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Der Morbus Parkinson bzw. das idiopathische Parkinson-Syndrom ist pathophysiologisch durch eine progressive Degeneration der dopaminergen Neurone in der Substantia nigra und im Locus coeruleus charakterisiert. Obwohl die genaue Ursache der Erkrankung bis heute unbekannt ist, wird eine multifaktorielle Genese bei polygenetischer Prädisposition angenommen. Des Weiteren liefert die sogenannte Braak-Hypothese eine mögliche Kausalkette. Diese Hypothese besagt, dass unbekannte Erreger die Fehlfaltung von physiologischem α-Synuclein im peripheren Nervensystem, insbesondere auch im enterischen Nervensystem, initiieren können, welche sich dann retrograd durch axonalen Transport über den Nervus vagus zu dem dorsalen motorischen Kern des Nervus vagus ausbreitet. Von dort werden zusätzliche Hirnregionen, einschließlich der Substantia nigra, beeinträchtigt. Es wird vermutet, dass diese neuronale α-Synuclein-Aggregation im Gehirn ein zentraler Bestandteil der Pathogenese des Morbus Parkinson darstellt. Als histopathologisches Korrelat des Morbus Parkinson können in der Substantia nigra sogenannte Lewy-Körperchen im Zytoplasma der Nervenzellen nachgewiesen werden, die aus intrazellulären Proteinablagerungen und hauptsächlich aus unlöslichem und aggregiertem α-Synuclein bestehen. α-Synuclein-Aggregate im Magen-Darm-Trakt wurden als potenzieller Biomarker für die Früherkennung eines Morbus Parkinson vorgeschlagen. Postuliert wurde hier, dass die α-Synuclein-Pathologie im Darm zeitlich bereits vor der Pathologie in der Substantia nigra nachweisbar ist. Studien, die diese Hypothese weiter untersuchten, führten jedoch zu divergierenden Ergebnissen. Die Zielsetzung der vorgelegten Studie war es, Ablagerungen des α-Synucleins und des phosphorylierten α-Synucleins im menschlichen Gastrointestinaltrakt mithilfe von Immunhistochemie zu untersuchen, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob α-Synuclein als potenzieller prädiktiver Biomarker für die Erkrankung geeignet sein könnte. Verwendet wurden hierzu einerseits Antikörper gegen natives α-Synuclein und andererseits Antikörper gegen das an Serin 129 phosphorylierte α-Synuclein, welche die pathologische, aggregierte Form des Proteins besser darstellt. Es sollte festgestellt werden, ob sich die Prävalenz der (phosphorylierten) α-Synuclein-Ablagerungen im Darm von Parkinson-Patienten und Kontrollpatienten unterscheiden. Eine mangelnde Spezifität des Antikörpers gegen das phosphorylierte α-Synuclein wurde dabei durch die Implementierung eines Kontrollexperiments mit einer proteolytischen Vorbehandlung an Gewebeproben histopathologisch bestätigter Parkinson-Patienten ausgeschlossen. In dieser retrospektiven Studie wurde die α-Synuclein-Expression in post-mortem entnommenen Hirn-, Dünn- und Dickdarmproben von 25 neuropathologisch bestätigten Parkinson-Patienten und 20 alters- und geschlechtsspezifisch abgestimmten Kontrollpatienten untersucht. Die Immunoreaktivität wurde durch einen neuen Ansatz quantifiziert, der die detaillierte Bewertung von a-Synuclein-positiven morphologischen Strukturen des enterischen Nervensystems beinhaltet. Alle immungefärbten Schnitte wurden von zwei Untersuchern unabhängig evaluiert. Beide waren bezüglich der Gruppenzuordnung (Gewebeproben von Parkinson-Patienten oder von Kontrollpatienten) verblindet. Zu diesem Zweck wurden von jedem Präparat jeweils 10 zufällig ausgewählte, nicht selektive mikroskopische Bilder/HPF (High-power Fields) in einer 100-fachen Vergrößerung aufgenommen. Insgesamt wurden 1620 HPFs von jedem Untersucher hinsichtlich einer positiven Immunoreaktivität in den drei morphologischen Strukturen „Nervenfasern/Einzelfasern“, „Plexus“ und „Ganglienzellen“ beurteilt. Die Auswertung der Ergebnisse ergab, dass die Immunoreaktivität von α-Synuclein und phosphoryliertem α-Synuclein bei Parkinson-Patienten im Vergleich zu den Kontrollen in fast jeder der untersuchten morphologischen Strukturen signifikant reduziert war. Bis auf die Einzelfasern im Dickdarm bei der immunhistochemischen Färbung mit Antikörper gegen nativem α-Synuclein, sah man durchgehend signifikant weniger Immunoreaktivität in den verschiedenen morphologischen Strukturen im Darmgewebe der Parkinson-Patienten verglichen zu denen der Kontrollpatienten. Der immunhistochemische Nachweis von α-Synuclein und phosphoryliertem α-Synuclein scheint demzufolge ein häufiger und potenziell normaler Befund zu sein. Weder α-Synuclein noch phosphoryliertes α-Synuclein kann daher als molekularer Biomarker der Parkinson-Pathologie betrachtet werden. Die reduzierte intestinale Immunoreaktivität bei Parkinson-Patienten spiegelt eher die Parkinson-bedingte neuronale Degeneration wider. Das Resultat dieser Studie legt nahe, dass der Nachweis von α-Synuclein- und phosphoryliertem α-Synuclein in intestinalen Nervenfasern, dem intestinalen Plexus und intestinalen Ganglienzellen einem Normalbefund entspricht und nicht einer Morbus Parkinson-assoziierten Pathologie. Als bis heute größte Post-mortem-Studie, welche α-Synuclein und phosphoryliertes α-Synuclein in Gewebeproben des Gastrointestinaltraktes von histopathologisch bestätigten Parkinson-Patienten untersuchte, liefert die vorliegende Studie einen wichtigen Beitrag zur Erforschung von α-Synuclein im Gastrointestinaltrakt bei Parkinson-Patienten. Der Nachweis von α-Synuclein in gastrointestinalem Gewebe erscheint für die Diagnostik, insbesondere für die klinische Prädiktion einer Parkinson-Krankheit, ungeeignet.:1. Einführung 1.1. Morbus Parkinson 1.2. Ätiologie und Epidemiologie des idiopathischen Parkinson-Syndroms 1.3. Neuropathologie des idiopathischen Parkinson-Syndroms 1.4. α-Synuclein und phosphoryliertes α-Synuclein 2. Die Bedeutung von (phosphoryliertem) α-Synuclein als molekularer Biomarker bei Morbus Parkinson: aktuelle Studienlage 3. Ableitung der Rationale für die publizierte Studie 3.1. Grundlagen 3.2. Studienziele 3.2.1. Nachweis von α-Synuclein und phosphoryliertem α-Synuclein im Dünndarm und Dickdarm von Parkinson-Patienten und Kontrollpatienten 3.2.2. Vergleich von α-Synuclein und phosphoryliertem α-Synuclein im Dünndarm und Dickdarm von Parkinson-Patienten und Kontrollpatienten 4. Methodik 4.1. Patientenkollektiv 4.2. Gewebeverarbeitung 4.3. Immunhistochemie 4.3.1. α-Synuclein 4.3.2. phosphoryliertes α-Synuclein 4.4. Beurteilung der immunhistochemischen Färbung und Quantifizierung der morphologischen Strukturen 5. Publikationsmanuskript 6. Zusammenfassung der Arbeit 7. Literaturverzeichnis Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Lebenslauf Danksagung

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Die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) erwies sich in der bisherigen Grundlagenforschung als bewährte Methode zur Aufschlüsselung von komplexen kognitiven Funktionen. Bisher deuten bildgebende Verfahren auf ein Zusammenwirken parietaler und temporaler Kortizes beim Rekognitionsprozess deklarativer Gedächtnisinhalte hin. In der vorliegenden Arbeit sollten nun die Auswirkungen einer bilateral temporal und parietal applizierten tDCS auf die deklarative Gedächtnisleistung während der Rekognition untersucht werden. Unter Verwendung eines einfach-blinden, kontrollierten und randomisierten Studiendesigns wurden junge, gesunde Probanden drei voneinander unabhängigen, hinsichtlich der individuellen Gedächtniskapazität ausgeglichenen Studiengruppen für Placebo-, parietale und temporale Stimulation zugeordnet. Während der Bearbeitung eines computergestützten Alt-Neu-Rekognitions-Paradigmas erhielten zwei Gruppen bilaterale tDCS mit linkshemisphärischer a-tDCS über dem parietalen bzw. temporalen Kortex und eine Gruppe Placebo-Stimulation. Zielsetzend wurde die Einflussnahme der tDCS auf die deklarative Rekognitionsleistung bezüglich verbaler Gedächtnisinformationen gemessen. Eine Verbesserung der deklarativen Rekognitionsleistung äußerte sich in höheren Trennschärfeindex- und Treffgenauigkeitswerten der beiden verumstimulierten Gruppen im Vergleich zur Placebo-stimulierten Gruppe. Ein konträres Dissoziationsmuster zeigte sich insofern, als die temporale Stimulationsgruppe eine signifikant höhere Treffgenauigkeit bei der Rekognition alter Items im Vergleich zu neuen aufwies und die parietale Stimulationsgruppe mit einer signifikant höheren Treffgenauigkeit neue Items im Vergleich zu alten wiedererkannte. Diese Ergebnisse unterstreichen die Involvierung der temporalen und parietalen Hirnareale in möglicherweise unterschiedliche Stadien des Rekognitionsprozesses deklarativer Gedächtnisinhalte.

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