La plasticité synaptique est une importante propriété du système nerveux, impliquée dans l’intégration de l’information. Cette plasticité a généralement été décrite par des changements aux niveaux pré et postsynaptiques. Notamment, l’efficacité présynaptique, soit la probabilité de libération de neurotransmetteurs associée au contenu quantique d’une synapse, peut être augmentée ou diminuée selon l’activité antérieure de la synapse. Malgré cette caractérisation, les mécanismes à l’origine de la détermination de l’efficacité présynaptique demeurent obscurs. Également, la plasticité synaptique reste encore mal définie au niveau glial, limitant, de ce fait, notre compréhension de l’intégration de l’information. Pourtant, la dernière décennie a mené à une redéfinition du rôle des cellules gliales. Autrefois reléguées à un rôle de support passif aux neurones, elles sont désormais reconnues comme étant impliquées dans la régulation de la neurotransmission. Notamment, à la jonction neuromusculaire (JNM), les cellules de Schwann périsynaptiques (CSPs) sont reconnues pour moduler l’efficacité présynaptique et les phénomènes de plasticité. Un tel rôle actif dans la modulation de la neurotransmission implique cependant que les CSPs soient en mesure de s’adapter aux besoins changeants des JNMs auxquelles elles sont associées. La plasticité synaptique devrait donc sous-tendre une forme de plasticité gliale. Nous savons, en effet, que la JNM est capable de modifications tant morphologiques que physiologiques en réponse à des altérations de l'activité synaptique. Par exemple, la stimulation chronique des terminaisons nerveuses entraîne une diminution persistante de l’efficacité présynaptique et une augmentation de la résistance à la dépression. À l’opposé, le blocage chronique des récepteurs nicotiniques entraîne une augmentation prolongée de l’efficacité présynaptique. Aussi, compte tenu que les CSPs détectent et répondent à la neurotransmission et qu’elles réagissent à certains stimuli environnementaux par des changements morphologiques, physiologiques et d’expression génique, nous proposons que le changement d'efficacité présynaptique imposé à la synapse, soit par une stimulation nerveuse chronique ou par blocage chronique des récepteurs nicotiniques, résulte en une adaptation des propriétés des CSPs. Cette thèse propose donc d’étudier, en parallèle, la plasticité présynaptique et gliale à long-terme, en réponse à un changement chronique de l’activité synaptique, à la JNM d’amphibien. Nos résultats démontrent les adaptations présynaptiques de l’efficacité présynaptique, des phénomènes de plasticité à court-terme, du contenu mitochondrial et de la signalisation calcique. De même, ils révèlent différentes adaptations gliales, notamment au niveau de la sensibilité des CSPs aux neurotransmetteurs et des propriétés de leur réponse calcique. Les adaptations présynaptiques et gliales sont discutées, en parallèle, en termes de mécanismes et de fonctions possibles dans la régulation de la neurotransmission. Nos travaux confirment donc la coïncidence de la plasticité présynaptique et gliale et, en ce sens, soulèvent l’importance des adaptations gliales pour le maintien de la fonction synaptique. / Synaptic plasticity is a major property of the nervous system, believed to be at the basis of neuronal information processing. This plasticity has been generally described with pre and postsynaptic adaptations. Notably, presynaptic efficacy, referring to the probability of transmitter release associated with the quantal content of a synapse, can be increased or decreased according to the previous history of synapses. Despite this characterization, the mechanisms implicated in the activity-dependent determination of synaptic efficacy remain unknown. Moreover, synaptic plasticity has never been described in terms of glial adaptations, thus limiting our comprehension of neuronal information processing. Nevertheless, the past decade has lead to a redefinition of glial cells functions. Relegated to a passive role of neuronal support in the past, glial cells are now known to be involved in the regulation of neurotransmission. For instance, at the neuromuscular junction (NMJ), perisynaptic Schwann cells (PSCs) are believed to modulate synaptic efficacy and plasticity. Such an active role requires, however, that PSCs adapt to the changing needs of NMJs. Thus, synaptic plasticity must underlie glial plasticity. At the NMJ, changes in synaptic activity result in several morphological and physiological adaptations. Among others, chronic nerve stimulation was shown to decrease synaptic efficacy and short-term depression. Conversely, chronic blockade of postsynaptic nicotinic receptors increases synaptic efficacy. Given that PSCs can detect and respond to neurotransmission with a calcium elevation and that they react to environmental stimuli with morphological, physiological and gene expression adaptations, we propose that prolonged changes in synaptic efficacy, induced by chronic nerve stimulation or chronic blockade of nicotinic receptors, would lead to PSCs adaptations. Thus, in this thesis, we studied, in parallel, long-term presynaptic and glial plasticity, in response to chronic changes in synaptic activity, at the amphibian NMJ. Our results show presynaptic adaptations of synaptic efficacy, short-term plasticity, mitochondrial content and calcium signalling. They also reveal several adaptations of PSCs, related to their sensitivity to neurotransmitters and their calcium responses properties. These presynaptic and glial adaptations are discussed, in parallel, in terms of possible mechanisms and functions in the regulation of neurotransmission. Our work also confirms the coincidence of presynaptic and glial plasticity and, therefore, raises the importance of glial adaptations for the maintenance of synaptic function.

ErbB2 gehört zu den Klasse I Rezeptor-Tyrosinkinasen und funktioniert als Ko-rezeptor bei der Vermittlung des Neuregulin-Signals. Während der Embryonal-entwicklung wird ErbB2 im Herzen, in den Neuralleistenzellen, im Muskel und in den Epithelien exprimiert (Kokai et al. 1987). Embryonen mit einer Null-Mutation im ErbB2 Gen sterben am Tag 10,5 der Embryonalentwicklung. Die Mutation bewirkt eine morphogenetische Fehlbildung des Herzens, die durch das Fehlen von ventrikulären Trabekeln gekennzeichnet ist (Lee et al. 1995). Weiterhin zeigen diese Embryonen Defekte in den Kranialganglien und in der primären sympathischen Ganglien-Kette, die von Neuralleistenzellen gebildet werden (Lee et al. 1995; Erickson et al. 1997; Britsch et al. 1998). Die herzspezifische Expression von ErbB2 cDNA ermöglicht ErbB2-/- Tieren, sich bis zur Geburt zu entwickeln. Dies erlaubte mir, spätere Funktionen des Rezeptors zu untersuchen. In den geretteten ErbB2-/- Embryonen erfolgte die Bildung der ventrikulären Trabekel, der fingerähnlichen Ausstülpungen des Myokards, zwischen dem 9. und 10. Tag in der Embryonalentwicklung. In den späteren Phasen der intrauterinen Entwicklung war das Herz der geretteten Tiere normal ausgebildet. In den ErbB2-/-R Embryonen fehlten Schwann'sche Zellen entlang der peripheren Nerven. Die Abwesenheit von Schwann'schen Zellen führte zum massiven Absterben von sensorischen und motorischen Neuronen des Rückenmarkes. Dabei zeigten sensorische Neuronen eine frühe Abhängigkeit von neurotrophen Faktoren, die von Schwann'schen Zellen produziert werden, während Motoneuronen diese Faktoren in einer späteren Phase benötigen. Zusätzlich ist bekannt, daß sensorische Neuronen und Motoneuronen neurotrophe Fakten benötigen, die von den Zielorganen, z.B. den Muskeln, produziert werden. Motoneuronen im thorakalen Rückenmark sind nur minimal betroffen, während die Degeneration von Moto-neuronen in den zervikalen und lumbalen Segmenten stark ausgeprägt ist. Verschiedene Motoneuron-Typen unterscheiden sich also in ihrer Abhängigkeit von neurotrophen Signalen. Weiterhin sind die peripheren Nerven der ErbB2-/-R Tiere defaszikuliert und ungeordnet. Der N. phrenicus, der das Diaphragma innerviert, retrahiert und ist am Tag 17 der Entwicklung vollständig degeneriert. Deshalb können die mutanten Tiere bei der Geburt nicht atmen und sterben infolgedessen. Überraschenderweise erfolgt in den geretteten ErbB2-/-R Embryonen die post-synaptische Expression und Aggregation der Acetylcholin-Rezeptoren. Die Phäno-typen der ErbB2-/-R und ErbB3-/- mutanten Tieren sind sehr ähnlich. Dies zeigt, daß ErbB2 eine essentielle Korezeptor-Funktion für ErbB3 in der Vermittlung der Neuregulin-Signale übernimmt. / ErbB2 belongs to class I of receptor tyrosine kinases and functions as a co-receptor by the transduction of the neuregulin signal. During embryonic development the ErbB2 gene is expressed in the heart, neural crest, in muscle and epithelial cells (Kokai et al. 1987). Embryos with null mutation of the ErbB2 gene die at midgestation. The mutation causes a morphogenetic defect that results in the absence of trabecules (Lee et al. 1995). In addition the mutant embryos show defects in cranial ganglia and in the primary sympathetic ganglia chain (Lee et al. 1995; Erickson et al. 1997; Britsch et al. 1998). The heart specific expression of ErbB2 cDNA allowed the mutant animals to survive till birth. This enabels me to study the late function of the receptor. In rescued ErbB2-/- embryos the ventricular trabecules, which are finger-like extensions of the myocardium, form properly between E9 and E10 of embryonic development. At late stages of intrauteral development the hearts of the rescued animals showed an overall normal growth. ErbB2-/- embryos lack Schwann cells along peripheral nerves. The absence of Schwann cells leads to enormous degeneration of sensory and motoneurons. Whereas sensory neurons show an early dependency on neurotrophic factors produced by Schwann cells, motoneurons revealed requirement of these factors during the late phase of their development. Moreover it is known that sensory and motoneurons require neurotrophic factors which are produced by their target tissues such as muscle. Motoneurons at the thoracic level of the spinal cord are minimaly affected, whereas the degeneration of motoneurons at cervical and lumbar segments of the spinal cord are pronounced. This indicates that different motoneuron types differ in their dependency on neurotrophic signals. Furthermore axons of peripheral nerves in ErbB2-/-R (rescued) animals show defasciculation and desorganization. Nervous phrenicus, that innervates the diaphragm muscle retracts and degenerates entirely at E17 of embryonic development. As a result newborn animals can not breath and die shortly after birth. Surprisingly, the expression and aggregation of AchRs (Acetylcholine Receptors) take place in rescued ErbB2-/-R embryos. The overall phenotype of ErbB2-/-R embryos is very similar to that of ErbB3-/- embryos. This substantiates the essential function of ErbB2 as the functional co-receptor for ErbB3 to transmit the neuregulin signal.

La plasticité synaptique est une importante propriété du système nerveux, impliquée dans l’intégration de l’information. Cette plasticité a généralement été décrite par des changements aux niveaux pré et postsynaptiques. Notamment, l’efficacité présynaptique, soit la probabilité de libération de neurotransmetteurs associée au contenu quantique d’une synapse, peut être augmentée ou diminuée selon l’activité antérieure de la synapse. Malgré cette caractérisation, les mécanismes à l’origine de la détermination de l’efficacité présynaptique demeurent obscurs. Également, la plasticité synaptique reste encore mal définie au niveau glial, limitant, de ce fait, notre compréhension de l’intégration de l’information. Pourtant, la dernière décennie a mené à une redéfinition du rôle des cellules gliales. Autrefois reléguées à un rôle de support passif aux neurones, elles sont désormais reconnues comme étant impliquées dans la régulation de la neurotransmission. Notamment, à la jonction neuromusculaire (JNM), les cellules de Schwann périsynaptiques (CSPs) sont reconnues pour moduler l’efficacité présynaptique et les phénomènes de plasticité. Un tel rôle actif dans la modulation de la neurotransmission implique cependant que les CSPs soient en mesure de s’adapter aux besoins changeants des JNMs auxquelles elles sont associées. La plasticité synaptique devrait donc sous-tendre une forme de plasticité gliale. Nous savons, en effet, que la JNM est capable de modifications tant morphologiques que physiologiques en réponse à des altérations de l'activité synaptique. Par exemple, la stimulation chronique des terminaisons nerveuses entraîne une diminution persistante de l’efficacité présynaptique et une augmentation de la résistance à la dépression. À l’opposé, le blocage chronique des récepteurs nicotiniques entraîne une augmentation prolongée de l’efficacité présynaptique. Aussi, compte tenu que les CSPs détectent et répondent à la neurotransmission et qu’elles réagissent à certains stimuli environnementaux par des changements morphologiques, physiologiques et d’expression génique, nous proposons que le changement d'efficacité présynaptique imposé à la synapse, soit par une stimulation nerveuse chronique ou par blocage chronique des récepteurs nicotiniques, résulte en une adaptation des propriétés des CSPs. Cette thèse propose donc d’étudier, en parallèle, la plasticité présynaptique et gliale à long-terme, en réponse à un changement chronique de l’activité synaptique, à la JNM d’amphibien. Nos résultats démontrent les adaptations présynaptiques de l’efficacité présynaptique, des phénomènes de plasticité à court-terme, du contenu mitochondrial et de la signalisation calcique. De même, ils révèlent différentes adaptations gliales, notamment au niveau de la sensibilité des CSPs aux neurotransmetteurs et des propriétés de leur réponse calcique. Les adaptations présynaptiques et gliales sont discutées, en parallèle, en termes de mécanismes et de fonctions possibles dans la régulation de la neurotransmission. Nos travaux confirment donc la coïncidence de la plasticité présynaptique et gliale et, en ce sens, soulèvent l’importance des adaptations gliales pour le maintien de la fonction synaptique. / Synaptic plasticity is a major property of the nervous system, believed to be at the basis of neuronal information processing. This plasticity has been generally described with pre and postsynaptic adaptations. Notably, presynaptic efficacy, referring to the probability of transmitter release associated with the quantal content of a synapse, can be increased or decreased according to the previous history of synapses. Despite this characterization, the mechanisms implicated in the activity-dependent determination of synaptic efficacy remain unknown. Moreover, synaptic plasticity has never been described in terms of glial adaptations, thus limiting our comprehension of neuronal information processing. Nevertheless, the past decade has lead to a redefinition of glial cells functions. Relegated to a passive role of neuronal support in the past, glial cells are now known to be involved in the regulation of neurotransmission. For instance, at the neuromuscular junction (NMJ), perisynaptic Schwann cells (PSCs) are believed to modulate synaptic efficacy and plasticity. Such an active role requires, however, that PSCs adapt to the changing needs of NMJs. Thus, synaptic plasticity must underlie glial plasticity. At the NMJ, changes in synaptic activity result in several morphological and physiological adaptations. Among others, chronic nerve stimulation was shown to decrease synaptic efficacy and short-term depression. Conversely, chronic blockade of postsynaptic nicotinic receptors increases synaptic efficacy. Given that PSCs can detect and respond to neurotransmission with a calcium elevation and that they react to environmental stimuli with morphological, physiological and gene expression adaptations, we propose that prolonged changes in synaptic efficacy, induced by chronic nerve stimulation or chronic blockade of nicotinic receptors, would lead to PSCs adaptations. Thus, in this thesis, we studied, in parallel, long-term presynaptic and glial plasticity, in response to chronic changes in synaptic activity, at the amphibian NMJ. Our results show presynaptic adaptations of synaptic efficacy, short-term plasticity, mitochondrial content and calcium signalling. They also reveal several adaptations of PSCs, related to their sensitivity to neurotransmitters and their calcium responses properties. These presynaptic and glial adaptations are discussed, in parallel, in terms of possible mechanisms and functions in the regulation of neurotransmission. Our work also confirms the coincidence of presynaptic and glial plasticity and, therefore, raises the importance of glial adaptations for the maintenance of synaptic function.

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