anwendung des AIC mit unterschiedlichen Informationsarten zu erhalten, wurde erfolgreich auf einen Lysimeterstandort übertragen. Dabei wurden zwei unterschiedliche reale Messwertarten genutzt: Evapotranspiration und Sickerwasser. Mit Hilfe dieser weiteren, unabhängigen Modellbewertung konnte die Gültigkeit dieses AIC-Ansatzes gezeigt werden.

There is a great deal of uncertainty in hydrogeological modeling. Overparametrized models increase uncertainty since the information of the observations is distributed through all of the parameters. The present study proposes a new option to reduce this uncertainty. A way to achieve this goal is to select a model which provides good performance with as few calibrated parameters as possible (parsimonious model) and to calibrate it using many sources of information. Akaike’s Information Criterion (AIC), proposed by Hirotugu Akaike in 1973, is a statistic-probabilistic criterion based on the Information Theory, which allows us to select a parsimonious model. AIC formulates the problem of parsimonious model selection as an optimization problem across a set of proposed conceptual models. The AIC assessment is relatively new in groundwater modeling and it presents a challenge to apply it with different sources of observations. In this dissertation, important findings in the application of AIC in hydrogeological modeling using different sources of observations are discussed. AIC is tested on ground-water models using three sets of synthetic data: hydraulic pressure, horizontal hydraulic conductivity, and tracer concentration. In the present study, the impact of the following factors is analyzed: number of observations, types of observations and order of calibrated parameters. These analyses reveal not only that the number of observations determine how complex a model can be but also that its diversity allows for further complexity in the parsimonious model. However, a truly parsimonious model was only achieved when the order of calibrated parameters was properly considered. This means that parameters which provide bigger improvements in model fit should be considered first. The approach to obtain a parsimonious model applying AIC with different types of information was successfully applied to an unbiased lysimeter model using two different types of real data: evapotranspiration and seepage water. With this additional independent model assessment it was possible to underpin the general validity of this AIC approach. / Hydrogeologische Modellierung ist von erheblicher Unsicherheit geprägt. Überparametrisierte Modelle erhöhen die Unsicherheit, da gemessene Informationen auf alle Parameter verteilt sind. Die vorliegende Arbeit schlägt einen neuen Ansatz vor, um diese Unsicherheit zu reduzieren. Eine Möglichkeit, um dieses Ziel zu erreichen, besteht darin, ein Modell auszuwählen, das ein gutes Ergebnis mit möglichst wenigen Parametern liefert („parsimonious model“), und es zu kalibrieren, indem viele Informationsquellen genutzt werden. Das 1973 von Hirotugu Akaike vorgeschlagene Informationskriterium, bekannt als Akaike-Informationskriterium (engl. Akaike’s Information Criterion; AIC), ist ein statistisches Wahrscheinlichkeitskriterium basierend auf der Informationstheorie, welches die Auswahl eines Modells mit möglichst wenigen Parametern erlaubt. AIC formuliert das Problem der Entscheidung für ein gering parametrisiertes Modell als ein modellübergreifendes Optimierungsproblem. Die Anwendung von AIC in der Grundwassermodellierung ist relativ neu und stellt eine Herausforderung in der Anwendung verschiedener Messquellen dar. In der vorliegenden Dissertation werden maßgebliche Forschungsergebnisse in der Anwendung des AIC in hydrogeologischer Modellierung unter Anwendung unterschiedlicher Messquellen diskutiert. AIC wird an Grundwassermodellen getestet, bei denen drei synthetische Datensätze angewendet werden: Wasserstand, horizontale hydraulische Leitfähigkeit und Tracer-Konzentration. Die vorliegende Arbeit analysiert den Einfluss folgender Faktoren: Anzahl der Messungen, Arten der Messungen und Reihenfolge der kalibrierten Parameter. Diese Analysen machen nicht nur deutlich, dass die Anzahl der gemessenen Parameter die Komplexität eines Modells bestimmt, sondern auch, dass seine Diversität weitere Komplexität für gering parametrisierte Modelle erlaubt. Allerdings konnte ein solches Modell nur erreicht werden, wenn eine bestimmte Reihenfolge der kalibrierten Parameter berücksichtigt wurde. Folglich sollten zuerst jene Parameter in Betracht gezogen werden, die deutliche Verbesserungen in der Modellanpassung liefern. Der Ansatz, ein gering parametrisiertes Modell durch die Anwendung des AIC mit unterschiedlichen Informationsarten zu erhalten, wurde erfolgreich auf einen Lysimeterstandort übertragen. Dabei wurden zwei unterschiedliche reale Messwertarten genutzt: Evapotranspiration und Sickerwasser. Mit Hilfe dieser weiteren, unabhängigen Modellbewertung konnte die Gültigkeit dieses AIC-Ansatzes gezeigt werden.

State and Federal agencies have created sanctuaries and speed zones to help reduce manatee mortality while incorporating the recreational and commercial resource needs of these same habitats for humans. Specific habitat resources are considered necessary to increase manatee survivorship. We have only recently begun to address how manatees use some of these resources based on physiological or reproductive strategies. In this study, I quantified patterns of habitat use during seasonal and diel periods for different sex and reproductive manatee classes using data from a radio-telemetry study conducted by the Florida Fish and Wildlife Conservation Commission during 1991-1996. I used five environmental geographic data layers: bathymetry, distance to seagrass, distance to shoreline, distance to warm water refuge sites, and distance to fresh water sources, to discriminate seasonal and diel habitat use patterns for different manatee classes: males (M), females with calves (FWC), and females without calves (FNC). Mean occupancy values were calculated for environmental variable locations and seasonal, diel, and manatee class differences were tested using a Multi-Response Permutation Procedure (MRPP). Nonmetric Multidimensional Scaling (NMS) was used to visualize the ordination patterns of the manatee classes and to assess importance of correlated environmental variables. Significant differences in habitat use were noted between summer and winter based on distances to warm water, seagrass, and fresh water sources but similar habitat use patterns were exhibited within summer diel periods among manatee classes. All manatee classes appeared to have used a higher proportion of locations closer in proximity to seagrass at night than day in winter indicating a disproportionate difference in feeding bouts between diel periods. These differences may be attributed to adjusting feeding strategies to reduce thermoregulatory costs or to decrease human interactions. Differences in patterns were exhibited for the winter diel periods specifically for the FWC manatee classes during winter days. FWC had a higher proportion of locations within the warm water refuges during the day indicating a possible trade off situation between food consumption and thermal exposure. This study demonstrates coarse and fine scale patterns of variation in habitat use for manatees both seasonally and daily within winter. It also suggests that during winter months, manatees were not just utilizing their habitat but they appeared to have preferences and selection for certain habitat types. Recovery of a species is greatly enhanced when patterns of habitat use within the species' environment has been clearly defined. Understanding more specifically what types of habitats manatees choose might allow management to adjust strategies for protection of key habitats while encouraging further recovery of this species.

近年來，我國對於田口式品質工程方法的運用，已漸漸普及於各個生產事 業。然而，在以往田口方法的應用實例中大多只使用一種數據分析法，即 傳統實驗設計的變異數分析法，或田口方法的信號雜音比( S/N ratio )，對於二者之間的比較及異同處，則較少提及﹔且絕大部分是只探討單 一品質特性最佳化的問題，對於同一製程中同時具有多個品質特性需最佳 化的問題，亦較少觸及。本研究首先分別引用二種數據分析法進行提昇自 動光學檢驗(AOI)偵測能力」}的數據解析、比較二種分析法在理論上及應 用上的差別，並依保守原則，初步決定各品質特性(本研究有三個品質特 性)的最佳因子水準組合。其次，針對各品質特性間因子水準互相矛盾的 情形，本文將引用下述3種分析方法於研究案例，並綜合各種方法的優缺 點及適用狀況，藉以找出多品質特性同時最佳化的因子水準組合。此三種 分析方法為: (1) 畫出各因子對個別品質特性之影響效果總調查表，再經 由人為的比較判斷後選取最佳的條件組合 (2) 以個別品質特性之信號雜 音比的加權和作分析 (3) 使用品質特性值標準化的方法做分析由分析結 果，吾人可知現有各種方法均有其優缺點，唯有熟悉各種方法並配合豐富 經驗與專業知識，視實驗狀況而選擇性的加以應用，方能獲致良好實驗效 果。