Introdução - A ressecção transuretral da próstata continua sendo uma das cirurgias mais realizadas em homens com idade acima de 50 anos e é considerada o padrão-ouro no tratamento cirúrgico de pacientes com sintomas de hiperplasia prostática benigna (HPB). Embora sua eficácia no alívio dos sintomas de pacientes com HPB já tenha sido extensamente documentada, seu impacto sobre os níveis séricos de antígeno prostático específico não é bem conhecido. O objetivo do presente estudo foi avaliar o comportamento dos níveis séricos do antígeno prostático específico (PSA) em pacientes submetidos à ressecção transuretral da próstata. Métodos - No período de abril de 2003 a julho de 2004, 30 pacientes portadores de hiperplasia prostática benigna, selecionados para tratamento cirúrgico por meio de ressecção transuretral da próstata foram avaliados prospectivamente. A idade dos pacientes variou de 46 a 84 anos (mediana de 68,5 anos). A avaliação pré-operatória incluiu quantificação dos sintomas do trato urinário inferior através do escore internacional de sintomas prostáticos (IPSS), dosagem sérica do PSA total, relação de PSA livre sobre total (PSAl/t) e avaliação do peso prostático por ultrassonografia transretal. Os fragmentos ressecados na cirurgia foram pesados e submetidos a exame histopatológico com coloração pela hematoxilina-eosina. Os pacientes foram avaliados após 30, 60 e 180 dias da cirurgia com IPSS, dosagem sérica do PSA total e relação de PSAl/t. Para estudar o impacto da presença de prostatite crônica sobre os níveis de PSA, os pacientes foram divididos em dois grupos com base na presença ou ausência de prostatite e foram comparados em relação às variáveis clínicas e níveis de PSA préoperatórios bem como evolução pós-operatória dos níveis de PSA. Resultados - Na avaliação pré-operatória, o I-PSS variou de 18 a 29, com média de 22,5 ± 2,9. O PSA total variou de 0,79 ng/ml a 33,46 ng/ml com média de 6,19 ng/ml e mediana de 3,79. A relação de PSAl/t foi de 18,18% ± 3,36. O peso prostático variou de 29,0 a 130,0g com média de 71,8g. O peso dos fragmentos prostáticos ressecados variou de 11g a 102g, com média de 29,87g ± 19,58g. O I-PSS reduziu-se significantemente em todos os momentos avaliados após a cirurgia, sendo 12,6 ± 2,0 no 30º dia pósoperatório (PO); 11,6 ± 1,6 no 60º PO; e 11,3 ± 1,8 no 180º PO (p< 0,01 para todas as comparações com o IPSS pré-operatório). O PSA total reduziu-se significantemente em todos os momentos avaliados após a cirurgia em comparação com o PSA pré-operatório, sendo 2,27ng/ml ± 2,20 no 30° PO; 1,75ng/ml ± 1,66 no 60° PO e 1,79 ng/ml ± 1,26 no 180° PO (p<0,001 para todas as comparações). Houve diferença estatisticamente significante quando se comparou o PSA total do 30° PO com o 60° e 180° PO (p<0,05) mas não na comparação entre o 60° e 180° PO. A relação de PSAl/t não variou de forma significante após a cirurgia em comparação com o pré-operatório, sendo 17,78% ± 8,59 no 30° PO; 18,69% ± 9,89 no 60°, e 21 ± 7,49 % no 180° (p =0,91). No exame histopatológico, foram identificados 12 (40%) pacientes com hiperplasia prostática benigna e prostatite crônica e 18 (60%) com diagnóstico somente de hiperplasia prostática benigna. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os pacientes com e sem prostatite em relação aos parâmetros préoperatórios idade, I-PSS, PSAt, relação do PSAl/t e peso ressecado da próstata. Os níveis de PSA total pós-operatório variaram de 8,1ng/ml ± 10,2 para 2,4ng/ml ± 2,3; 1,6ng/ml ± 1,0 e 1,9ng/ml ± 0,9, respectivamente nos 30, 60 e 180 dias pós-operatórios, entre os pacientes com prostatite. Entre os pacientes sem prostatite, o PSA total reduziu-se de 4,9ng/ml ± 3,7 para 2,2ng/ml ± 2,2; 1,8ng/ml ± 2,0 e 1,7ng/ml ± 1,5, respectivamente nos 30, 60 e 180 dias pós-operatórios. Não houve diferença estatisticamente significante na comparação dos pacientes com e sem prostatite em nenhum dos momentos avaliados. Conclusões - Os níveis séricos de PSA total dos pacientes com hiperplasia prostática reduzem-se significantemente após a cirurgia de ressecção transuretral da próstata, atingindo o valor mínimo de estabilização após 60 dias da cirurgia. A relação de PSAl/t não é afetada pela cirurgia. A presença de prostatite crônica não tem influencia sobre a evolução dos níveis séricos de PSA. Estes achados deverão ajudar no seguimento de pacientes submetidos à ressecção transuretral da próstata / Introduction - Transurethral resection of the prostate (TURP) remains as one of the most common surgeries in men over 50 years old and is considered the gold standard in the surgical treatment of patients with benign prostatic hyperplasia (BPH). Although its efficacy in the relief of lower urinary symptoms in patients with BPH have been extensively demonstrated, it is not clear how it affects the serum levels of prostate-specific antigen (PSA). The objective of this study was to evaluate the progression of the serum levels of PSA after TURP in patients with BPH. Materials - From April 2003 to July 2004, 30 patients with BPH were selected for TURP and were prospectively evaluated. The age of the patients varied from 46 to 84 years (median 68,5 years). Preoperative evaluation included quantification of the lower urinary tract symptoms with the international prostatic symptom score (IPSS), assessment of the serum levels of total and free PSA and evaluation of the prostate weight bytransrectal ultrasound. Prostate fragments resected in the surgery were weighed and histologically evaluated. Postoperatively, patients were evaluated after 30, 60 and 180 days of the surgery, with IPSS, free-tototal PSA ratio (PSAf/t). To evaluate the influence of the presence of chronic prostatitis on the PSA levels, patients were divided in two groups based on the presence or absence of prostatitis and compared in terms of preoperative clinical variables and PSA levels as well as the postoperative progression of the PSA levels. Results - In the preoperative evaluation, I-PSS varied from 18 to 29, with a mean of 22,5 ± 2,9. Total PSA levels varied from 0,79 ng/ml to 33,46 ng/ml with a mean of 6,19 ng/ml and median of 3,79. The mean PSAf/t ration was 18,18% ± 3,36. Prostate weight varied from 29,0 to 130,0g with a mean of 71,8g. Resected prostate weight varied from 11g to 102g, mean 29,87g ± 19,58g. A significant decrease of the IPSS was observed in all moments of postoperative evaluation, with a mean of 12,6 ± 2,0 on the 30th postoperative day (PO); 11,6 ± 1,6 on the 60 PO and 11,3 ± 1,8 on the 180 PO (p< 0,01 for all comparisons with the preoperative IPSS). Total PSA was significantly reduced in all moments of postoperative evaluation in comparison with the preoperative levels, with a mean of 2,27ng/ml ± 2,20 on the 30 PO; 1,75ng/ml ± 1,66 on the 60 PO and 1,79 ng/ml ± 1,26 on the 180 PO (p<0,001 for all comparisons). A significant difference was observed in the PSA levels of the 30 PO in comparison with the 60 and 180 PO (p<0,05) but not in the comparison of the 60 PO with 180 PO. The PSAf/t ration did not significantly varied in comparison with the preoperative values, with a mean of 17,78% ± 8,59 on the 30 PO; 18,69% ± 9,89 on the 60 PO and 21 ± 7,49 % on the 180 PO (p =0,91). On the histopathological studies, 12 (40%) patients were diagnosed with chronic prostatitis and BPH and e 18 (60%) with isolated BPH. There was no statisticaly significant differences between patients with and without prostatitis in terms of the preoperative parameters age, I-PSS, total PSA, PSAf/t ration and resected prostate weight. Among the patients with prostatitis, serum levels of total PSA varied from 8,1ng/ml ± 10,2 preoperatively, to 2,4ng/ml ± 2,3; 1,6ng/ml ± 1,0 e 1,9ng/ml ± 0,9, respectively after 30, 60 and 180 days postoperatively. Among the patients without prostatitis, serum levels of total PSA varied from 4,9ng/ml ± 3,7 preoperatively, to 2,2ng/ml ± 2,2; 1,8ng/ml ± 2,0 e 1,7ng/ml ± 1,5, respectively after 30, 60 and 180 days postoperatively. There was no significant differences between the groups in any of the evaluations. Conclusions - Serum levels of total PSA in patients with benign prostatic hyperplasia reduce significantly after transurethral resection of the prostate, reaching the lowest stabilization value 60 days after the surgery. The PSAf/t ration is not altered by the surgery. The presence of chronic prostatitis has no influence on the progression of the serum levels of total PSA. These findings should help the clinician in the management of patients submitted to transurethral resection of the prostate

INTRODUÇÃO: Nos pacientes com câncer de próstata considerados de baixo risco, a braquiterapia de baixa taxa de dose (BBTD) utilizando sementes de 125I é uma excelente opção, com seguimento após o tratamento, devendo ser feito por meio de medidas seriadas de PSA. A avaliação de falha bioquímica após radioterapia, definida por elevação do PSA, tem sido feita pelo critério da ASTRO (American Society for Therapeutic Radiology and Oncology) e, mais recentemente, pelo critério do consenso de Phoenix. OBJETIVOS: Avaliar a sobrevida livre de falha bioquímica (SLFB) de pacientes submetidos à BBTD pelos critérios ASTRO e Phoenix e as relações entre eles com as falhas clínicas. Correlacionar essas sobrevidas com idade, grau histológico de Gleason, estadiamento clínico, PSA inicial, porcentagem de fragmentos positivos na biópsia, invasão perineural, volume prostático na ultra-sonografia diagnóstica, hormonioterapia neoadjuvante, bounce e D90 (dose recebida por 90% do volume de próstata). MÉTODO: Estudo retrospectivo de 329 pacientes tratados, entre julho de 1998 e dezembro de 2002, no serviço de Radioterapia do Hospital Sírio-Libanês, São Paulo. Foram excluídos 18 pacientes que tinham recebido braquiterapia associada à RT externa, 18 pacientes classificados como de alto risco, 61 casos com menos de dois anos de seguimento mínimo e 12, com dados incompletos nos prontuários. Portanto, 220 pacientes formaram a base desta análise. RESULTADOS: Cento e vinte e um (55%) pacientes foram classificados como de baixo risco e 99 (45%) de risco intermediário. O seguimento mediano foi de 53,5 meses (24 a 116); 74 pacientes (33,6%) fizeram algum tipo de bloqueio hormonal por um tempo mediano de 90 dias e 66 pacientes (30%) apresentaram bounce. O tempo médio para o aparecimento do bounce foi de 15 meses, com um nadir médio de 0,30ng/mL. A SLFB em cinco anos pelo critério ASTRO foi de 83% e de 88,3% pelo Phoenix (p < 0,05). Para os pacientes de risco baixo e intermediário, respectivamente, 86,7% e 78,4% pela definição ASTRO (p = 0,069) e 88,5% e 77,9% de acordo com Phoenix (p = 0,016). Na análise multivariada, PSA inicial < 10 ng/mL e porcentagem de fragmentos positivos < 50% foram fatores prognósticos favoráveis em relação à falha (p < 0,05) pelo critério ASTRO. De acordo com o critério Phoenix, PSA inicial < 10 ng/mL, grau histológico de Gleason < 7, porcentagem de fragmentos positivos < 50% e grupo de baixo risco foram os fatores independentes favoráveis, preditivos de falha bioquímica (p < 0,05). CONCLUSÕES: Os dados de sobrevida livre de falha bioquímica em cinco anos para pacientes de risco baixo e intermediário desta análise foram comparáveis aos da literatura. Nesta análise, não houve diferença entre as definições ASTRO e Phoenix de falha. PSA, escore de Gleason, porcentagem de fragmentos positivos na biópsia e grupo de risco foram os fatores prognósticos independentes para falha bioquímica. / INTRODUCTION: Patients with low-risk prostate adenocarcinoma may be very well treated by low dose-rate brachytherapy (LDR) using 125I seeds. Follow-up with periodical serum prostate specific antigen (PSA) dosages is used to determine the effectiveness of treatment. Biochemical relapse may be defined either by the American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) definition, or, more recently, by the Phoenix Consensus criteria. PURPOSE: To evaluate and compare biochemical failure-free survival (BFFS) of patients treated with LDR brachytherapy using ASTRO and Phoenix criteria. Also, to correlate BFFS with age, Gleason score, clinical stage, initial PSA, percentage of positive prostate biopsies, perineural invasion, prostate volume at diagnostic ultrasound, neoadjuvant hormone therapy, bounce, and D90 (dose received by 90% of the prostate). METHODS: A cohort of 329 patients who received LDR brachytherapy for prostate cancer, between 1998 and 2002 at Hospital Sírio-Libanês, São Paulo, was retrospectively studied. Eighteen patients who received external beam irradiation were excluded, together with another 18 high-risk patients, 61 with less than 2 years minimal followup, and 12 with incomplete record data. So, 220 patients were the basis of this study. RESULTS: One hundred and twenty one (55%) were low-risk patients and 99 (45%) were intermediate-risk. Median follow-up was 53.5 months (24-116); 74 (33.6%) patients received neoadjuvant hormone therapy during a median period of 90 days, and 66 (30%) presented bounce. Mean time till bounce was 15 months, with mean nadir of 0,30ng/mL. The 5-year BFFS was 83% using ASTRO criteria, and 88.3% using Phoenix (p > 0,05). Low and intermediate-risk patients presented, respectively, 86.7% and 78.4% 5-year BFFS using ASTRO definition (p = 0,069), and 88.5% and 77.9%, considering Phoenix criteria (p = 0,016). In multivariate analysis, initial PSA < 10 ng/mL, and percentage of positive prostate biopsies < 50% were favorable prognostic factors, regarding biochemical relapse using ASTRO criteria (p < 0,05), while initial PSA < 10 ng/mL, Gleason score < 7, percentage of positive prostate biopsies < 50%, and low-risk group were detected as independent favorable prognostic factors using Phoenix definition (p < 0,05). CONCLUSIONS: The 5-year estimates of BFFS using both criteria, for low and intermediate-risk patients, were similar to previous published data, with no significant difference between them. Initial PSA, Gleason score, percentage of positive prostate biopsies, and risk group were independent prognostic factors for biochemical relapse.

Introdução - A ressecção transuretral da próstata continua sendo uma das cirurgias mais realizadas em homens com idade acima de 50 anos e é considerada o padrão-ouro no tratamento cirúrgico de pacientes com sintomas de hiperplasia prostática benigna (HPB). Embora sua eficácia no alívio dos sintomas de pacientes com HPB já tenha sido extensamente documentada, seu impacto sobre os níveis séricos de antígeno prostático específico não é bem conhecido. O objetivo do presente estudo foi avaliar o comportamento dos níveis séricos do antígeno prostático específico (PSA) em pacientes submetidos à ressecção transuretral da próstata. Métodos - No período de abril de 2003 a julho de 2004, 30 pacientes portadores de hiperplasia prostática benigna, selecionados para tratamento cirúrgico por meio de ressecção transuretral da próstata foram avaliados prospectivamente. A idade dos pacientes variou de 46 a 84 anos (mediana de 68,5 anos). A avaliação pré-operatória incluiu quantificação dos sintomas do trato urinário inferior através do escore internacional de sintomas prostáticos (IPSS), dosagem sérica do PSA total, relação de PSA livre sobre total (PSAl/t) e avaliação do peso prostático por ultrassonografia transretal. Os fragmentos ressecados na cirurgia foram pesados e submetidos a exame histopatológico com coloração pela hematoxilina-eosina. Os pacientes foram avaliados após 30, 60 e 180 dias da cirurgia com IPSS, dosagem sérica do PSA total e relação de PSAl/t. Para estudar o impacto da presença de prostatite crônica sobre os níveis de PSA, os pacientes foram divididos em dois grupos com base na presença ou ausência de prostatite e foram comparados em relação às variáveis clínicas e níveis de PSA préoperatórios bem como evolução pós-operatória dos níveis de PSA. Resultados - Na avaliação pré-operatória, o I-PSS variou de 18 a 29, com média de 22,5 ± 2,9. O PSA total variou de 0,79 ng/ml a 33,46 ng/ml com média de 6,19 ng/ml e mediana de 3,79. A relação de PSAl/t foi de 18,18% ± 3,36. O peso prostático variou de 29,0 a 130,0g com média de 71,8g. O peso dos fragmentos prostáticos ressecados variou de 11g a 102g, com média de 29,87g ± 19,58g. O I-PSS reduziu-se significantemente em todos os momentos avaliados após a cirurgia, sendo 12,6 ± 2,0 no 30º dia pósoperatório (PO); 11,6 ± 1,6 no 60º PO; e 11,3 ± 1,8 no 180º PO (p< 0,01 para todas as comparações com o IPSS pré-operatório). O PSA total reduziu-se significantemente em todos os momentos avaliados após a cirurgia em comparação com o PSA pré-operatório, sendo 2,27ng/ml ± 2,20 no 30° PO; 1,75ng/ml ± 1,66 no 60° PO e 1,79 ng/ml ± 1,26 no 180° PO (p<0,001 para todas as comparações). Houve diferença estatisticamente significante quando se comparou o PSA total do 30° PO com o 60° e 180° PO (p<0,05) mas não na comparação entre o 60° e 180° PO. A relação de PSAl/t não variou de forma significante após a cirurgia em comparação com o pré-operatório, sendo 17,78% ± 8,59 no 30° PO; 18,69% ± 9,89 no 60°, e 21 ± 7,49 % no 180° (p =0,91). No exame histopatológico, foram identificados 12 (40%) pacientes com hiperplasia prostática benigna e prostatite crônica e 18 (60%) com diagnóstico somente de hiperplasia prostática benigna. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os pacientes com e sem prostatite em relação aos parâmetros préoperatórios idade, I-PSS, PSAt, relação do PSAl/t e peso ressecado da próstata. Os níveis de PSA total pós-operatório variaram de 8,1ng/ml ± 10,2 para 2,4ng/ml ± 2,3; 1,6ng/ml ± 1,0 e 1,9ng/ml ± 0,9, respectivamente nos 30, 60 e 180 dias pós-operatórios, entre os pacientes com prostatite. Entre os pacientes sem prostatite, o PSA total reduziu-se de 4,9ng/ml ± 3,7 para 2,2ng/ml ± 2,2; 1,8ng/ml ± 2,0 e 1,7ng/ml ± 1,5, respectivamente nos 30, 60 e 180 dias pós-operatórios. Não houve diferença estatisticamente significante na comparação dos pacientes com e sem prostatite em nenhum dos momentos avaliados. Conclusões - Os níveis séricos de PSA total dos pacientes com hiperplasia prostática reduzem-se significantemente após a cirurgia de ressecção transuretral da próstata, atingindo o valor mínimo de estabilização após 60 dias da cirurgia. A relação de PSAl/t não é afetada pela cirurgia. A presença de prostatite crônica não tem influencia sobre a evolução dos níveis séricos de PSA. Estes achados deverão ajudar no seguimento de pacientes submetidos à ressecção transuretral da próstata / Introduction - Transurethral resection of the prostate (TURP) remains as one of the most common surgeries in men over 50 years old and is considered the gold standard in the surgical treatment of patients with benign prostatic hyperplasia (BPH). Although its efficacy in the relief of lower urinary symptoms in patients with BPH have been extensively demonstrated, it is not clear how it affects the serum levels of prostate-specific antigen (PSA). The objective of this study was to evaluate the progression of the serum levels of PSA after TURP in patients with BPH. Materials - From April 2003 to July 2004, 30 patients with BPH were selected for TURP and were prospectively evaluated. The age of the patients varied from 46 to 84 years (median 68,5 years). Preoperative evaluation included quantification of the lower urinary tract symptoms with the international prostatic symptom score (IPSS), assessment of the serum levels of total and free PSA and evaluation of the prostate weight bytransrectal ultrasound. Prostate fragments resected in the surgery were weighed and histologically evaluated. Postoperatively, patients were evaluated after 30, 60 and 180 days of the surgery, with IPSS, free-tototal PSA ratio (PSAf/t). To evaluate the influence of the presence of chronic prostatitis on the PSA levels, patients were divided in two groups based on the presence or absence of prostatitis and compared in terms of preoperative clinical variables and PSA levels as well as the postoperative progression of the PSA levels. Results - In the preoperative evaluation, I-PSS varied from 18 to 29, with a mean of 22,5 ± 2,9. Total PSA levels varied from 0,79 ng/ml to 33,46 ng/ml with a mean of 6,19 ng/ml and median of 3,79. The mean PSAf/t ration was 18,18% ± 3,36. Prostate weight varied from 29,0 to 130,0g with a mean of 71,8g. Resected prostate weight varied from 11g to 102g, mean 29,87g ± 19,58g. A significant decrease of the IPSS was observed in all moments of postoperative evaluation, with a mean of 12,6 ± 2,0 on the 30th postoperative day (PO); 11,6 ± 1,6 on the 60 PO and 11,3 ± 1,8 on the 180 PO (p< 0,01 for all comparisons with the preoperative IPSS). Total PSA was significantly reduced in all moments of postoperative evaluation in comparison with the preoperative levels, with a mean of 2,27ng/ml ± 2,20 on the 30 PO; 1,75ng/ml ± 1,66 on the 60 PO and 1,79 ng/ml ± 1,26 on the 180 PO (p<0,001 for all comparisons). A significant difference was observed in the PSA levels of the 30 PO in comparison with the 60 and 180 PO (p<0,05) but not in the comparison of the 60 PO with 180 PO. The PSAf/t ration did not significantly varied in comparison with the preoperative values, with a mean of 17,78% ± 8,59 on the 30 PO; 18,69% ± 9,89 on the 60 PO and 21 ± 7,49 % on the 180 PO (p =0,91). On the histopathological studies, 12 (40%) patients were diagnosed with chronic prostatitis and BPH and e 18 (60%) with isolated BPH. There was no statisticaly significant differences between patients with and without prostatitis in terms of the preoperative parameters age, I-PSS, total PSA, PSAf/t ration and resected prostate weight. Among the patients with prostatitis, serum levels of total PSA varied from 8,1ng/ml ± 10,2 preoperatively, to 2,4ng/ml ± 2,3; 1,6ng/ml ± 1,0 e 1,9ng/ml ± 0,9, respectively after 30, 60 and 180 days postoperatively. Among the patients without prostatitis, serum levels of total PSA varied from 4,9ng/ml ± 3,7 preoperatively, to 2,2ng/ml ± 2,2; 1,8ng/ml ± 2,0 e 1,7ng/ml ± 1,5, respectively after 30, 60 and 180 days postoperatively. There was no significant differences between the groups in any of the evaluations. Conclusions - Serum levels of total PSA in patients with benign prostatic hyperplasia reduce significantly after transurethral resection of the prostate, reaching the lowest stabilization value 60 days after the surgery. The PSAf/t ration is not altered by the surgery. The presence of chronic prostatitis has no influence on the progression of the serum levels of total PSA. These findings should help the clinician in the management of patients submitted to transurethral resection of the prostate

Introdução: Apesar dos avanços nas técnicas de diagnóstico e tratamento, o câncer de próstata avançado ainda é uma condição letal. Terapêuticas mais eficazes são necessárias para reduzir as taxas de morbi-mortalidade associadas à doença. A Proteína-78 regulada pela glicose (GRP78), uma proteína de choque térmico envolvida na apresentação de antígenos, foi recentemente descrita como sendo um possível marcador molecular para o câncer de próstata. Ainda mais, a resposta imune a essa proteína mostrou correlação com o desenvolvimento de doença hormônio-independente e com pior sobrevida para a doença. Objetivos: Neste estudo, avaliou-se a hipótese de que a GRP78 poderia ser usada como marcador molecular em câncer de próstata no desenvolvimento de um sistema de receptor-ligante, através do uso da tecnologia de apresentação de fagos. Casuística e métodos: Inicialmente, foram clonados dois peptídeos que apresentam afinidade à proteína regulada pela GRP78 (os peptídeos WIFPWIQL e WDLAWMFRLPVG) no vetor fUSE5, criando-se fagos com capacidade teórica de ligação à mesma proteína. Posteriormente foi testada a capacidade de ligação desses fagos à GRP78 na membrana de células prostáticas malignas em solução, em xeno-tumores in vivo e em metástases ósseas de câncer de próstata humano. Resultados: Demonstrou-se que ambos os fagos se ligam especificamente à GRP78 in vitro, em comparação à proteínas com seqüência semelhante (proteínas de choque térmico 70 e 90) e não semelhante (albumina sérica bovina). Em seguida, mostrou-se que esses fagos se ligam com afinidade pelo menos 30 vezes maior à células de câncer de próstata que o fago controle, e que os fagos são internalizados por essas células. Posteriormente, mostrou-se que os fagos rastrearam xeno-tumores prostáticos quando injetados in vivo num modelo animal de câncer de próstata. Finalmente, mostrou-se que os fagos ligam-se especificamente à GRP78 expressa em metástases ósseas de adenocarcinoma prostático humano. Conclusões: Os fagos criados apresentam capacidade de ligação específica à GRP78 in vitro, em células em suspensão e in vivo. A estratégia e o sistema de receptor-ligante definidos no presente estudo podem ter implicacões relevantes no desenvolvimento de terapias dirigidas para o tratamento do câncer de próstata. / Introduction: Despite the advances in diagnosis and treatment, advanced prostate cancer remains a lethal condition. Improved methods of therapy are needed to reduce the morbidity and mortality rates associated with this disease. The Glucose-regulated protein-78 (GRP78), a stress-responsive heat-shock protein involved in antigen presentation, was recently described as a possible molecular marker for prostate cancer. Moreover, immune response against this protein was shown to have correlation with the development of androgen-independent prostate cancer and shorter overall survival. Objectives: We hipothesized that GRP78 could be used as a molecular marker for prostate cancer in the development of a receptor-ligand system, by using phage display technology. Patients and methods: We initially cloned two GRP78-targeting peptides (WIFPWIQL and WDLAWMFRLPVG) into a fUSE5-based phage. We then tested binding capacity of the phage to GRP78 in vitro, to GRP78 expressed in intact prostate cancer cell membranes, to a prostate cancer xenograft and to human bone metastases. Results: We showed that both phage created bound specifically to GRP78 in vitro, in comparison to related (Heat-shock proteins 70 and 90) and unrelated control proteins (bovine serum albumin). Next, we showed that these phage bound at least 30 times more to prostate cancer cells than the control phage, and were also internalized into these cells. Both GRP78-binding phage showed a strong homing in vivo to a human prostate cancer xenograft in a mouse model. Finally, we showed that both phage bound specifically to GRP78 expressed in human prostate cancer bone metastases. Conclusions: Both phage are capable of binding specifically to GRP78 in vitro, in the context of intact prostate cancer cells and in vivo. The strategy and the ligand-receptor system we have defined in this study may have relevant implications in the development of targeted therapies for the treatment of prostate cancer.

Introdução: Apesar dos avanços nas técnicas de diagnóstico e tratamento, o câncer de próstata avançado ainda é uma condição letal. Terapêuticas mais eficazes são necessárias para reduzir as taxas de morbi-mortalidade associadas à doença. A Proteína-78 regulada pela glicose (GRP78), uma proteína de choque térmico envolvida na apresentação de antígenos, foi recentemente descrita como sendo um possível marcador molecular para o câncer de próstata. Ainda mais, a resposta imune a essa proteína mostrou correlação com o desenvolvimento de doença hormônio-independente e com pior sobrevida para a doença. Objetivos: Neste estudo, avaliou-se a hipótese de que a GRP78 poderia ser usada como marcador molecular em câncer de próstata no desenvolvimento de um sistema de receptor-ligante, através do uso da tecnologia de apresentação de fagos. Casuística e métodos: Inicialmente, foram clonados dois peptídeos que apresentam afinidade à proteína regulada pela GRP78 (os peptídeos WIFPWIQL e WDLAWMFRLPVG) no vetor fUSE5, criando-se fagos com capacidade teórica de ligação à mesma proteína. Posteriormente foi testada a capacidade de ligação desses fagos à GRP78 na membrana de células prostáticas malignas em solução, em xeno-tumores in vivo e em metástases ósseas de câncer de próstata humano. Resultados: Demonstrou-se que ambos os fagos se ligam especificamente à GRP78 in vitro, em comparação à proteínas com seqüência semelhante (proteínas de choque térmico 70 e 90) e não semelhante (albumina sérica bovina). Em seguida, mostrou-se que esses fagos se ligam com afinidade pelo menos 30 vezes maior à células de câncer de próstata que o fago controle, e que os fagos são internalizados por essas células. Posteriormente, mostrou-se que os fagos rastrearam xeno-tumores prostáticos quando injetados in vivo num modelo animal de câncer de próstata. Finalmente, mostrou-se que os fagos ligam-se especificamente à GRP78 expressa em metástases ósseas de adenocarcinoma prostático humano. Conclusões: Os fagos criados apresentam capacidade de ligação específica à GRP78 in vitro, em células em suspensão e in vivo. A estratégia e o sistema de receptor-ligante definidos no presente estudo podem ter implicacões relevantes no desenvolvimento de terapias dirigidas para o tratamento do câncer de próstata. / Introduction: Despite the advances in diagnosis and treatment, advanced prostate cancer remains a lethal condition. Improved methods of therapy are needed to reduce the morbidity and mortality rates associated with this disease. The Glucose-regulated protein-78 (GRP78), a stress-responsive heat-shock protein involved in antigen presentation, was recently described as a possible molecular marker for prostate cancer. Moreover, immune response against this protein was shown to have correlation with the development of androgen-independent prostate cancer and shorter overall survival. Objectives: We hipothesized that GRP78 could be used as a molecular marker for prostate cancer in the development of a receptor-ligand system, by using phage display technology. Patients and methods: We initially cloned two GRP78-targeting peptides (WIFPWIQL and WDLAWMFRLPVG) into a fUSE5-based phage. We then tested binding capacity of the phage to GRP78 in vitro, to GRP78 expressed in intact prostate cancer cell membranes, to a prostate cancer xenograft and to human bone metastases. Results: We showed that both phage created bound specifically to GRP78 in vitro, in comparison to related (Heat-shock proteins 70 and 90) and unrelated control proteins (bovine serum albumin). Next, we showed that these phage bound at least 30 times more to prostate cancer cells than the control phage, and were also internalized into these cells. Both GRP78-binding phage showed a strong homing in vivo to a human prostate cancer xenograft in a mouse model. Finally, we showed that both phage bound specifically to GRP78 expressed in human prostate cancer bone metastases. Conclusions: Both phage are capable of binding specifically to GRP78 in vitro, in the context of intact prostate cancer cells and in vivo. The strategy and the ligand-receptor system we have defined in this study may have relevant implications in the development of targeted therapies for the treatment of prostate cancer.

O adenocarcinoma prostático (ACP) é um tumor freqüente, que ocupa a segunda posição tanto em mortalidade quanto em incidência dentre as neoplasias malignas masculinas. O estadiamento local do ACP, que consiste na avaliação de extensão extracapsular (EEC) e invasão das vesículas seminais, tem importância fundamental na escolha do tratamento adequado e no prognóstico da doença, destacando-se que a prostatectomia radical é geralmente considerada o tratamento de escolha em tumores confinados à próstata. Os exames clínico-laboratoriais, e a graduação histológica de Gleason pré-operatória, não apresentam eficácia adequada no estadiamento local destes tumores, com elevadas taxas de subestadiamento. O objetivo deste trabalho foi comparar as eficácias da ultra-sonografia endorretal com power-Doppler (USD) e da ressonância magnética com bobina endorretal (RM) no estadiamento local do ACP. Quarenta e dois pacientes com diagnóstico de ACP confirmado por biópsia prostática foram prospectivamente estudados por RM, e 36 destes foram estudados também por USD, sendo os achados obtidos por estes métodos comparados com aqueles observados no estudo anátomo-patológico (AP) pós-prostatectomia radical. Na avaliação de extensão extracapsular por sextantes contíguos, os resultados de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e acurácia para EEC foram persistentemente superiores para a RM em relação ao USD, devendo-se salientar que tanto a RM quanto o USD apresentaram altos valores de especificidade ( > 85%), considerado o critério mais importante no sentido de se evitar diagnósticos falso-positivos. Tanto o USD quanto a RM apresentaram acurácia adequada na avaliação de invasão das vesículas seminais. No USD, foi observada associação estatisticamente significante entre abaulamento irregular do contorno prostático e presença de EEC, enquanto na RM, os critérios de abaulamento irregular do contorno prostático e principalmente presença de tecido sólido na gordura periprostática apresentaram associação estatisticamente significante com EEC. Os resultados obtidos mostraram que o emprego dos métodos de imagem no estadiamento local pode reduzir as taxas de subestadiamento clínico. Observou-se também que ambos os métodos apresentam baixa especificidade na localização tumoral, e que não houve diferença significativa na avaliação do volume prostático pelo USD, RM e AP. / Prostatic adenocarcinoma is a common tumor, corresponding to the second most common type of cancer and the second most common cause of cancer deaths among men. Local staging of prostatic cancer, which consists in the evaluation of extracapsular extension and seminal vesicle invasion, is an important factor for the prognosis and treatment of the disease, being radical prostatectomy one of the gold-standard treatment modalities for localized cancers. Rectal exam, PSA levels and pre-surgical Gleason stage are not reliable exams for local staging, with high understaging scores. The purpose of this study was the evaluation of endorectal power-Doppler ultrasound (US) and endorectal magnetic resonance imaging (MRI) for local staging of prostate cancer. Forty-two patients with biopsy-proven prostatic cancer were prospectively studied with endorectal MRI, and 36 of them were also studied with endorectal Doppler US, with the imaging results compared to the post-surgical hystopathological results.Sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value and accuracy results for extracapsular spread of disease were better for MRI than for US, however both methods obtained high ( > 85%) specificity results, which is considered the most important criteria for local staging. Accuracy for seminal vesicle invasion was adequate for both USD and MRI. At US, statistically significant correlation was observed between extracapsular extension of tumor and irregular bulging of the prostatic contour, while at MRI, statistically significant correlation was observed for irregular bulging and extraprostatic solid tissue. Our results showed that the use of imaging methods for local staging of prostatic tumors could reduce the rates of clinical understaging. Additional findings were the low specificity of both imaging methods for tumor localization, and the absence of differences between US, MRI and pathology for prostatic volume measurement.

O adenocarcinoma prostático (ACP) é um tumor freqüente, que ocupa a segunda posição tanto em mortalidade quanto em incidência dentre as neoplasias malignas masculinas. O estadiamento local do ACP, que consiste na avaliação de extensão extracapsular (EEC) e invasão das vesículas seminais, tem importância fundamental na escolha do tratamento adequado e no prognóstico da doença, destacando-se que a prostatectomia radical é geralmente considerada o tratamento de escolha em tumores confinados à próstata. Os exames clínico-laboratoriais, e a graduação histológica de Gleason pré-operatória, não apresentam eficácia adequada no estadiamento local destes tumores, com elevadas taxas de subestadiamento. O objetivo deste trabalho foi comparar as eficácias da ultra-sonografia endorretal com power-Doppler (USD) e da ressonância magnética com bobina endorretal (RM) no estadiamento local do ACP. Quarenta e dois pacientes com diagnóstico de ACP confirmado por biópsia prostática foram prospectivamente estudados por RM, e 36 destes foram estudados também por USD, sendo os achados obtidos por estes métodos comparados com aqueles observados no estudo anátomo-patológico (AP) pós-prostatectomia radical. Na avaliação de extensão extracapsular por sextantes contíguos, os resultados de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e acurácia para EEC foram persistentemente superiores para a RM em relação ao USD, devendo-se salientar que tanto a RM quanto o USD apresentaram altos valores de especificidade ( > 85%), considerado o critério mais importante no sentido de se evitar diagnósticos falso-positivos. Tanto o USD quanto a RM apresentaram acurácia adequada na avaliação de invasão das vesículas seminais. No USD, foi observada associação estatisticamente significante entre abaulamento irregular do contorno prostático e presença de EEC, enquanto na RM, os critérios de abaulamento irregular do contorno prostático e principalmente presença de tecido sólido na gordura periprostática apresentaram associação estatisticamente significante com EEC. Os resultados obtidos mostraram que o emprego dos métodos de imagem no estadiamento local pode reduzir as taxas de subestadiamento clínico. Observou-se também que ambos os métodos apresentam baixa especificidade na localização tumoral, e que não houve diferença significativa na avaliação do volume prostático pelo USD, RM e AP. / Prostatic adenocarcinoma is a common tumor, corresponding to the second most common type of cancer and the second most common cause of cancer deaths among men. Local staging of prostatic cancer, which consists in the evaluation of extracapsular extension and seminal vesicle invasion, is an important factor for the prognosis and treatment of the disease, being radical prostatectomy one of the gold-standard treatment modalities for localized cancers. Rectal exam, PSA levels and pre-surgical Gleason stage are not reliable exams for local staging, with high understaging scores. The purpose of this study was the evaluation of endorectal power-Doppler ultrasound (US) and endorectal magnetic resonance imaging (MRI) for local staging of prostate cancer. Forty-two patients with biopsy-proven prostatic cancer were prospectively studied with endorectal MRI, and 36 of them were also studied with endorectal Doppler US, with the imaging results compared to the post-surgical hystopathological results.Sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value and accuracy results for extracapsular spread of disease were better for MRI than for US, however both methods obtained high ( > 85%) specificity results, which is considered the most important criteria for local staging. Accuracy for seminal vesicle invasion was adequate for both USD and MRI. At US, statistically significant correlation was observed between extracapsular extension of tumor and irregular bulging of the prostatic contour, while at MRI, statistically significant correlation was observed for irregular bulging and extraprostatic solid tissue. Our results showed that the use of imaging methods for local staging of prostatic tumors could reduce the rates of clinical understaging. Additional findings were the low specificity of both imaging methods for tumor localization, and the absence of differences between US, MRI and pathology for prostatic volume measurement.