La navigation spatiale peut être subdivisée en deux processus: la construction d’une représentation mentale de l’espace à partir de l’exploration de l’environnement d'une part, et l’utilisation de cette représentation de façon à produire le trajet le plus adapté pour rejoindre le lieu souhaité d'autre part. Lors de l’exploration de l’environnement, des informations externes et des informations de mouvement propre (i.e. vestibulaires et proprioceptives) sont combinées pour former la carte cognitive. Depuis longtemps des études suggèrent que le cervelet participe à la navigation spatiale mais son rôle a souvent été confiné à l’exécution motrice. Notre équipe a étudié des souris mutantes L7-PKCI présentant un déficit de plasticité synaptique de type dépression à long terme (DLT) au niveau des synapses entre fibres parallèles et cellules de Purkinje du cortex cérébelleux. Ces travaux ont montré que les souris présentent à la fois un déficit dans l'optimisation de la trajectoire mais également dans le maintien de la carte cognitive formée dans l'hippocampe. En effet, les propriétés de décharge des cellules de lieu de l'hippocampe sont affectées chez ces souris exclusivement lorsque celles-ci doivent naviguer en se reposant sur les informations provenant de leur mouvement propre, c'est à dire quand elles explorent l'environnement dans le noir. A ces mêmes synapses, une plasticité de type potentialisation à long terme (PLT) a été observée et permet (avec la DLT) la modulation bidirectionelle de l’efficacité synaptique. La plasticité bidirectionnelle est un processus clé dans les modèles théoriques de type « filtre adaptatif » de traitement de l’information par le cervelet. Selon ces modèles, l’absence de PLT ou DLT devrait affecter de façon similaire la plasticité bidirectionnelle et conduire ainsi à des déficits comparables. Pour tester cette hypothèse, nous avons étudié les conséquences fonctionnelles d’un déficit de type PLT au niveau de la même synapse entre fibre parallèle et cellule de Purkinje. Nous avons utilisé la lignée transgénique L7-PP2B, spécifiquement déficitaire pour cette plasticité.Malgré un léger déficit moteur révélé exclusivement sur le rotarod, les capacités de navigation des souris L7-PP2B ne sont pas affectées dans une tâche de navigation en labyrinthe aquatique de type piscine de Morris. Les propriétés des cellules de lieu de l’hippocampe des souris L7-PP2B ont ensuite été caractérisées lors de l’exploration d’une arène circulaire dans différentes conditions environnementales. Contrairement à celles des souris L7-PKCI, les propriétés des cellules de lieux des souris L7-PP2B ne sont pas affectées lorsque les souris ne peuvent utiliser que les informations de mouvement propre pour s’orienter, c'est à dire dans le noir. Par contre, les cellules de lieux des souris L7-PP2B présentent une instabilité en l’absence de toute manipulation d’indice environnemental, dans 23% des sessions d’enregistrement. Cette instabilité, absente chez les souris contrôles, se manifeste de façon imprévisible dans un environnement familier et est caractérisée par une rotation angulaire cohérente de l’ensemble des cellules de lieux enregistrées. Ces données suggèrent qu’en l’absence de PLT cérébelleuse la représentation spatiale de l’hippocampe n’est pas ancrée de façon stable aux indices externes proximaux. Ces résultats, associés à ceux des souris L7-PKCI indiquent que le cervelet contribue de manière complexe à la fois à la représentation spatiale hippocampique et aux capacités de navigation et que DLT et PLT jouent probablement des rôles différents dans ces processus. / Spatial navigation can be divided into two processes: building a spatial representation from the environment exploration and using this representation to produce an adapted trajectory toward a goal. During the environment exploration, external and self-motion information (i.e. vestibular and proprioceptive) are combined to form the spatial map. It has long been suggested that the cerebellum participates in spatial navigation but its role has often been confined to motor execution. Our team has studied L7-PKCI mice which lack a plasticity mechanism (long term depression (LTD)) at parallel fiber-Purkinje cell synapses in the cerebellar cortex. These works have shown that L7-PKCI mice present a deficit in trajectory optimization as well as in the maintenance of the cognitive map in the hippocampus. Indeed in these mice, the firing properties of hippocampal place cells are affected specifically when mice have to rely on self-motion information, i.e. when exploring the environment in the dark.A these same synapses, another type of plasticity (long term potentiation (LTP)) has been described, and allows (with LTD) the bidirectional modulation of the synaptic efficiency. Bidirectional plasticity is a key element of the ‘adaptive filter’ theoretical models of cerebellar information processing. According to these models, a lack of LTP or LTD should similarly affect bidirectional plasticity and result in comparable deficits. To test this prediction, we investigated the functional consequences of a deficit of LTP at parallel fiber-Purkinje cell synapses using the L7-PP2B mice model, specifically impaired for this plasticity.In spite of a mild motor adaptation deficit, revealed on the rotarod task, spatial learning of L7-PP2B mice was not impaired in the watermaze task. Hippocampal place cell properties of L7-PP2B mice were characterized during exploration of a circular arena, following different experimental manipulations. In contrast to mice lacking cerebellar LTD, place cells properties of L7-PP2B mice were not impaired when mice had to rely on self-motion cues, i.e. in the dark. Surprisingly, L7-PP2B place cells displayed instability in the absence of any proximal cue manipulation in 23 % of the recording sessions. This instability occurred in an unpredictable way in a familiar environment and was characterized each time by a coherent angular rotation of the whole set of recorded place cells. These data suggest that, in the absence of cerebellar LTP, hippocampal spatial representation cannot be reliably anchored to the proximal cue. These results along with those from L7­PKCI mice, indicate that the cerebellum contributes to both hippocampal representation and subsequent navigation abilities and that LTP and LTD are likely to play different roles in these processes.

Lors d'une tâche cognitive telle que la navigation spatiale dans un environnement connu, l'individu peut utiliser des stratégies différentes pour atteindre un but. Il peut baser sa navigation sur une représentation mentale de l'espace (globale) ou utiliser une stratégie mettant en jeu des informations égocentriques ou associatives (indices physiques internes ou externes associatifs). Deux grands systèmes cérébraux sont impliqués dans l’apprentissage spatial : la formation hippocampique et les ganglions de la base. Ces deux systèmes utilisent des modalités différentes : l'hippocampe est plus spécifiquement lié à l'apprentissage par rapport à un référentiel externe (apprentissage allocentrique) alors que les ganglions de la base sont plutôt liés à l'apprentissage par rapport à un référentiel interne (apprentissage égocentrique). L’apprentissage parallèle entre les deux systèmes partage à la fois des aspects compétitifs et coopératifs. L’hippocampe étant peu atteint dans les stades précoces de la maladie de Parkinson, ceci fournit l'opportunité de développer des méthodes de rééducation basées sur le renforcement de l'apprentissage allocentrique. Dans cette optique, il faut tout d'abord bien comprendre le fonctionnement de ces mécanismes d'apprentissage dans le cerveau sain. Nous proposons ici un test qui vise à analyser les processus d'apprentissage des deux systèmes, pendant une tâche de navigation dans un labyrinthe. Nous voulons développer une variante de cette tâche qui permet de différencier le rôle respectif de l'hippocampe et des ganglions de la base dans ces processus d'apprentissage. L’objectif de cette étude est d'étudier les différentes modalités d'apprentissage spatial (allocentrique et egocentrique) afin de définir leurs cinétiques d'apprentissage et les interactions entre ces deux systèmes. Ces connaissances seront utilisées par la suite afin de pallier au déficit spécifique d'apprentissage égocentrique dans la maladie de parkinson. Ce projet a pour but de mettre au point une tâche de navigation spatiale permettant de mieux connaitre les modalités des différentes stratégies utilisées lors de la navigation spatiale chez le primate dans un premier temps. Ces données pourront éventuellement servir à l'ajustement d'un protocole pour des sujets humains sains ou souffrant de déficits cognitifs pouvant être compensés par l'adaptation stratégique. / In spatial navigation task, we can use several strategies to reach a goal. We can build a mental representation (global) of the environment, use egocentric (body-based) information or use available cues (internal or external). Two structures known to have roles in spatial information are the hippocampus and the striatum. It is now generally held that allocentric (external reference frame) learning is related to the hippocampus. On the other hand, the striatum is believed to be involved in egocentric representation. There is a parallel processing between those two system which sharing both competitive and cooperative interactions. The hippocampus is less damaged in the early stages of Parkinson disease, this aspect allows the possibility to develop rehabilitation protocols based on the use of allocentered learning when the egocentered one is biased. We have first to better understand how these two systems functionally operate in the normal brain. Here we present a task which permits the study of the spatial learning processes in a maze. Our global aim is to differentiate the respective functions of the hippocampus and basal ganglia in the spatial learning modalities (allocentered or egocentered) and define their kinetics and interactions. The resultant knowledge will may serve to develop cognitive rehabilitation tasks for people with cognitive disorders can be compensated by strategic adaptation.

Se déplacer selon un but déterminé est une activité courante de la vie quotidienne. Des capacités cognitives variées sont associées aux déplacements, comme la navigation, la mémoire ou encore l’orientation spatiale. De nombreux patients cérébro-lésés ou atteints par une maladie neuro-dégénérative présentent des difficultés topographiques qui retentissent sur leur autonomie en vie quotidienne. Les outils de réalité virtuelle permettent d’évaluer la navigation et la mémoire spatiale à grande échelle, avec une bonne corrélation entre cette évaluation et celle qui serait réalisée dans un environnement réel. La réalité virtuelle permet également d’ajouter des stimuli à la tâche proposée. Ces stimuli additionnels peuvent être contextuels, c’est à dire reliés à la tâche à réaliser dans l’environnement virtuel, ou noncontextuels, soit sans lien avec la tâche à accomplir. Ce travail de thèse s’est attaché à évaluer l’impact de stimuli auditifs et visuels sur la navigation et la mémoire spatiale de patients cérébro-lésés ou présentant une maladie neuro-dégénérative, dans des expériences de réalité virtuelle. Les deux premiers volets de cette thèse ont étudié l’effet de stimuli auditifs contextuels ou non-contextuels lors d’une tâche de courses au sein du supermarché virtuel VAP-S. Le premier volet a montré que des stimuli auditifs contextuels de type effet sonar et énoncé du nom du produit facilitaient la navigation spatiale de patients cérébro-lésés impliqués dans cette tâche de courses. Le second volet a mis en évidence que des sons non-contextuels avec une importante saillance cognitive ou perceptuelle péjoraient la performance de navigation de patients ayant présenté un accident vasculaire cérébral. Les deux volets suivants de cette thèse ont étudié l’effet d’indiçages visuels ou auditifs dans une tâche de navigation spatialedans un quartier virtuel. Ainsi, le troisième volet de la thèse a démontré que des indices visuels comme des flèches directionnelles ou des points de repère sursignifiés facilitaient la navigation spatiale et certains aspects de mémoire spatiale de patients avec des troubles cognitifs légers (MCI) ou présentant une Maladie d’Alzheimer. Enfin, le quatrième volet a mis en évidence qu’un indiçage auditif par des bips indiquant la direction à chaque intersection améliorait la navigation spatiale de patients cérébro-lésés droits présentant une héminégligence visuelle et auditive controlatérale. Ces résultats suggèrent que des stimuli auditifs et visuels pourraient être utilisés lors de prises en charge rééducatives et réadaptatives de patients présentant des difficultés topographiques, ainsi qu’en vie quotidienne par le biais de la réalité augmentée afin de faciliter leurs déplacements. L’impact des stimuli chez les sujets sains et chez les cérébrolésés est différent et justifie une analyse spécifique de processus probablement distincts impliqués lors des déficits cognitifs. / Navigating in a familiar or unfamiliar environment is a frequent challenge for human beings. Many patients with brain injury suffer from topographical difficulties, which influences their autonomy in daily life. Virtual Reality Tools enable the evaluation of largescale spatial navigation and spatial memory, resembling a real environment. Virtual reality also permits to add stimuli to the software. These stimuli can be contextual, that is to say linked to the task that participants have to accomplish in the Virtual Environment, or non-contextual, i.e. with no link with the require task. This thesis investigates whether visual or auditory stimuli influence spatial navigation and memory in Virtual Environments of patients with brain injury or with a neurodegenerative disease. The first part of the thesis showed contextual auditory stimuli type a sonar effect and the names of products of the shopping list improved spatial navigation of brain-injured patients during a shopping task in the virtual supermarket VAP-S. The second part of this thesis highlighted that non-contextual auditory stimuli with a high perceptual or cognitive salience decreased spatial navigation performance of brain-injured patients during a shopping task in the VAP-S. The third part of this thesis showed that visual cues like directional arrows and salient landmarks improved spatial navigation and some aspects of spatial memory of patients with Alzheimer’s disease or Mild Cognitive Impairments during a navigation task in a virtual district. The last part of this thesis demonstrated that auditory cues, i.e. beeping sounds indicating the directions, increased spatial navigation in a virtual district of patients who have had a stroke with contra-lesional visual and auditory neglect. These results suggest that some visual and auditory stimuli could be helpful for spatial navigation and memory tasks in patients with brain injury of neuro-degenerative disease. It further offers new research avenues for neuro-rehabilitation, such as the use of augmented reality in real-life settings to support the navigational capabilities of these patients.

La navigation spatiale désigne la capacité de s'orienter et se repérer dans un environnement, et est particulièrement altérée chez les personnes âgées. Dans ce travail de thèse, nous proposons d'identifier les mécanismes sous-tendant le déclin de cette fonction chez les seniors. Nous avons comparé les performances de participants âgés à celles de sujets jeunes lors de tâches spatiales, et employé la technique des potentiels évoqués (PE) afin d’analyser les mécanismes neuronaux sous-jacents. Nous avons montré une atteinte de la localisation allocentrique chez les seniors, tandis que la localisation égocentrique semble préservée. Nous avons étudié l'efficience de processus visuo-perceptifs et attentionnels chez les sujets âgés. L'analyse des PE montre une préservation des processus perceptifs avec l'âge, tandis que les processus d'attention spatiale semblent particulièrement décliner. Enfin, les processus d'encodage spatial semblent également affectés chez les sujets âgés. / Spatial navigation refers to the ability to find one's way in complex environments, and is particularly affected in elderly individuals. We aimed to better understand the mechanisms underlying age-related deficits in spatial navigation, focusing on early cognitive processes. For this purpose, we compared performances obtained by elderly individuals above 60 years and by younger adults during spatial tasks, and used the event-related potentials (ERP) technique to investigate underlying neural processes. First, we found that allocentric localization is impaired in aging, whereas egocentric localization seems to be preserved. Then, we investigated the role of visuo-perceptive or attentional processes in spatial cognition, and their preservation in aging. ERP showed that perceptive processes seem to be preserved in elderly individuals, whereas spatial attention processes were impaired in these subjects. Finally, we showed that encoding processes are also particularly affected by aging.

Ces dernières années, la prise en compte des difficultés quotidiennes des personnes a largement évolué pour être aujourd’hui au centre des préoccupations des cliniciens et chercheurs. Dans le vieillissement en particulier, les difficultés quotidiennes tiennent une place particulière car elles constituent un critère de diagnostic de la démence mais également un facteur de risque de celle-ci, même en l’absence de trouble cognitif avéré.Leur prise en compte relève donc d’un intérêt majeur mais pose la question de leur mesure, notamment au vu des relations non systématiques qu’elles entretiennent avec les troubles cognitifs évalués par les tests neuropsychologiques traditionnels et les plaintes des sujets. Les approches écologiques, la réalité virtuelle en particulier, dans lesquelles s’inscrivent nos travaux, tentent de proposer une évaluation de la cognition « quotidienne » en espérant par ce bais, fournir des mesures qui soient à la fois précises, spécifiques et reflétant le fonctionnement quotidien de la personne. L’utilisation de deux environnements virtuels, représentant un appartement et un quartier résidentiel nous a permis de dégager des profils cognitifs spécifiques associés au vieillissement normal et à la maladie d’Alzheimer dans le cadre de la mémoire épisodique et de navigation spatiale. Ces profils sont discutés en référence au modèle multifactoriel du vieillissement et au regard de l’objectivation des difficultés quotidiennes des personnes. L’application de ces recherches pour le développement d’aides à l’autonomie des âgés est proposé comme perspective de travail. / These last years, taking account of everyday difficulties has largely improved and is at the core of preoccupations of clinicians and researchers.Particularly, everyday difficulties hold a special place in aging because of their potential value as a diagnostic criterion, but also as a risk factor, for dementia, even in the absence of cognitive impairment. However, despite being taken into consideration and their major interest, their assessment is being questioned, especially regarding their inconsistent relationships with cognitive impairments assessed by traditional neuropsychological tests and subjects’ complaints. The purpose of ecological approaches, particularly those using virtual reality technologies, in which our work is framed, is to assess the “daily” cognition, by which we hope providing measures that are accurate, specific and reflecting the one’s daily functioning. The use of two virtual environments, an apartment and a residential district, has allowed us identifying specific cognitive patterns of episodic memory and spatial navigation associated with normal aging and Alzheimer's disease. These patterns are discussed according to the multifactorial model of aging and the objective assessment of daily difficulties.The application of this research to the development of aids for the autonomy of the elderly is proposed as a work perspective.

La navigation est une fonction clé de l’évolution. Chez l’Humain, comme chez le Rat, elle repose sur au moins deux structures cérébrales : l’hippocampe et le striatum. Chacune de ces structures prend en charge un mode de navigation qui lui est propre, et qui dépend du degré de connaissance de l’environnement et de la monotonie de la tâche. A l’heure actuelle, on ne comprend pas bien comment l’hippocampe et le striatum interagissent lors du rappel d’une information spatiale. L’objectif de cette thèse a été de mieux caractériser ce dialogue hippocampo-striatal. A travers des inactivations temporaires, couplées à un entraînement progressif dans un test comportemental, j’ai pu montrer une interdépendance de ces deux structures lors du rappel d’une information spatiale après 6 jours d’entrainement. Cette relation évolue après 14 jours d’entrainement, où l’intégrité des deux structures n’est plus requise pour le rappel d’une stratégie allocentrée. / Spatial navigation is a key function of the evolution. In Human, as in Rat, it is based on at least two brain structures: the hippocampus and the striatum. Each of these structures supports a navigation mode of its own, which depends on the level of knowledge of the space environment and the monotony of the task. Currently, we don’t really understand how these two structures interact during retrieval of a spatial information. The aim of this thesis was to better characterize hippocampo-striatal dialogue during the implementation of a routine in the rat. Through muscimol inactivation, coupled to progressive period training in a behavioral test, I was able to show the interdependence of these two structures in the development of a relevant navigation strategy during retrieval after 6 training days. This relationship evolves after 14 days of training, where, hippocampus does not seem to depend on the integrity of dorsal striatum anymore to provide an allocentric strategy.

La vision est le sens privilégié pour intéragir avec notre environnement. C’est pourquoi le système visuel prend plus d’un tiers du cortex cérébral. Lorsqu’un individu perd sa vision, ce système est dépourvu de sa source première de stimuli. Il subit donc une réorganisation neuronale massive et devient un espace intermodal. Pour ce faire, il recrute des afférences des autres modalités afin que celles-ci prennent en charge les fonctions qui sont normalement soutenues par la vision. Ce phénomène, appelé plasticité cérébrale, est stimulé par la durée de la cécité et par l’entraînement des sens fonctionnels. Ceci fait en sorte que les aveugles développent des supra-capacités dans les modalités fonctionnelles. La substitution sensorielle est un principe qui exploite ce phénomène. Celle-ci permet de substituer un sens déficient par un autre sens. Pour ce faire, des appareils de substitution sensorielle sont développés pour acheminer des informations visuelles via le toucher ou l’audition. Bien que le but de ces appareils est d’offrir une vision fonctionnelle aux aveugles, la problématique principale demeure l’indépendance de navigation des aveugles. Cependant, ces appareils sont très peu appréciés par les aveugles parce qu’ils sont inaccessibles et qu’ils fournissent un signal complexe qui demande un entraînement intense et une charge cognitive trop élevée. Dans ce projet, nous avons évalué le potentiel d’un nouvel appareil de substitution sensorielle qui fournit des informations strictement pertinentes à la navigation spatiale sous la forme de sons spatialisés horizontalement. Pour ce faire, des participants aveugles précoces, aveugles tardifs et des voyants aux yeux bandés ont été testé pour leurs habiletés à détecter et éviter des obstacles à l’aide de l’appareil dans des conditions expérimentales de détection et d’évitement d’obstacles. L’étude a démontré qu’il est possible d’utiliser cet appareil en tant qu’aide à la navigation et que ce système est utilisé plus efficacement par les groupes d’aveugles. / Vision is the preferred sense for interacting with our environment. This is why the visual system takes up more than a third of the cerebral cortex. When an individual loses his vision, this system misses its primary source of stimuli. It therefore undergoes a massive neuronal reorganization and becomes an intermodal space. To do so, it recruits afferents from other modalities so that they take over the functions that are normally mediated by vision. This phenomenon, known as cerebral plasticity, is stimulated by the experience of blindness as well as by the training of the functional senses. This causes the blind to develop supra-abilities in their functional modalities. Sensory substitution is a principle that exploits this phenomenon. It makes it possible to substitute a deficient modality with another modality. To help the blind, sensory substitution devices are being developed to convey visual information via touch or hearing. Although these devices attempt to provide functional vision for the blind, the main issue they try to address is the improvement of the navigational independency of the blind. However, these devices are very little appreciated by the blind since they are inaccessible and provide a complex signal that requires intense training and too high of a cognitive load. Therefore, in this project, we evaluated the potential of a new sensory substitution device that provides information strictly relevant to spatial navigation in the form of horizontally spatialized sounds. To do so, early blind , late blind and sighted blindfolded individuals were tested for their ability to detect and avoid obstacles using the device under experimental conditions. The study showed that it is possible to use this device as a navigation aid and that this system is used more effectively by the blind.

L’adversité précoce présente une variété de conséquences nuisibles d’ordre cognitif, émotionnel, comportemental ou reliées à la santé. Plusieurs formes d’adversité durant l’enfance peuvent perturber le développement et générer du stress. L’adversité précoce est associée à de moindres volumes hippocampiques, ce qui pourrait être expliqué par l’effet neurotoxique de taux élevés de glucocorticoïdes générés par du stress chronique et l’influence d’expériences précoces et aversives. Les stratégies de navigation représentent la méthode selon laquelle un individu navigue dans l’environnement. En explorant un nouvel environnement, on peut choisir d’utiliser une stratégie spatiale dépendant de l’hippocampe basée sur une carte cognitive ou une stratégie réponse dépendant du noyau caudé basée sur une succession de virages. Nous voulions vérifier s’il existe une association entre les stratégies de navigation et l’adversité familiale précoce. Nous avons donc supposé que les individus utilisant une stratégie spatiale durant le Labyrinthe Virtuel 4/8 (une tâche de navigation à double solution) obtiendraient des scores d’adversité familiale précoce plus faibles que ceux employant une stratégie réponse. Nous supposions aussi que les enfants ayant des scores d’adversité familiale plus élevés présenteraient une performance de mémoire réduite comparativement à ceux aux scores plus faibles. Nous avons observé que les enfants avec un score élevé d’adversité familiale avaient une performance de mémoire réduite dans le Labyrinthe Virtuel 4/8 lorsque comparés au groupe à faible score. Cela soutient que la mémoire serait négativement affectée par l’adversité familiale vécue précocement. Cela suggère aussi l’existence potentielle d’une interaction plus complexe entre l’adversité précoce et les systèmes de mémoire. / Experiencing early adversity presents many varied detrimental consequences, whether they be cognitive, emotional, behavioral or health related. Various forms of adverse manifestations can perturb a child’s development and generate stress. Early adversity shows a lot of associations with lesser hippocampal volumes, which could be explained by the neurotoxic effect of elevated glucocorticoid levels due to chronic stress and the influence of adverse experience at an early age. Navigation strategies represent an individual’s method to navigate in an environment. When exploring a new environment, they may choose to use a hippocampus-dependent spatial strategy, which relies on a cognitive map, or a caudate nucleus-dependent response strategy based on a succession of turns. We wanted to verify if there was an association between navigation strategies and early family adversity. We hypothesised that individuals who use a spatial strategy on the 4/8 Virtual Maze (a dual-solution navigation task) would have a lesser cumulative score of early family adversity. It was also supposed that our group with a high risk of family adversity would manifest a reduced memory performance. We found that our group with a high risk of family adversity had shown reduced memory performance in the 4/8 Virtual Maze when compared to the low-risk group. This supported our initial supposition that memory would be affected by family adversity during early childhood. Our findings support the detrimental effect of early family adversity on memory performance. This also suggests the lingering of a more complex interaction between early adversity and the memory systems.

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La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative communément caractérisée par une perte progressive de la mémoire. L’étiologie de la MA demeure incertaine à ce jour ce qui complique l’élaboration de stratégies thérapeutiques permettant de l’éradiquer. L’accumulation des échecs thérapeutiques pourrait en partie s’expliquer par le fait que l’hypothèse amyloïde, qui met en avant l’implication prépondérante du peptide bêta-amyloïde (Aβ) dans la physiopathologie de la MA, serait incomplète. En utilisant un modèle murin transgénique de la MA, la souris TgCRND8, j’ai pu compléter l’hypothèse amyloïde en proposant l’implication, en plus de l’Aβ, du fragment carboxy-terminal bêta (β-CTF). Ces deux métabolites amyloïdogéniques de l’APP seraient responsables de l’altération de formes différentes de mémoire. Le dosage de ces métabolites dans l’hippocampe, suite au traitement chronique des souris avec un inhibiteur de β ou de γ-secrétase, a mis en évidence que le β-CTF serait responsable de l’atteinte de la mémoire impliquée dans la détection du remplacement d’un objet, alors que l’Aβ perturberait la mémoire permettant la détection du déplacement d’un objet. Ces travaux suggèrent qu’il serait judicieux de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui diminuent à la fois les niveaux cérébraux des deux fragments amyloïdogéniques, le β-CTF et l’Aβ. / Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative pathology commonly characterized by a progressive memory loss. To these days, AD’s etiology has remained unclear which complicates the development of therapeutic strategies enabling to eradicate the pathology. The accumulation of therapeutic failures could partly be explained by the fact that the amyloid hypothesis, which highlights the leading involvement of the amyloid beta peptide (Aβ) in the physiopathology of AD, could be incomplete. Using a transgenic mouse model of AD, the TgCRND8 mice strain, I expanded the amyloid hypothesis, suggesting the involvement of the beta carboxy-terminal fragment (β-CTF), in addition to Aβ. These two amyloidogenic metabolites could be responsible for the alteration of different forms of memory. The dosage of these metabolites, after mice chronic treatment with either a β- or a γ-secretase inhibitor, highlighted the fact that β-CTF could be responsible for the deterioration of the memory involved in the detection of the replacement of an object. As for Aβ, it could disrupt the memory allowing the detection of the displacement of an object. This work suggests that it would be judicious to develop therapeutic strategies reducing brain levels of both amyloid fragments, β-CTF and Aβ.