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Pour pouvoir communiquer efficacement dans son environnement social naturel, l’être humain doit pouvoir isoler le discours de son interlocuteur des autres voix composants le bruit ambiant. Cette situation, connue sous l’expression « d’effet cocktail party », va engager notre cerveau dans différents processus auditifs et attentionnels lui permettant d’analyser spécifiquement le signal acoustique de son interlocuteur. La façon dont le cerveau procède pour extraire les attributs acoustiques de la voix d’intérêt de l’ensemble de la scène auditive restent toutefois méconnus. Cette méconnaissance est d’autant plus importante que certaines populations peuvent présenter des troubles de compréhension dans le bruit alors que leur système auditif périphérique ne présente aucun déficit (comme les enfants ou chez certains jeunes adultes). L’objectif de cette thèse de doctorat était d’identifier les mécanismes corticaux permettant la compréhension dans le bruit et d’évaluer si ceux-ci étaient déficitaires dans deux populations souffrant de troubles de compréhension dans le bruit sans atteinte auditive périphérique. Pour y parvenir, nous avons étudié par magnétoencéphalographie le couplage entre l’activité corticale d’un auditeur et les différentes voix constituant une scène auditive de type cocktail party. Ces investigations ont été menées chez des sujets sains (étude I), chez des enfants (étude II) ainsi que chez des jeunes adultes présentant des troubles isolés de la compréhension dans le bruit (étude III). Nos études ont révélé que le cortex auditif suit sélectivement la voix d’intérêt plutôt que la scène auditive globale. Ce couplage « cerveau-parole » se produit à des fréquences correspondant aux fluctuations rythmiques de la prosodie (<1 Hz), des mots (1–4 Hz) et des syllabes (4–8 Hz), et diminue lorsque le niveau de bruit augmente. De plus, le couplage « cerveau-parole » à <1 Hz est latéralisé dans l'hémisphère gauche en présence d’un bruit de type cocktail party. Enfin, une diminution de ce couplage au rythme syllabique est associée aux difficultés de compréhension dans le bruit, que ce soit chez les enfants ou chez les jeunes adultes.Nos travaux ont ainsi démontré que ce couplage sélectif à la voix d'intérêt lors de situations de type cocktail party est essentiel à la compréhension en milieu bruyant. Une diminution de ce couplage au niveau syllabique est associée à un déficit de compréhension dans le bruit, soutenant ainsi l’hypothèse d’une origine centrale aux troubles de compréhension dans le bruit sans atteinte auditive périphérique. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Die Small Fiber Neuropathie (SFN) bildet eine Untergruppe der sensiblen Neuropathien, bei der die Aδ- und C-Fasern betroffen sind. Die Patienten berichten v.a. von brennenden Schmerzen und Dysästhesien, seltener auch von autonomen Funktionsstörungen. Bei fehlendem Goldstandard und normalen Nervenleitungsstudien ist die Diagnostik erschwert, da selbst nach Spezialuntersuchungen wie Hautstanzbiopsie und quantitativer sensorischer Testung (QST) viele Patienten trotz typischer Anamnese der Diagnosestellung entgehen. Wir rekrutierten 55 Patienten und 31 gesunde Kontrollen. Nach neurologischer Untersuchung und Ausschluss einer Polyneuropathie mittels Elektroneurographie wurden bei allen Studienteilnehmern Hautstanzbiopsien am Ober- und Unterschenkel zur Ermittlung der intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENFD) entnommen sowie eine QST zur Funktionsprüfung der kleinen Nervenfasern durchgeführt. Die Studienteilnehmer wurden zudem mit cornealer confocaler Mikroskopie (CCM) und der Ableitung Schmerz-assoziierter evozierter Potentiale (PREP) untersucht. Zur autonomen Testung erfolgte die Messung der Schweißproduktion mittels quantitativem sudomotorischem Axonreflextest (QSART). Die neurologische Untersuchung zeigte in 55% der Patienten Hinweise auf eine Kleinfaserpathologie. Die distale IENFD war bei 62% der Patienten reduziert, die QST bei 22% der Patienten auffällig. Die PREP Latenzen waren in der Patientengruppe länger als bei den Kontrollen, die Amplituden niedriger. Bei der cornealen Innervation zeigte sich eine Reduktion der Nervenfaserdichte, Nervenfaserlänge und Nervenastdichte. Die in QSART gemessenen Parameter zeigten sich zu 86% unauffällig. Während nach klinischer Untersuchung, Hautbiopsie und QST in 53% der Fälle in 2 von 3 Untersuchungen eine Pathologie der kleinen Fasern festgestellt werden konnte, stieg die Rate bei zusätzlicher Anwendung von PREP und CCM auf 80% (ohne Berücksichtigung von QST). Zusammenfassend sollten die klinische Untersuchung und die Hautstanzbiopsie bei allen Patienten mit Verdacht auf SFN erfolgen. PREP und CCM sind unter den verfügbaren zusätzlichen Untersuchungen diagnostisch am wertvollsten. Wichtig ist allerdings, dass bei fehlendem Goldstandard eine SFN auch bei unauffälligen Tests nicht ausgeschlossen werden kann. Zusätzlich können die Mikroneurographie und die genetische Analyse wertvolle Hinweise auf eine Kleinfaserfunktionsstörung und deren Pathophysiologie geben. / Small fiber neuropathy (SFN) forms a subgroup of sensory neuropathies, in which the Aδ- and C-fibers are impaired. Patients mainly report burning pain and dysesthesia, less frequently also autonomic dysfunctions. In absence of a diagnostic gold standard and under normal nerve conduction studies, the diagnosis is difficult. Even after special examinations such as skin punch biopsy and quantitative sensory testing (QST), many patients are not diagnosed despite a typical pain history. We prospectively recruited 55 patients and 31 healthy controls in our study. After neurological examination and exclusion of a polyneuropathy by means of neurological examination and electroneurography, skin punch biopsies were taken from the upper and lower leg of all study participants to determine the intraepidermal nerve fiber density (IENFD). QST was performed to investigate the function of the small nerve fibers. Study participants were also examined with corneal confocal microscopy (CCM) and derivation of pain-related evoked potentials (PREP). For autonomous testing, the sweat production was measured using quantitative sudomotor axon reflex testing (QSART). Neurological examination showed hints for small fiber pathology in 55% of patients. The distal IENFD was reduced in 62% of patients, while QST was abnormal in 22% of patients. The PREP latencies were longer in the patient group than in the controls, the amplitudes were smaller. Corneal innervation showed a reduction of nerve fiber density, nerve fiber length, and nerve branch density in patients compared to controls. The parameters measured in QSART were 86% unremarkable. While after clinical examination, skin biopsy, and QST a pathology of the small fibers could be detected in 53% of the cases in 2 of 3 examinations, the rate increased to 80% with additional application of PREP and CCM (without consideration of QST). In summary, neurological examination should be performed together with skin biopsy in all patients with suspected SFN. PREP and CCM are diagnostically most valuable among the available additional examinations. However, it is important to note that in the absence of a gold standard, SFN cannot be excluded even with normal test results. In addition, microneurography and genetic analysis can provide valuable information about a small fiber dysfunction and its pathophysiology.

Tableau d'honneur de la FÉSP / La signalisation calcique dendritique joue un rôle important dans la régulation de mécanismes neuronaux, tels que la plasticité synaptique et l’intégration de l’information transmise. Bien compris chez les neurones principaux, ce processus de régulation est moins étudié chez les divers types d’interneurones GABAergiques qui modulent l’acquisition et l’envoi de signaux neuronaux. Chez les interneurones à décharge rapide, un type d’interneurone commun dans les circuits corticaux, il a été démontré qu’il y a absence de rétropropagation des potentiels d’action dans les dendrites distales (Hu et al., 2010). Cette découverte a des implications fonctionnelles, car la rétropropagation des potentiels d’action est un signal important pour l’induction des formes de plasticité synaptique hebbiennes. Par contre, il a été suggéré que l’activité dendritique locale pourrait compenser pour l’absence de rétropropagation des potentiels d’action. En conséquence, ce travail porte sur l’étude des évènements calciques dans les dendrites distales des interneurones à décharge rapide. Nous avons cherché à déterminer s’il est possible de générer ces signaux calciques par stimulation dendritique locale, à étudier les mécanismes responsables de ces signaux et à déterminer si ces signaux jouent un rôle dans la régulation de la plasticité synaptique à ces synapses. Pour atteindre ces objectifs, nous avons utilisé une combinaison de méthodes électrophysiologiqes (patch-clamp en mode cellule entière), d’imagerie calcique deux-photons et de modélisation computationnelle. Nous avons pu établir qu’il est possible de générer des évènements calciques postsynaptiques supralinéaires dans les synapses excitatrices étudiées par stimulation électrique locale. Ces signaux sont médiés par l’influx calcique provenant de l’activation des récepteurs AMPA perméables au Ca2+, qui déclenche à son tour le relâchement de Ca2+ par les récepteurs ryanodine présents sur réserves calciques intracellulaires. Ces signaux comprennent aussi une contribution calcique mineure des récepteurs NMDA, et ils restent locaux (pas de propagation dans l’arbre dendritique). De plus, nous avons déterminé que ces évènements calciques supralinéaires produisent un revirement de la plasticité synaptique, car ils induisent la dépression à long-terme dans les synapses étudiées, alors que les signaux calciques de basse amplitude induisent la potentiation à long-terme. Nous avons aussi examiné si ces évènements calciques supralinéaires étaient générés de façon équivalente dans les dendrites apicales et basales, qui reçoivent des synapses de différentes sources. Nous avons observé que les signaux des dendrites apicales avaient une plus grande amplitude et étaient associés à un plus haut niveau de dépolarisation. À partir de la modélisation, nous avons pu prédire le nombre de synapses nécessaires à la génération de ces signaux et la contribution potentielle des mécanismes d’extrusion du Ca2+. Finalement, nous avons étudié la spécificité cellulaire des mécanismes d’intégration dendritique en combinant l’imagerie calcique et la modélisation dans un type différent d’interneurone, les interneurones spécifiques aux interneurones type III. En conclusion, nous avons prouvé qu’il existe dans certains interneurones des mécanismes alternatifs, médiés par des hausses de Ca2+ locales, permettant la régulation de la plasticité aux synapses excitatrices. / Dendritic Ca2+ signaling plays an important role in the regulation of neuronal processes, such as synaptic plasticity and input integration. Well-studied in principal neurons, this form of regulation is not well understood in the various types of GABAergic interneurons that modulate activity in neuronal networks. In fastspiking (FS) interneurons, a common interneuron type in cortical circuits, it has been shown that there is a lack of action potential (AP) backpropagation in distal dendrites (Hu et al., 2010). This discovery has functional implications, AP backpropagation is an important signal for the induction of Hebbian forms of synaptic plasticity. However, it has been suggested that local dendritic activity could compensate for the absence of AP backpropagation. Consequently, this work focuses on the study of Ca2+ transients in distal dendrites of FS interneurons. We sought to determine whether it is possible to generate supralinear Ca2+ transients through local dendritic stimulation, to study the mechanisms responsible for those transients and to determine whether those signals play a role in the regulation of synaptic plasticity at those synapses. To reach those objectives, we used a combination of electrophysiological methods (whole-cell patch-clamp recordings), two-photon Ca2+ imaging and of computational modeling. We were able to establish that supralinear postsynaptic Ca2+ transients can be generated through local electrical stimulation of excitatory synapses in distal dendrites. These Ca2+ transients were mediated by Ca2+ influx from the activation of Ca2+-permeable AMPA receptors, which triggers Ca2+ release through ryanodine receptors present on intracellular Ca2+ stores (Ca2+-induced Ca2+ release). These Ca2+ signals also contain a minor contribution from NMDA receptors, and stay localized (no significant propagation in the dendritic arbor). In addition, we determined that these supralinear Ca2+ signals constitute a switch in the expression of synaptic plasticity, as they induce long-term depression in local synapses, while low-amplitude Ca2+ signals induced synaptic long-term potentiation. We also examined whether these supralinear Ca2+ transients were generated in both apical and basal dendrites, which receive synaptic contacts from different sources (Schaffer collaterals vs local collaterals). We observed that Ca2+ transients in apical dendrites had a higher amplitude and were associated with a higher level of somatic depolarization. We were also able to predict, through computational modeling, the number of synapses necessary to the generation of those signals and the potential contribution of Ca2+ extrusion mechanisms. Finally, we studied the cell-specificity of dendritic integration mechanisms by combining Ca2+ imaging and modeling in a different interneuron type, interneuron-specific interneurons type III. In conclusion, we were able to prove that certain interneurons possess alternative mechanisms, mediated through local Ca2+ transients, that allow for the regulation of plasticity at excitatory synapses.

La maladie d'Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus courante et la cause prédominante de la démence sénile (caractérisé par une perte de mémoire et de raisonnement) et du déclin cognitif. Elle résulte d'une dégénérescence des neurones et d'une atrophie sévère qui commence dans les lobes temporal, pariétal et frontal et dans le gyrus cingulaire, puis dans des régions sous-corticales telles que l'hippocampe et le noyau de Meynert. Des observations récentes chez les patients atteints de la MA ont fait état d'une activité cérébrale anormale, commune à d'autres troubles neurologiques avant la perte des neurones. L'hyperexcitabilité neuronale se manifeste tôt dans la MA, ce qui entraîne une hyperactivité corticale et hippocampique et parfois même une activité épileptiforme et des crises chez la souris et l'homme. Cependant, les mécanismes sous-jacents à l'hyperexcitabilité dans le cerveau de la maladie d'Alzheimer restent obscurs. Une hypothèse importante suggère que l'accumulation d'amyloïde-β perturbe la signalisation inhibitrice médiée par le GABA[indice A]. Le vieillissement normal est également associé à un déclin des fonctions cognitives, indépendamment de tout trouble neurodégénératif. Les causes du déclin cognitif associé au vieillissement (DCAV) sont multiples, mais le facteur clé est l'équilibre entre l'excitation et l'inhibition synaptiques. Comme dans le cas de la maladie d'Alzheimer, une hyperactivité neuronale dans l'hippocampe, une région du cerveau impliquée dans la formation et la rétention de la mémoire, ou une absence de désactivation du réseau du mode par défaut (DMN) ont été décrites dans les troubles cognitifs associés au vieillissement. Pourtant, dans le cortex préfrontal, une région du cerveau cruciale pour les fonctions exécutives, une réduction manifeste de la ramification dendritique se produit avec le vieillissement, entraînant une diminution de la transmission synaptique excitatrice et une augmentation de l'entrée inhibitrice. Les études présentées dans cette thèse visent à identifier les altérations de la transmission synaptique conduisant aux déficits cognitifs associés à la MA et à l'ARCD mais visent également à dévoiler les mécanismes potentiels sous-jacents à l'hyperactivité neuronale. Dans la MA, les résultats présentés ici montrent une perte de fonction de l'extrudeur de chlorure neuronal KCC2, responsable du maintien de la robustesse de l'inhibition médiée par le GABA[indice A]. La restauration de KCC2 chez les souris porteuses de mutations liées à la maladie d'Alzheimer a permis d'inverser les déficits de mémoire spatiale et les dysfonctionnements sociaux, reliant la dyshoméostasie des chlorures au déclin cognitif lié à la maladie d'Alzheimer. Avec le vieillissement normal, un sous-ensemble de souris a développé des déficits de mémoire non spatiale, un comportement de type anxieux et un dysfonctionnement social. Dans ce sous-ensemble de souris âgées atteintes de troubles cognitifs, les niveaux de protéines synaptiques inhibitrices clés étaient élevés dans le cortex préfrontal médian (CPM). L'activation optogénétique des neurones GABAergiques du CPM a modifié le comportement des jeunes souris et a reproduit certaines des déficiences cognitives observées chez les vieilles souris souffrant de troubles cognitifs. D'autre part, lorsque la stimulation optogénétique a été utilisée pour générer un modèle d'hyperactivité neuronale soutenue et chronique dans l'hippocampe de jeunes souris, les niveaux de protéines synaptiques excitatrices et inhibitrices ont été réduits, ce qui indique une perturbation générale de la transmission synaptique. Enfin, et surtout, lorsque l'on compare les protéines modifiées lors d'une stimulation optogénétique chronique chez des souris de type sauvage à celles modifiées par des mutations et des pathologies dans les modèles de la maladie d'Alzheimer, seules quelques protéines sont exprimées différemment. Ces résultats suggèrent que l'hyperactivité neuronale pourrait contribuer directement à la perturbation de la transmission synaptique et à la neuropathologie liée à la MA. En résumé, le déclin cognitif peut se produire avec une inhibition à la fois exagérée et diminuée. Ces deux voies opposées, la première étant observée dans le déclin cognitif lié à l'âge et la seconde étant typique de la MA, perturbent de manière unique le fonctionnement normal du cerveau, ce qui entraîne à son tour un déclin cognitif. Une appréciation de ces résultats peut avoir des implications pour les interventions thérapeutiques dans les deux conditions. Dans l'ensemble, les travaux présentés dans cette thèse soulignent non seulement la contribution de l'altération de la transmission inhibitrice dans le développement du déclin cognitif dans la MA et le vieillissement, mais décrivent également l'implication de l'hyperactivité neuronale dans la perturbation des synapses et la neurodégénération. / Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder and the predominant cause of senile dementia (characterized by a loss of memory and reasoning) and cognitive decline. It results from neuron degeneration and severe atrophy initiating from the temporal, parietal and frontal lobe, the cingulate gyrus and the hippocampus following by subcortical regions such as the the nucleus basalis of Meynert. Recent observations have reported an abnormal brain activity in AD patients, common to other neurological disorders prior to the neuron loss. Neuronal hyperexcitability manifests early in AD which leads to cortical and hippocampal hyperactivity and sometimes even epileptiform activity and seizures in mice and humans. However, the mechanisms underlying hyperexcitability in the AD brain remains elusive. A prominent hypothesis suggests that amyloid-β accumulation disrupts GABA[subscript A]-mediated inhibitory signaling. Normal aging is associated also with a decline in cognitive function independently of any neurodegenerative disorder. The causes of aging associated cognitive decline (ASCD) are multifaceted but a key factor is the imbalance between synaptic excitation and inhibition. Similar to AD, neuronal hyperactivity in the hippocampus, a brain region involved in memory formation and retention, or failure of deactivation of the Default Mode Network (DMN) has been described in ASCD. Yet, in the prefrontal cortex, a brain region crucial for executive functions, an overt reduction in the dendritic branching occurs with aging resulting in diminished excitatory synaptic transmission together with an increase in the inhibitory input. The studies presented in this thesis aim to identify alterations in synaptic transmission leading to cognitive deficits associated with AD and ARCD but also aim to unveil potential mechanisms underlying neuronal hyperactivity. In AD, the results presented here show a loss of function of the neuronal chloride extruder KCC2, responsible for maintaining the robustness of GABA[subscript A]-mediated inhibition. Restoring KCC2 in mice carrying AD-linked mutations reversed spatial memory deficits and social dysfunction linking chloride dyshomeostasis with AD-related cognitive decline. With normal aging, a subset of mice developed non-spatial memory impairments, anxiety-like behavior, and social dysfunction. In this subset of cognitively impaired old mice, the levels of key inhibitory synaptic proteins were elevated within the medial prefrontal cortex (mPFC). Activating mPFC GABAergic neurons optogenetically altered the behavior of young mice and mimicked some of the cognitive impairments found in the old, cognitively impaired mice. On the other hand, when optogenetic stimulation was used to generate a model of sustained, chronic neuronal hyperactivity in the hippocampus of young mice, both excitatory and inhibitory synaptic proteins levels were reduced pointing to a general disruption of synaptic transmission. Finally, and more importantly, when we compared the proteins altered upon chronic optogenetic stimulation in wild-type mice to that altered due to mutations and pathology in AD models, only a few proteins where differently expressed. These results suggest that neuronal hyperactivity could contribute directly to the disruption of synaptic transmission and the neuropathology linked to AD. To sum up, cognitive decline can occur with both exaggerated and diminished inhibition. These two opposing paths, with the first seen in age-related cognitive decline, and the second being typical to AD, uniquely disrupt normal brain functioning which in turn leads to cognitive decline. An appreciation of these findings can have implications for therapeutic interventions in the two conditions. Taken together, the work presented in this thesis not only highlights the contribution of altered inhibitory transmission in the development of cognitive decline in AD and aging, but also describes the involvement of neuronal hyperactivity in synapse disruption and neurodegeneration.

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur. / Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les syncinésies globales chez le sujet cérébro-lésé d'origine vasculaire sont des déficiences motrices qui touchent l'hémicorps atteint. Ces déficiences sont caractérisées par des mouvements involontaires du ou des membres parétiques lors d'efforts volontaires. Elles se manifestent chez un grand nombre de patients hémiparétiques et peuvent gêner l'exécution et la coordination des mouvements volontaires. Facilement identifiables et reconnaissables, les syncinésies globales ont fait l'objet de nombreuses descriptions cliniques dans la littérature. Malgré la valeur indéniable de ces observations, de nombreuses interrogations demeurent, notamment par rapport aux approches thérapeutiques utilisées face aux syncinésies globales ainsi que les relations de ces approches avec les mécanismes neurophysiologiques sous-jaçents aux syncinésies globales. Ces interrogations originent pour la plupart de l'absence de données quantitatives sur les syncinésies globales. En effet, l'état actuel des connaissances sur les syncinésies globales, autant dans les milieux cliniques qu'en recherche, repose sur des observations et intuitions cliniques qui n'ont pas, pour la plupart, été corroborées expérimentalement. Les objectifs de cette thèse sont donc de corroborer à l'aide d'une approche méthodologique novatrice, basée sur la dynamométrie et l'électromyographie, les observations cliniques présentées dans la littérature et d'apporter un éclairage nouveau sur les caractéristiques propres aux syncinésies globales et leur présence chez le sujet hémiparétique. Les résultats obtenus dans le cadre de cette thèse confirment l'applicabilité de l'approche méthodologique proposée et de son potentiel. Ils démontrent que: 1) les syncinésies globales touchent principalement les sujets hémiparétiques présentant des déficiences motrices sévères et que leurs amplitudes varient avec les niveaux de spasticité et de parésies observées chez ceux-ci, 2) les caractéristiques et conditions de l'effort volontaire effectué par le sujet hémiparétique ont une influence sur le développement des syncinésies globales, 3) les patrons et amplitudes des activités dynamométriques et électromyographiques associées aux syncinésies globales sont stéréotypés et stables lors de mesures répétées effectuées chez des sujets hémiparétiques chroniques. Ces résultats et leur implication pour la planification et l'exécution d'études subséquentes sur les syncinésies globales contribueront ultimement, nous l'espérons, à faire avancer la réflexion sur le rôle et l'impact des syncinésies globales chez le sujet hémiparétique et faciliteront l'analyse des mécanismes neurophysiologiques sous-jacents à celles-ci.

Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems und die häufigste Ursache erworbener Behinderung im jungen Erwachsenenalter. Histopathologisches Kennzeichen der MS sind fokale Läsionen, die durch Demyelinisierung, Entzündungsinfiltrat, gliale Narbenbildung, Astrozytose, Oligodendrozytenschädigung und unterschiedlich stark ausgeprägte Axondegeneration gekennzeichnet sind. Die Läsionen können im gesamten ZNS auftreten. Bei der Pathogenese der MS geht man von einem multifaktoriellen Geschehen aus. Nach dem derzeitigen Wissenstand ist die MS eine T-Zell-vermittelte Autoimmunerkrankung gegen bestimmte Bestandteile des zentralen Nervensystems, bei der zusätzlich genetische, epidemiologische und Umweltfaktoren eine Rolle spielen. MicroRNAs (miRNAs) haben wichtige Funktionen in der Genregulation und sind in viele physiologische Zellprozesse involviert. Man geht daher davon aus, dass miRNAs auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese der MS spielen. Sowohl an MS-Patienten als auch im Tiermodell werden diesbezügliche Untersuchungen durchgeführt. Das wichtigste Tiermodell der MS ist die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE). In der vorliegenden Arbeit wurde die miRNA-Regulation ausgewählter miRNAs in EAE-Läsionen von C57/BL6 Mäusen (MOG35-55-induziert) und Weißbüschelaffen (MOG1-125-induziert) im Gegensatz zu Kontrollgewebe ermittelt und mit der bekannten miRNA-Regulation in aktiven humanen MS-Läsionen verglichen. Aus den EAE-Rückenmarksläsionen der Mäuse und den makrosezierten EAE-Hirnläsionen der Weißbüschelaffen wurde zunächst die RNA extrahiert. Im Anschluss erfolgte die Umschreibung in eine cDNA und dann eine miRNA-Detektion und -Quantifizierung mit Hilfe einer qPCR. Es konnte gezeigt werden, dass die miRNA-Regulation in den EAE-Läsionen von Mäusen und Weißbüschelaffen mit der miRNA-Hoch- und -Herabregulation in den aktiven humanen MS-Läsionen vergleichbar ist. Die im Menschen konservierten und regulierten miRNAs miR-155, miR-142-3p, miRNA-146a, miR-146b und miR-21 waren auch in Maus und Weißbüschelaffe in ähnlicher Weise hochreguliert.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Notre travail a porté : 1) sur l'étude des modifications d'excitabilité corticale au cours du traitement des poussées de sclérose en plaques (SEP) et de l'évolution naturelle des formes progressives de SEP ; 2) sur la caractérisation du tremblement d'action, fréquemment observé dans le cadre de cette maladie et qui constitue une importante source de handicap. Ceci a conduit à la réalisation de 5 études. La première étude a démontré que l'amélioration rapide des performances motrices observées à la suite du traitement de poussées de SEP par une corticothérapie administrée en flash quotidien sur plusieurs jours, s'accompagnait de modifications significatives d'excitabilité corticale étudiée par stimulation magnétique transcrânienne. Ces modifications portaient sur la balance d'influences GABAergiques et glutamatergiques au sein du cortex moteur. Cette augmentation d'excitabilité survient bien avant toute possibilité de remyélinisation ou de régénérescence axonale et constitue donc une amélioration fonctionnelle induite par le traitement. Dans la deuxième étude, différents paramètres d'excitabilité corticale ont été suivis sur un an chez des patients présentant une forme progressive de SEP, traitée ou non traitée. Cette étude a mis en évidence une diminution de l'inhibition intracorticale et une augmentation du seuil moteur au repos chez les patients non traités, accompagnant une augmentation des scores cliniques de handicap. En revanche, les patients traités restaient stables, aussi bien sur le plan neurophysiologique que clinique. Ces résultats montrent que l'évolution de la SEP progressive est associée à une altération globale et évolutive de l'excitabilité du cortex moteur, portant aussi bien sur les neurones pyramidaux que sur les circuits de contrôle inhibiteur, probablement liée à l'aggravation de la perte neuronale au fil du temps. Nos résultats montrent également que différents types de traitement immunomodulateur peuvent arrêter ce cours évolutif. Dans une troisième étude, nous avons caractérisé l'existence d'un tremblement chez 32 patients atteints de SEP au moyen d'enregistrements électromyographiques et accélérométriques réalisés au membre supérieur. Ces enregistrements n'ont permis de confirmer l'existence d'un véritable tremblement que chez un seul patient. L'étude neurophysiologique concomitante de circuits de contrôle cérébelleux et protubérantiels a permis de montrer que la plupart des aspects cliniques de tremblement dans la SEP ne révélait en fait qu'un pseudo-tremblement lié en grande partie à des dysfonctions cérébelleuses. Nos deux dernières études ont permis de préciser ce résultat, au moyen d'une analyse du signal électromyographique et accélérométrique par décomposition modale empirique associée à une transformée de Hilbert-Huang. Cette méthode d'analyse apparaît valide et performante pour caractériser les tremblements et pseudo-tremblements survenant dans la SEP et les distinguer d'autres types de tremblement, comme le tremblement essentiel. / Our work focused on: 1) the study of cortical excitability changes in the treatment of multiple sclerosis (MS) relapses and the natural history of progressive forms of MS; 2) the characterization of action tremor, which is frequently observed in the course of the disease and is a major source of disability. This has led to the realization of five studies. The first study demonstrated that a rapid improvement in motor performance can be observed following treatment of MS relapses by intravenous corticosteroids administered daily over several days, accompanied by significant changes in cortical excitability parameters studied by transcranial magnetic stimulation techniques. These changes focused on the balance between GABAergic and glutamatergic influences in the motor cortex. An increase in cortical excitability occurs well before any possibility of remyelination or axonal regeneration, demonstrating a functional improvement induced by the treatment. In the second study, different parameters of cortical excitability were followed over one year in patients with progressive MS, treated or untreated. This study showed a decrease of intracortical inhibition and increased motor threshold at rest in untreated patients, accompanying a worsening of clinical disability scores. In contrast, treated patients remained stable, both on clinical and neurophysiological parameters. These results show that the evolution of progressive MS is associated with a global and progressive impairment of motor cortex excitability, concerning both pyramidal neurons on inhibitory control circuits, probably due to the progression of cortical neuronal loss over time. Our results also showed that different types of immunomodulatory therapy can stop this evolutionary course. In a third study, we characterized the existence of action tremor in 32 MS patients using electromyographic and accelerometer recordings in the upper limb. These recordings confirmed the existence of a real tremor in only one patient. Concomitant neurophysiological study of cerebellar and pontine circuits of control showed that most of the clinical aspects of tremor in MS in fact revealed a pseudo-tremor largely due to cerebellar dysfunctions. Our last two studies have clarified this result by means of an analysis of the electromyographic and accelerometer signal using empirical mode decomposition associated with Hilbert-Huang transform. This method of analysis appears valid and effective to characterize tremor or pseudo-tremor occurring in MS patients and to distinguish them from other types of tremor, such as essential tremor.

Um zu verstehen, wie das Gehirn von Säugetieren funktioniert, untersuchen wir wie neuronale Aktivität einerseits zu Kognition beträgt und andererseits komplexe Verhaltensweisen ermöglicht. Im Fokus dieser Doktorarbeit stehen dabei zwei Regionen der Großhirnrinde der Ratte: der parahippocampale Cortex und der motorische Cortex. Im ersten Teil haben wir neuronale Schaltkreise im parahippocampalen Cortex und in den oberen Schichten des enthorhinalen Cortex untersucht, während Ratten ihre Umgebung räumlich erkunden. Diese beiden Regionen tragen wesentlich zum Orientierungssinn bei. Dabei haben wir herausgefunden, dass anatomische Identität und Einbindung in den Microschaltkreis einerseits räumliche neuronale Signale, wie zum Beispiel der Aktivität von grid cells, border cells und head-direction cells, bestimmen. Andererseits tragen diese beiden Eigenschaften auch zur temporalen Präzision neuronaler Signale bei, wie zum Beispiel in Form von spike bursts, theta Modulation und phase precession. Im zweiten Teil dieser Doktorarbeit untersuchen wir die Aktivität von Neuronen im Vibrissen Motorcortex während komplexer Bewegungsabläufe der Schnurrhaare, die dem natürlichen Repertoire der Ratte entstammen: eigeninitiierte Bewegungen in freier Luft, Berührung von Artgenossen zur sozialen Interaktion und das Abtasten von Objekten. Dabei haben wir herausgefunden, dass neuronale Aktivität im Motorcortex während der Bewegung der Schnurrhaare unterdrückt ist, dass elektrische Microstimulation zum Rückzug der Schnurrhaare führt und, dass pharmakologische Blockade Bewegung der Schnurrhaare fördert. Um diese überraschende Beobachtung in einen breiteren Kontext zu integrieren, endet dieser Teil mit einer Bewertung der Literatur zu der bewegungsunterdrückenden Wirkung von Motorcortex Aktivität bei Nagetieren, Primaten und Menschen. / In order to understand how the mammalian brain works, we must investigate how neural activity contributes to cognition and generates complex behavioral output. In this thesis I present work, which focuses on two regions of the cerebral cortex of rats: parahippocampal cortex and motor cortex. In the first part of the thesis we investigate neural circuits in the parasubiculum and the superficial medial enthorhinal cortex, two structures that play a key role in spatial cognition. Briefly, we find that the in these regions, anatomical identity and microcircuit embedding is a major determinant of both spatial discharge patterns (such as the discharge patterns of grid cells, border cells and head-direction cells) and temporal coding features (such as spike bursts, theta-modulation and phase precession). In the second part of the thesis we investigate the activity of neurons in vibrissa motor cortex during complex motor behaviors, which play a vital role in rat ecology: self-initiated bouts of exploratory whisking in air, whisking to touch conspecifics during social interactions and whisking to palpate objects. Briefly, we find that neural activity decreases during whisking behaviors, that microstimulation leads to whisker retraction and that pharmacological blockade increases whisker movement. Thus, our observations collectively suggest that a primary role of vibrissa motor cortex activity is to suppress whisking behaviors. The second part of the thesis concludes with a literature review of motor suppressive effects of motor cortical activity across rodents, primates and humans to put this unexpected finding in a broader context.