Notre travail a porté : 1) sur l'étude des modifications d'excitabilité corticale au cours du traitement des poussées de sclérose en plaques (SEP) et de l'évolution naturelle des formes progressives de SEP ; 2) sur la caractérisation du tremblement d'action, fréquemment observé dans le cadre de cette maladie et qui constitue une importante source de handicap. Ceci a conduit à la réalisation de 5 études. La première étude a démontré que l'amélioration rapide des performances motrices observées à la suite du traitement de poussées de SEP par une corticothérapie administrée en flash quotidien sur plusieurs jours, s'accompagnait de modifications significatives d'excitabilité corticale étudiée par stimulation magnétique transcrânienne. Ces modifications portaient sur la balance d'influences GABAergiques et glutamatergiques au sein du cortex moteur. Cette augmentation d'excitabilité survient bien avant toute possibilité de remyélinisation ou de régénérescence axonale et constitue donc une amélioration fonctionnelle induite par le traitement. Dans la deuxième étude, différents paramètres d'excitabilité corticale ont été suivis sur un an chez des patients présentant une forme progressive de SEP, traitée ou non traitée. Cette étude a mis en évidence une diminution de l'inhibition intracorticale et une augmentation du seuil moteur au repos chez les patients non traités, accompagnant une augmentation des scores cliniques de handicap. En revanche, les patients traités restaient stables, aussi bien sur le plan neurophysiologique que clinique. Ces résultats montrent que l'évolution de la SEP progressive est associée à une altération globale et évolutive de l'excitabilité du cortex moteur, portant aussi bien sur les neurones pyramidaux que sur les circuits de contrôle inhibiteur, probablement liée à l'aggravation de la perte neuronale au fil du temps. Nos résultats montrent également que différents types de traitement immunomodulateur peuvent arrêter ce cours évolutif. Dans une troisième étude, nous avons caractérisé l'existence d'un tremblement chez 32 patients atteints de SEP au moyen d'enregistrements électromyographiques et accélérométriques réalisés au membre supérieur. Ces enregistrements n'ont permis de confirmer l'existence d'un véritable tremblement que chez un seul patient. L'étude neurophysiologique concomitante de circuits de contrôle cérébelleux et protubérantiels a permis de montrer que la plupart des aspects cliniques de tremblement dans la SEP ne révélait en fait qu'un pseudo-tremblement lié en grande partie à des dysfonctions cérébelleuses. Nos deux dernières études ont permis de préciser ce résultat, au moyen d'une analyse du signal électromyographique et accélérométrique par décomposition modale empirique associée à une transformée de Hilbert-Huang. Cette méthode d'analyse apparaît valide et performante pour caractériser les tremblements et pseudo-tremblements survenant dans la SEP et les distinguer d'autres types de tremblement, comme le tremblement essentiel. / Our work focused on: 1) the study of cortical excitability changes in the treatment of multiple sclerosis (MS) relapses and the natural history of progressive forms of MS; 2) the characterization of action tremor, which is frequently observed in the course of the disease and is a major source of disability. This has led to the realization of five studies. The first study demonstrated that a rapid improvement in motor performance can be observed following treatment of MS relapses by intravenous corticosteroids administered daily over several days, accompanied by significant changes in cortical excitability parameters studied by transcranial magnetic stimulation techniques. These changes focused on the balance between GABAergic and glutamatergic influences in the motor cortex. An increase in cortical excitability occurs well before any possibility of remyelination or axonal regeneration, demonstrating a functional improvement induced by the treatment. In the second study, different parameters of cortical excitability were followed over one year in patients with progressive MS, treated or untreated. This study showed a decrease of intracortical inhibition and increased motor threshold at rest in untreated patients, accompanying a worsening of clinical disability scores. In contrast, treated patients remained stable, both on clinical and neurophysiological parameters. These results show that the evolution of progressive MS is associated with a global and progressive impairment of motor cortex excitability, concerning both pyramidal neurons on inhibitory control circuits, probably due to the progression of cortical neuronal loss over time. Our results also showed that different types of immunomodulatory therapy can stop this evolutionary course. In a third study, we characterized the existence of action tremor in 32 MS patients using electromyographic and accelerometer recordings in the upper limb. These recordings confirmed the existence of a real tremor in only one patient. Concomitant neurophysiological study of cerebellar and pontine circuits of control showed that most of the clinical aspects of tremor in MS in fact revealed a pseudo-tremor largely due to cerebellar dysfunctions. Our last two studies have clarified this result by means of an analysis of the electromyographic and accelerometer signal using empirical mode decomposition associated with Hilbert-Huang transform. This method of analysis appears valid and effective to characterize tremor or pseudo-tremor occurring in MS patients and to distinguish them from other types of tremor, such as essential tremor.

En situation de perception audiovisuelle de la parole, comme lors des conversations face-àface,nous pouvons tirer partie des informations visuelles fournies par les mouvements orofaciauxdu locuteur. Ceci améliore l’intelligibilité du discours. L'objectif de ce travail était dedéterminer si ce « bénéfice audiovisuel » permet de mieux identifier les phonèmes quin’existent pas dans notre langue. Nos résultats révèlent que l’utilisation de l’informationvisuelle permet de surmonter les difficultés posées par la surdité phonologique dont noussommes victimes lors d'une présentation auditive seule (Etude 1). Une étude EEG indique quel’apport des informations visuelles au processus d’identification de phonèmes non natifspourrait être dû à une modulation précoce des traitements effectués par le cortex auditifprimaire (Etude 2). En présentation audiovisuelle les phonèmes non natifs donnent lieu à uneP50, ce qui n’est pas observé pour les phonèmes natifs. Il semblerait également quel'expérience linguistique affecte l'utilisation des informations visuelles puisque des bilinguesprécoces semblent moins aptes à exploiter ces indices pour distinguer des phonèmes qui neleur sont pas familiers (Etude 3). Enfin, l’étude de l’identification de consonnes plosivesnatives avec une tâche de dévoilement progressif nous a permis d’évaluer la contributionconjointe et séparée des informations auditives et visuelles (Etude 4). Nous avons observé quel’apport de la modalité visuelle n’est pas systématique et que la prédictibilité de l’identité duphonème dépend de la saillance visuelle des mouvements articulatoires du locuteur. / During audiovisual speech perception, like in face-to-face conversations, we can takeadvantage of the visual information conveyed by the speaker's oro-facial gestures. Thisenhances the intelligibility of the utterance. The aim of this work was to determine whetherthis “audiovisual benefit” can improve the identification of phonemes that do not exist in ourmother tongue. Our results revealed that the visual information contributes to overcome thephonological deafness phenomenon we experience in an audio only situation (Study 1). AnERP study indicates that this benefit could be due to the modulation of early processing in theprimary auditory cortex (Study 2). The audiovisual presentation of non native phonemesgenerates a P50 that is not observed for native phonemes. The linguistic background affectsthe way we use visual information. Early bilinguals take less advantage of the visual cuesduring the processing of unfamiliar phonemes (Study 3). We examined the identificationprocesses of native plosive consonants with a gating paradigm to evaluate the differentialcontribution of auditory and visual cues across time (Study 4). We observed that theaudiovisual benefit is not systematic. Phoneme predictability depends on the visual saliencyof the articulatory movements of the speaker.

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En situation de perception audiovisuelle de la parole, comme lors des conversations face-àface,nous pouvons tirer partie des informations visuelles fournies par les mouvements orofaciauxdu locuteur. Ceci améliore l’intelligibilité du discours. L'objectif de ce travail était dedéterminer si ce « bénéfice audiovisuel » permet de mieux identifier les phonèmes quin’existent pas dans notre langue. Nos résultats révèlent que l’utilisation de l’informationvisuelle permet de surmonter les difficultés posées par la surdité phonologique dont noussommes victimes lors d'une présentation auditive seule (Etude 1). Une étude EEG indique quel’apport des informations visuelles au processus d’identification de phonèmes non natifspourrait être dû à une modulation précoce des traitements effectués par le cortex auditifprimaire (Etude 2). En présentation audiovisuelle les phonèmes non natifs donnent lieu à uneP50, ce qui n’est pas observé pour les phonèmes natifs. Il semblerait également quel'expérience linguistique affecte l'utilisation des informations visuelles puisque des bilinguesprécoces semblent moins aptes à exploiter ces indices pour distinguer des phonèmes qui neleur sont pas familiers (Etude 3). Enfin, l’étude de l’identification de consonnes plosivesnatives avec une tâche de dévoilement progressif nous a permis d’évaluer la contributionconjointe et séparée des informations auditives et visuelles (Etude 4). Nous avons observé quel’apport de la modalité visuelle n’est pas systématique et que la prédictibilité de l’identité duphonème dépend de la saillance visuelle des mouvements articulatoires du locuteur. / During audiovisual speech perception, like in face-to-face conversations, we can takeadvantage of the visual information conveyed by the speaker's oro-facial gestures. Thisenhances the intelligibility of the utterance. The aim of this work was to determine whetherthis “audiovisual benefit” can improve the identification of phonemes that do not exist in ourmother tongue. Our results revealed that the visual information contributes to overcome thephonological deafness phenomenon we experience in an audio only situation (Study 1). AnERP study indicates that this benefit could be due to the modulation of early processing in theprimary auditory cortex (Study 2). The audiovisual presentation of non native phonemesgenerates a P50 that is not observed for native phonemes. The linguistic background affectsthe way we use visual information. Early bilinguals take less advantage of the visual cuesduring the processing of unfamiliar phonemes (Study 3). We examined the identificationprocesses of native plosive consonants with a gating paradigm to evaluate the differentialcontribution of auditory and visual cues across time (Study 4). We observed that theaudiovisual benefit is not systematic. Phoneme predictability depends on the visual saliencyof the articulatory movements of the speaker.

L’évolution du Syndrome Douloureux Régional Complexe (SDRC) peut aboutir à un état de douleur chronique invalidant et difficile à traiter. Parmi les stratégies thérapeutiques utilisables, la kétamine, administrée sur 5 jours à des doses infra-anesthésiques, a une place de choix. Cependant, il s'agit d'un traitement invasif et dont le mécanisme d'action antalgique n'est pas connu. Notre travail a porté sur deux aspects du traitement du SDRC par la kétamine: la prédiction de l’efficacité thérapeutique et la compréhension des mécanismes d'action. Dans un premier temps, chez 105 patients SDRC, nous avons évalué l'intérêt de la scintigraphie osseuse au Technétium 99 réalisée avant le traitement pour prédire l’efficacité thérapeutique de la kétamine. Cette efficacité était corrélée à l’augmentation relative de l'activité inflammatoire et du remodelage osseux objectivée par scintigraphie. Dans une deuxième étude, portant sur l’évaluation de l’excitabilité corticale par stimulation magnétique transcrânienne et incluant 19 patients SDRC, nous avons observé que la kétamine réprimait fortement et de façon bilatérale la facilitation intracorticale, paramètre de transmission glutamatergique, et en revanche restaurait l’inhibition intracorticale correspondant au côté douloureux, paramètre gabaergique qui était très altéré avant le traitement. L'effet antalgique de la kétamine était corrélé à cette restauration d'inhibition ainsi qu'à la réduction de la facilitation correspondant au côté sain. Ainsi, la kétamine semble jouer un rôle dans la balance d'influences gabaergiques et glutamatergiques transcalleuses. Ce travail a permis de caractériser de nouveaux mécanismes physiopathologiques ainsi qu’une nouvelle justification de l’efficacité thérapeutique de la kétamine dans le SDRC. / Regional Complex Pain Syndrome (CRPS) can result in a chronic pain condition that is disabling and difficult to treat. Among the therapeutic strategies that can be used, ketamine, administered over 5 days at infra-anesthetic doses, has a place of choice. However, it is an invasive treatment and the mechanism of analgesic action is not known. Our work focused on two aspects of the treatment of CRPS by ketamine: predicting therapeutic efficacy and understanding mechanisms of action. Initially, in 105 CRPS patients, we assessed the benefit of pre-treatment Technetium 99 bone scintigraphy to predict the therapeutic efficacy of ketamine. This efficacy was correlated with the relative increase in inflammatory activity and bone remodeling detected by scintigraphy. In a second study, evaluating cortical excitability by transcranial magnetic stimulation and including 19 CRPS patients, we observed that ketamine strongly and bilaterally repressed intracortical facilitation, a glutamatergic transmission parameter, and on the other hand restored the intracortical inhibition corresponding to the pain side, a gabaergic parameter which was very altered before the treatment. The analgesic effect of ketamine was correlated with this restoration of inhibition as well as the reduction of the facilitation corresponding to the healthy side. Thus, ketamine seems to play a role in the balance of gabaergic and glutamatergic transcallosal influences. This work allowed new physiopathological mechanisms to be characterized as well as a new justification of the therapeutic efficacy of the ketamine in the CRPS.

Détection précoce de crises<p>d’épilepsie à l’aide d’une<p>modélisation du comportement<p>oscillatoire neuronal / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Interagir avec autrui est crucial pour notre survie. Différentes études ont mis en évidence le rôle de l'ocytocine (OT) dans la sociabilité et l'affiliation. La première partie de notre travail montre qu'il y a un lien entre la concentration d'ocytocine plasmatique et l'ocytocine centrale et que les deux sont corrélées au niveau d'extraversion des individus. L'OT plasmatique corrèle aussi au volume de l'amygdale et de l'hippocampe, deux régions cérébrales importantes pour le comportement social. Nous montrons également que l'administration d'OT entraine une modification (augmentation) de la perception subjective de la sociabilité. L'ensemble de ces résultats suggère que l'OT constitue un biomarqueur de la personnalité sociale et pourrait servir au diagnostic de pathologies sociales comme l'Autisme. Nous avons étudié le fonctionnement central de l'OT et particulièrement son interaction avec la sérotonine (5-HT), impliquée elle aussi dans la régulation du comportement social. Avec la Tomographie par Emission de Positon (TEP) et grâce à un radioligand ([18-F]MPPF) spécifique des récepteurs 5-HT1A de la 5-HT nous montrons que l'administration d'OT entraine, chez le sujet sain une augmentation du potentiel de liaison (BP) du MPPF traduisant une modification de l'activité de la 5 HT au niveau du raphe, de l'amygdale/hippocampe, de l'insula et du cortex orbitofrontal, régions clés pour le traitement du comportement social. Les patients Asperger démontrent une diminution du MPPF BP par rapport aux contrôles au niveau de ces mêmes régions, différence qui s'annule par la prise d'OT. Ces résultats confirment le potentiel thérapeutique de l'OT et ouvrent de nouvelles pistes de recherche visant à intégrer la relation entre les neurotransmetteurs dans les futurs traitements. L'ensemble de ce travail place l'ocytocine au coeur de la physiologie du comportement social et suggère son utilisation tant au niveau du diagnostic que de la prise en charge de l'Autisme / Interacting with others is crucial for human fitness. In the past decade, there has been a growing interest for oxytocin (OXT) and its implication in social behavior. In the first section of this work we show that peripheral and central concentrations of OXT are correlated. Peripheral and central OXT are also correlated with subjects’ extraversion and with the volume of amygdala and hippocampus, two brain regions important for the regulation of social behavior. Interestingly, we show that OXT intake increases the subjective perception of subjects’ sociability. These findings suggest that OXT can be considered a biomarker of social behavior, thus opening the possibility of using this hormone in the screening process of psychiatric disorder like Autism. In a second section, we focused on the central action of OXT and in particular its interaction with another neurotransmitter also essential for social behavior: the serotonin (5-HT). We assessed OXT effect on the central serotoninergic activity in healthy subjects using the Positon Emission Tomography (PET) thanks to a radiotracer ([18-F]MPPF) specific for the 5-HT1A receptors and known to be localised in brain regions important for social processing. Our results show that oxytocin administration increases MPPF binding potential (BP) in raphe nuclei, right amygdala, hippocampus and orbitofrontal cortex. Interestingly, Asperger patients showed a decrease in MPPF BP in these regions compared to controls. This difference disappeared after oxytocin. These results strengthen the role of oxytocin in social behavior and underline the therapeutic potential of this neuromodulator for psychiatric disorders implicating both serotonin and oxytocin dysfunctions

L’olfaction participe à l’élaboration de la valeur hédonique des aliments et à la régulation de la prise alimentaire. Réciproquement, la détection des odeurs alimentaires est influencée par le statut métabolique. Le jeûne augmente les performances olfactives, notamment en augmentant l'activité neuronale dans le bulbe olfactif (BO). Au sein des glomérules du BO, les synapses glutamatergiques entre les neurones sensoriels olfactifs et les cellules mitrales sont régulées par des astrocytes, des neurones périglomérulaires et des afférences centrifuges. En tant que partenaires synaptiques, les astrocytes sont à l’origine de mécanismes de métaplasticité dans le système nerveux central, qui pourrait participer à la régulation métabolique de la réponse olfactive au niveau du BO. Afin de tester si les astrocytes glomérulaires du BO sont impliqués dans la détection du statut métabolique par le système olfactif, nous avons comparé le déploiement des prolongements astrocytaires glomérulaires, par quantification de l’aire occupée par la GFAP chez des rats nourris et mis à jeun.Le déploiement astrocytaire est nettement augmenté chez les rats à jeun par rapport aux rats nourris, dans toutes les régions du BO dès 17h de jeûne. L'administration intra-peritoneale du peptide anorexigène PYY3-36 ou de glucose chez des rats à jeun diminue leur prise alimentaire ou restaure leur glycémie respectivement, et abolit dans les deux cas l'augmentation du déploiement astrocytaire induite par le jeûne. L'application directe des peptides orexigènes ghréline et NPY sur des tranches de BO entraîne une augmentation du déploiement astrocytaire alors que l'application de PYY3-36 entraîne une rétraction astrocytaire au sein des glomérules. Ces résultats concordent avec les variations de la morphologie des astrocytes, observées respectivement en situation de jeûne ou de satiété.Le déploiement des prolongements astrocytaires glomérulaires varie donc en fonction de l'état métabolique des rats, et il est influencé par les peptides régulant la prise alimentaire. Cetteplasticité pourrait participer à l'adaptation de la sensibilité olfactive à l’état métabolique des individus. / Olfaction plays a key role in the elaboration of the hedonic value of foods and the regulation of food intake. Reciprocally, the detection of food odors is influenced by the metabolic state. Fasting increases olfactory performances, notably by increasing neuronal activity in the olfactory bulb (OB). Within the OB glomeruli, the glutamatergic synapses between olfactory sensory neurons and mitral cells are regulated by astrocytes, periglomerular neurons and centrifugal afferents. Astrocytes, which support mecanisms of metaplasticity in the brain, may drive the metabolic regulation of the olfactory response in the OB. To test whether OB glomerular astrocytes are involved in the metabolic sensing of the olfactory system, we compared the astroglial processes expansion by quantification of the GFAPlabelled area in fed and fasted rats.Astroglial spreading was markedly increased in fasting rats, as compared to fed rats, in all regions of the OB after 17h-fasting. Intra-peritoneal administration of the anorexigenic peptide PYY3-36 or glucose in 17h-fasted rats respectively decreased their food intake or restored their glycemia and both reversed the increased astroglial deployment induced by fasting. Direct application of orexigenic peptides ghrelin and NPY on OB acute slices, resulted in an increase of the astroglial deployment, whereas application of PYY3-36 oppositely resulted in astroglial retraction within the glomeruli. These results are in close agreement with the effects of fasting or satiation on the morphology of astrocytes.The deployment of the glomerular astroglial processes clearly varies according to the metabolic state of the rats, and is influenced by food intake regulatory peptides. This plasticity may participate in the adaptation of the olfactory sensitivity to food intake.

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