Objective Deterioration of cutaneous perception may be one reason for the increased rate of falling in the elderly. The stochastic resonance phenomenon may compensate this loss of information by improving the capability to detect and transfer weak signals. In the present study, we hypothesize that subliminal electrical and mechanical noise applied to the sole of the foot of healthy elderly subjects improves vibration perception thresholds (VPT). Methods VPTs of 99 healthy elderly subjects were measured at 30 Hz at the heel and first metatarsal head (MET I). Participants were randomly assigned to one of five groups: vibration (Vi-G), current (Cu-G), control (Co-G), placebo-vibration (Pl-Vi), and placebo-current (Pl-Cu). Vi-G and Cu-G were stimulated using 90% (subliminal) of their individual perception thresholds for five minutes in a standing position. Co-G received no stimulation. The placebo groups were treated with mock stimulation. VPTs were measured twice before the intervention (baseline (BASE) and pre-measurement (PRE)), and once after the intervention (post-measurement (POST)). Results Significant differences were found between measurement conditions comparing BASE and POST, and PRE and POST. VPTs between groups within each measurement condition showed no significant differences. Vi-G was the only group that showed significantly higher VPTs in POST compared to BASE and PRE, which contradicts previous studies. Conclusion We analyzed increased VPTs after subliminal mechanical stimulation. The pressure load of standing for five minutes combined with subliminal stimulation may have shifted the initial level of mechanoreceptor sensitivity, which may lead to a deterioration of the VPT. The subliminal electrical stimulation had no effect on VPT. Significance Based on our results, we cannot confirm positive effects of subliminal electrical or mechanical stimulation on the sole of the foot.

Malgré les récents progrès dans la prise en charge des patients en réanimation, la mortalité en réanimation reste élevée: environ 30%. L’atteinte cérébrale en est un déterminant majeur. Le concept de l'implication d'un dysfonctionnement du tronc cérébral dans la survenue de la mort en réanimation est bien établi. Cependant, les signatures neurophysiologiques de cette atteinte du tronc cérébral ne sont pas encore bien caractérisées. Certains paramètres de l'électroencéphalogramme (EEG) et des potentiels évoqués (PE) pourraient permettre l'évaluation de l'état fonctionnel du tronc cérébral en réanimation. La réactivité de l'EEG aux stimulations nociceptives permet de tester le fonctionnement du tronc cérébral par la voie extra-lemniscale (spino-thalamique). Les potentiels somesthésiques (PES) et auditifs précoces (PEAP) explorent respectivement les voies lemniscale médiane et lemniscale latérale dans le tronc cérébral.Dans les travaux présentés ici, nous avons évalué les anomalies de réponses neurophysiologiques du tronc cérébral et leur impact sur le pronostic dans différentes cohortes de patients en soins intensifs. En effet, le manque de réactivité de l'EEG à la stimulation douloureuse, ainsi que l'allongement du temps de conduction subcortico-corticale (PES P14-N20_ IPL) ont été chacun indépendamment corrélé à la mort en réanimation. L'allongement du temps de conduction ponto-mésencéphalique (PEAP III-V _ IPL) a tendance à être associé à l'apparition du délire ou du réveil retardé. Nos travaux fournissent des substrats neurophysiologiques des dysfonctionnements du tronc cérébral observés chez les patients gravement malades et leur relation avec le pronostic. Des études avec d'autres marqueurs neurophysiologiques ciblant le tronc cérébral comme les enregistrements du réflexe de clignement, des PE laser et des PE respiratoires, sont nécessaires. / Despite recent progress in the management of critically ill patients, mortality in the ICU remains high (around 30%). Neurological impairment is a major determinant of mortality in ICU. It has been hypothesithed that brainstem dysfunction might play a role in mortality in the ICU. However, neurophysiological signatures of brainstem failure in ICU patients have not yet been characterized. Electroencephalogram (EEG) and sensorial evoked potentials (EP) parameters could enable the assessment of the functional status of the brainstem at the bedside in the ICU. EEG reativity to intense painful stimuli allows testing the proper functioning of the brainstem via the extra-lemniscal pathway (spino-thalamic). Somatosensory (SSEP) and brainstem auditory (BAEP) evoked potentials respectively explore the median lemniscal and the lateral lemniscal pathways within the brainstem.In the works presented here, we assessed brainstem neurophysiological responses' and their impact on prognosis in various cohorts of critically ill patients. A lack of EEG reactivity to painful stimulation as well as the lengthening of subcortico-cortical conduction time (SSEP P14-N20_ IPL) was each independantly correlated with death in the ICU. The lengthening of ponto-mesencephalic conduction time (BAEP III-V _ IPL) tended to be associated with the onset of delirium or delayed awakening. Our work provides neurophysiological substratum for the concept of the brainstem dysfunctions in critically ill patients and their relationship with prognosis. Supplemental studies with other neurophysiological markers involving the brainstem such as recordings of blink reflexes, laser EP and respiratory EP, are needed to confirm these results.

La détection de molécules chimiques par l'odorat est importante pour guider le comportement des animaux. Chez la lamproie marine, Petromyzon marinus, l'olfaction est vitale pour plusieurs fonctions telles que l’alimentation, l’évitement des prédateurs et la reproduction. Les différents comportements olfactifs de la lamproie sont les mieux caractérisés parmi tous les vertébrés aquatiques et ils font l’objet du premier chapitre de l’introduction. Les circuits du cerveau responsables des mouvements produits lors de la détection de stimuli olfactifs ont été examinés chez la lamproie. Des études récentes révèlent qu’il existe deux organes olfactifs périphériques ayant des projections parallèles qui innervent des parties distinctes du bulbe olfactif (BO). Dans les deux cas, le signal olfactif atteint éventuellement les cellules réticulospinales (RS), qui activent les réseaux locomoteurs spinaux. La littérature portant sur ces circuits neuronaux est décrite dans le deuxième chapitre introductif. Le substrat neuronal par lequel le signal olfactif est transmis aux cellules RS n'est pas complètement caractérisé mais des données du laboratoire Dubuc suggèrent que le tubercule postérieur (TP) serait une cible importante des projections du BO. Puisque cette région contient des neurones dopaminergiques (DA) impliqués dans le contrôle moteur, l’objectif principal de cette thèse était de déterminer leur rôle dans le traitement du signal olfactif et la production de locomotion. Nos résultats ont permis de caractériser l'innervation DA du BO de la lamproie et d’observer que les neurones DA du TP projettent à la partie médiane du BO chez les animaux de stade larvaire et adulte. De plus, l’activation de récepteurs D2 dans cette région diminue la transmission du signal olfactif aux cellules RS. Dans le reste du BO, des neurones DA apparaissent au stade adulte. Ces observations sont rapportées dans le premier chapitre des résultats. Puisque les neurones DA du TP peuvent moduler la transmission olfactomotrice au niveau du BO, ils pourraient aussi jouer un rôle via leurs projections connues vers le tronc cérébral. Le deuxième chapitre des résultats se penche donc sur l’implication du TP dans le relai de l’information olfactive au système moteur. L’étude des projections du BO montre que les neurones DA sont ciblés, incluant ceux qui projettent à la région locomotrice mésencéphalique (RLM), responsable de l’initiation et du contrôle de la locomotion. Aussi, la stimulation olfactive active des neurones du TP qui projettent à la RLM. Dans une préparation dont la tête est fixée mais le corps peut se déplacer, la stimulation olfactive induit de la nage en recrutant simultanément le TP et les cellules RS. Nous montrons aussi que le TP est recruté durant la nage survenant spontanément, ce qui indique que cette région joue un rôle important dans le contrôle locomoteur. Cette thèse révèle que les neurones DA du TP peuvent 1) être activés par la détection d’odeurs et ensuite 2) moduler la transmission au niveau du BO ainsi que 3) recruter la RLM pour produire un épisode de nage. Ces données suggèrent qu’ils occupent une position-clé dans l’intégration sensorimotrice des stimuli olfactifs puisqu’ils encodent à la fois de l’information sensorielle et motrice. / The detection of chemical molecules by smell is important in guiding the behavior of animals. In the sea lamprey, Petromyzon marinus, olfaction is vital for several functions such as feeding, predator avoidance and reproduction. The various olfactory behaviors of the lamprey are the best characterized among all aquatic vertebrates and they were reviewed in the first chapter of the introduction. The brain circuitry responsible for producing movement upon sensing olfactory stimuli has been examined in lamprey. Recent studies revealed that there are two peripheral olfactory epithelia with parallel projections that reach distinct parts of the olfactory bulb (OB). In both cases, the olfactory signal eventually reaches reticulospinal (RS) cells, which activate the locomotor networks of the spinal cord. The literature describing these neural circuits is thoroughly reviewed in the second chapter of the introduction. The neuronal substrate by which the olfactory signal is transmitted to RS cells is not fully characterized, but data from the Dubuc laboratory suggest that the posterior tubercle (PT) may be an important target for OB projections. Since this region contains dopaminergic (DA) neurons involved in motor control, the main objective of this thesis was to determine their role in olfactory signal processing and the production of locomotion. Our results have allowed to characterize the DA innervation of the lamprey OB and show that DA neurons of the PT send projections to the medial part of the OB in larval and adult animals. In addition, the activation of D2 receptors in this region decreases the transmission of the olfactory signal to RS cells. In the rest of the OB, DA neurons appear in adult animals. These observations are reported in the first chapter of the Results. Since DA neurons of the PT can modulate olfactory-motor transmission at the level of the OB, they could also play a role through existing descending projections to the brainstem. Thus, in the second chapter of the Results, we studied the involvement of the PT in the relay of olfactory information to the motor system. The analysis of OB projections shows that DA neurons are targeted, including those that project to the mesencephalic locomotor region (MLR), which is responsible for initiating and controlling locomotion. Moreover, olfactory stimulation activates PT neurons that project to the MLR. In a head-fixed preparation in which the body moves, olfactory stimulation induces swimming simultaneously with PT and RS cell activity. We also show that the PT is recruited during spontaneously occurring swimming, which indicates that this region plays an important role in locomotor control. This thesis reveals that DA neurons in the PT can 1) be activated following odorant detection and then 2) modulate the transmission at the level of the OB as well as 3) recruit the MLR to produce a swimming episode. These data suggest that they occupy a key position in the sensorimotor integration of olfactory stimuli since they encode both sensory and motor information.

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Nous possédons la faculté de reconnaître individuellement des centaines d'individus. Ceci nous permet d'évoluer dans une société complexe dont l'organisation est en partie forgée par les relations interindividuelles. La reconnaissance individuelle peut être réalisée par l'identification de divers éléments distincts, comme le visage ou la voix, qui forment chez l'Homme une seule représentation conceptuelle de l'identité de la personne. Nous avons démontré que les singes rhésus, comme les humains, reconnaissent individuellement leurs congénères familiers, mais également les individus humains connus. Ceci montre que la reconnaissance fine est une compétence partagée par un éventail d'espèces de primates pouvant servir de fondement à la vie en réseaux sociaux sophistiqués, et également que le cerveau s'adapte de façon flexible pour reconnaître les individus d'autres espèces lorsque ceux-ci ont une importance socioécologique. Par la suite, au niveau neuronal, ce projet a mis en lumière que les connaissances sociales concernant autrui sont représentées par les neurones hippocampiques ainsi que par les neurones inférotemporaux. Ainsi nous avons observé l'existence de neurones sélectifs aux visages non seulement dans le cortex inferotemporal, comme ceci a été décrit précédemment, mais également dans l'hippocampe. La comparaison des propriétés de ces neurones au sein de ces deux structures, suggère que les deux régions joueraient des rôles complémentaires au cours de la reconnaissance individuelle. Enfin, parce que l'hippocampe est une structure qui a évolué à des degrés divers chez différents mammifères pour soutenir la mémoire autobiographique et les représentations spatiales, la caractérisation des différents types de neurones et de leur connectivité a fourni un cadre commun pour comparer les fonctions de l'hippocampe à travers les espèces

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Ce manuscrit décrit la synthèse et l'évaluation biologique d'analogues de l'ω-agatoxine IVB dans le but de trouver de nouveaux outils pour l'étude de l'activité des canaux calciques. L'ω-agatoxine IVB est une neurotoxine peptidique isolée du venin d'araignée Agelenopsis aperta qui à ce jour est l'inhibiteur spécifique et sélectif des canaux calciques voltage-dépendants de type P/Q. Ces canaux sont impliqués dans la neurotransmission dépendante du Glutamate dans le système nerveux central. La synthèse de structures peptidiques simplifiées, en comparaison avec celle de la toxine native est décrite. La méthodologie de synthèse de différents analogues cycliques de cette neurotoxine est présentée. Les composés sont synthétisés par synthèse peptidique sur phase solide en stratégie Fmoc, avec une étude particulière sur les conditions de cyclisation et le choix des groupements protecteurs appropriés. Les modifications d es peptides naturels pour obtenir de nouveaux composés biologiquement actifs incluent l'insertion d'aminoacides non naturels et de liaisons pseudopeptidiques. Les analogues synthétisés ont été testés par des méthodes d'électrophysiologie (patch clamp) et d'imagerie calcium ; les activités biologiques des peptides sont corrélées à l'aide d'analyses structurales par RMN et modélisation moléculaire. / This manuscript describes the synthesis and biological valuation of w-agatoxin IVB mimetics with the intention of finding new tools for the study of calcium channels activity. w-Agatoxin IVB is a peptide neurotoxin isolated from the venom of spider Agelenopsis aperta which is a specific and selective inhibitor of P/Q-type voltage-dependent calcium channels. These channels are involved in Glutamate-dependent neurotransmission in the central nervous system. The synthesis of structurally simplified peptides, in comparison with native toxin is described. The methodology of synthesis of different cyclic analogues of this neurotoxin is presented. The compounds were synthesized by solid phase peptide chemistry and Fmoc strategy, with particular consideration for cyclization conditions and an insight into selection of protecting groups. The modifications of the natural peptide to get new biologically active compounds included the insertion of unnatura l amino acids and pseudopeptides bonds. The synthesized analogues were tested by methods of electrophysiology (patch clamp) and calcium imagery; the biological activities of peptides are compared with the aid of structural analyses by RMN and molecular modeling.

Die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) erwies sich in der bisherigen Grundlagenforschung als bewährte Methode zur Aufschlüsselung von komplexen kognitiven Funktionen. Bisher deuten bildgebende Verfahren auf ein Zusammenwirken parietaler und temporaler Kortizes beim Rekognitionsprozess deklarativer Gedächtnisinhalte hin. In der vorliegenden Arbeit sollten nun die Auswirkungen einer bilateral temporal und parietal applizierten tDCS auf die deklarative Gedächtnisleistung während der Rekognition untersucht werden. Unter Verwendung eines einfach-blinden, kontrollierten und randomisierten Studiendesigns wurden junge, gesunde Probanden drei voneinander unabhängigen, hinsichtlich der individuellen Gedächtniskapazität ausgeglichenen Studiengruppen für Placebo-, parietale und temporale Stimulation zugeordnet. Während der Bearbeitung eines computergestützten Alt-Neu-Rekognitions-Paradigmas erhielten zwei Gruppen bilaterale tDCS mit linkshemisphärischer a-tDCS über dem parietalen bzw. temporalen Kortex und eine Gruppe Placebo-Stimulation. Zielsetzend wurde die Einflussnahme der tDCS auf die deklarative Rekognitionsleistung bezüglich verbaler Gedächtnisinformationen gemessen. Eine Verbesserung der deklarativen Rekognitionsleistung äußerte sich in höheren Trennschärfeindex- und Treffgenauigkeitswerten der beiden verumstimulierten Gruppen im Vergleich zur Placebo-stimulierten Gruppe. Ein konträres Dissoziationsmuster zeigte sich insofern, als die temporale Stimulationsgruppe eine signifikant höhere Treffgenauigkeit bei der Rekognition alter Items im Vergleich zu neuen aufwies und die parietale Stimulationsgruppe mit einer signifikant höheren Treffgenauigkeit neue Items im Vergleich zu alten wiedererkannte. Diese Ergebnisse unterstreichen die Involvierung der temporalen und parietalen Hirnareale in möglicherweise unterschiedliche Stadien des Rekognitionsprozesses deklarativer Gedächtnisinhalte.

A multitude of sensory inputs needs to be processed during sensorimotor integration. A crucial factor for detecting relevant information is its complexity, since information content can be conflicting at a perceptual level. This may be central to executive control processes, such as response inhibition. This EEG study aims to investigate the system neurophysiological mechanisms behind effects of perceptual conflict on response inhibition. We systematically modulated perceptual conflict by integrating a Global-local task with a Go/Nogo paradigm. The results show that conflicting perceptual information, in comparison to non-conflicting perceptual information, impairs response inhibition performance. This effect was evident regardless of whether the relevant information for response inhibition is displayed on the global, or local perceptual level. The neurophysiological data suggests that early perceptual/ attentional processing stages do not underlie these modulations. Rather, processes at the response selection level (P3), play a role in changed response inhibition performance. This conflict-related impairment of inhibitory processes is associated with activation differences in (inferior) parietal areas (BA7 and BA40) and not as commonly found in the medial prefrontal areas. This suggests that various functional neuroanatomical structures may mediate response inhibition and that the functional neuroanatomical structures involved depend on the complexity of sensory integration processes.

L'objectif de notre travail était dans un premier temps d'étudier les liens entre l'altération des fibres nerveuses de petit diamètre et la présence de douleurs chez des patients ayant une neuropathie périphérique. Notre deuxième objectif était d'évaluer la pertinence de certaines techniques neurophysiologiques pour mettre en évidence l'atteinte de ces petites fibres nerveuses. Notre première étude réalisée sur une large cohorte de patients présentant divers types de neuropathie a montré, grâce à une étude quantifiée de la sensibilité, qu'il n'y avait pas de corrélation entre la perte ou perte de fonction des fibres nerveuses de petit diamètre et la présence de douleurs. Ceci a été confirmé par notre deuxième étude portant sur une population plus homogène de patients ayant une neuropathie amyloïde familiale et étudiés avec une batterie neurophysiologique plus large. Ainsi, les douleurs neuropathiques des patients présentant une neuropathie périphérique sont probablement dues à la combinaison de facteurs d'hyperexcitabilité périphérique et de sensibilisation centrale et non directement liée à la perte en petites fibres. Il reste cependant pertinent de développer des techniques objectives d'exploration de ces petites fibres notamment dans un but de diagnostic clinique. Notre troisième étude a montré que certaines méthodes neurophysiologiques étaient particulièrement sensibles dans ce cadre en prenant pour exemple la détection d'anomalies précoces d'atteinte des petites fibres au cours de la neuropathie amyloïde familiale. Une batterie de tests comprenant l'enregistrement des potentiels évoqués laser, la mesure du seuil de détection du chaud et de la conductance cutanée, s'est avérée être la combinaison la plus pertinente, comme l'a montré notre quatrième étude sur une grande cohorte de patients susceptibles de présenter une neuropathie des petites fibres. / The aim of our work was initially to study the relationship between alterations in small diameter nerve fibers and the presence of pain in patients with peripheral neuropathy. Our second objective was to assess the relevance of some neurophysiological tests to characterize these alterations in small nerve fibers. Our first study of a large cohort of patients with various types of neuropathy showed, using quantitative sensory testing, that there was no correlation between the loss or loss of function of small nerve fibers and the presence of pain. This was confirmed by our second study focused on a more homogeneous population of patients with familial amyloid neuropathy and studied with a larger neurophysiological battery. Thus, neuropathic pain in patients with peripheral neuropathy is probably due to a combination of factors of peripheral hyperexcitability and central sensitization and not directly related to the loss of small nerve fibers. However, it remains relevant to develop techniques of objective investigation of these small nerve fibers for a purpose of clinical diagnosis. Our third study showed that some neurophysiological methods were particularly sensitive in this context, taking the example of the detection of early alteration of small nerve fibers in familial amyloid neuropathy. A battery of tests, including laser evoked potential recording, warm detection threshold and electrochemical skin conductance measurement, proved to be the most appropriate combination for this diagnostic purpose, as shown by our fourth study on a large cohort of patients likely to have a small fiber neuropathy.